一種用於治療腎病尿毒症的中藥組合物的製作方法

2023-06-01 02:50:51

本發明涉及中藥領域，具體地說，本發明涉及治療腎病尿毒症的中藥組合物。二
背景技術：
：腎功能衰竭是由於多種原因造成的慢性進行性腎實質損害，其致使腎臟不能維持其基本功能，含氮廢物及其他代謝產物瀦留體內，水、電解質及酸鹼失衡。慢性腎衰的終末期即為人們常說的尿毒症。尿毒症不是一個獨立的疾病，而是各種晚期的腎臟病共有的臨床症候群，是慢性腎功能衰竭進入終末階段時出現的一系列臨床表現所組成的症候群。全世界有超過5億人患有不同程度的慢性腎臟病，慢性腎臟病已成為繼腫瘤、心腦血管病、糖尿病之後，又一威脅人類健康的重要疾病，成為全球性的重要公共衛生問題(世界衛生組織網站，2014年數據)；中國慢性腎臟病發病率約為7％，其中患有尿毒症需要血液透析或腹膜透析的患者近百萬(中國居民營養與慢性病狀況報告2015國家衛生與計劃生育委員會官網)。尿毒症病程長，治療措施尤其是透析花費高昂，已經成為許多家庭和社會公共衛生服務的沉重負擔。西醫方面主要採取血液透析與腹膜透析法來治療尿毒症，成熟的透析技術可以有效延長患者壽命，腹膜透析也可以很大程度上減少對患者生活的影響。但由於原理所限，透析貧血、血壓波動、易感染風險等副作用難以消除，費用也無法大幅降低。中醫認為尿毒症的病因系急性大量出血、暴瀉、高熱等，津液大量損失，以致少尿或無尿，尿濁不得外洩，濁毒內蘊，蒙閉腦神；或腎病日久，致腎氣衰竭，氣化失司，溼濁尿毒不得下洩，上泛蒙閉腦神，形成腎厥。濁毒上擾，蒙閉腦神則嗜睡、神昏、譫語；濁陰不降，清陽不升，胃氣上逆則嘔惡；陰陽不相維繫，終至陰陽離決而成脫證。因此中醫主要以開竅洩濁的辯證方法來治療此病。中藥領域已經提供了大量中藥組合物配方，以及一些已經上市的中成藥，常見的有尿毒清顆粒(康臣製藥等，主要成為包括大黃、黃芪、苦參、白朮、茯苓、白芍、何首烏、丹參、車前草等)，腎衰寧片(瀋陽東新藥業等，主要成分包括)太子參、黃連、半夏、陳皮、茯苓、大黃、丹參、牛膝、紅花、甘草等。中藥治療尿毒症的主要缺點在於療效，尤其是對於中重度尿毒症的療效較低甚至不明確，一般僅能在慢性腎病初期單獨使用以控制病情發展，或者輔助透析治療。三技術實現要素：一方面，本發明提供了一種用於治療腎病尿毒症的中藥組合物，包括以下重量份的原料：澤瀉5-10、茯苓10-15、黃芪10-30、生龍骨10-30、五加皮5-10。進一步的方面，本發明的用於治療腎病尿毒症的中藥組合物，其由以下重量份的原料藥製成：澤瀉5-10、丹皮6-15、天門冬6-15、黨參10-30、石菖蒲3-10、茯苓10-15、白茅根15-30、龜板10-25、川貝母3-10、墨旱蓮6-15、生牡蠣10-30、黃芪10-30、玄參10-15、梔子3-10、白芍5-15、小薊10-15、生地10-15、生龍骨10-30、五加皮5-10、麥門冬6-15、鬱金5-15、竹葉6-15。進一步的方面，本發明的用於治療腎病尿毒症的中藥組合物，由以下重量份的原料藥製成：澤瀉7、丹皮10、天門冬15、黨參15、石菖蒲10、茯苓10、白茅根15、龜板20、川貝母10、墨旱蓮6、生牡蠣10、黃芪15、玄參10、梔子3、白芍10、小薊10、生地10、生龍骨10、五加皮5、麥門冬12、鬱金5、竹葉6。進一步的方面，本發明的用於治療腎病尿毒症的中藥組合物，其是按照以下方法製成：按重量份稱取各種藥材；將茯苓、黨參、龜板、川貝母、黃芪、玄參、生龍骨加40％的乙醇提取3次，每次加醇量為藥材總重量的5倍，每次提取時間為2小時，合併提取液，回收乙醇至無醇味，得到醇提液，可選地，將所述醇提液濃縮至固體或半固體得到醇提物；將澤瀉、丹皮、天門冬、石菖蒲、白茅根、墨旱蓮、生牡蠣、梔子、白芍、小薊、生地、五加皮、麥門冬、鬱金、竹葉加水提取3次，每次加水量分別為藥材總重量的10倍量，每次提取時間為3小時，合併提取液，濃縮至相對密度為1.1左右，加入乙醇使含醇量為50體積％，混勻，放置48小時，取上清液，回收乙醇至無醇味，得到水提濃縮液，可選地，將所述水提濃縮液進一步濃縮至固體或半固體，得到水提物；將所得醇提液和水提濃縮液混合，或者將所得醇提物和水提物混合，得到中藥組合物。另一方面，本發明提供了所述用於治療腎病尿毒症的中藥組合物的製備方法，包括：按重量份稱取各種藥材；將茯苓、黨參、龜板、川貝母、黃芪、玄參、生龍骨加40％的乙醇提取3次，每次加醇量為藥材總重量的5倍，每次提取時間為2小時，合併提取液，回收乙醇至無醇味，得到醇提液，可選地，將所述醇提液濃縮至固體或半固體得到醇提物；將澤瀉、丹皮、天門冬、石菖蒲、白茅根、墨旱蓮、生牡蠣、梔子、白芍、小薊、生地、五加皮、麥門冬、鬱金、竹葉加水提取3次，每次加水量分別為藥材總重量的10倍量，每次提取時間為3小時，合併提取液，濃縮至相對密度為1.1左右，加入乙醇使含醇量為50體積％，混勻，放置48小時，取上清液，回收乙醇至無醇味，得到水提濃縮液，可選地，將所述水提濃縮液進一步濃縮至固體或半固體，得到水提物；將所得醇提液和水提濃縮液混合，或者將所得醇提物和水提物混合，得到中藥組合物。四具體實施方式實施例1本發明中藥組合物的製備按重量份稱取澤瀉7、丹皮10、天門冬15、黨參15、石菖蒲10、茯苓10、白茅根15、龜板20、川貝母10、墨旱蓮6、生牡蠣10、黃芪15、玄參10、梔子3、白芍10、小薊10、生地10、生龍骨10、五加皮5、麥門冬12、鬱金5、竹葉6；將茯苓、黨參、龜板、川貝母、黃芪、玄參、生龍骨加40％的乙醇提取3次，每次加醇量為藥材總重量的5倍，每次提取時間為2小時，合併提取液，回收乙醇至無醇味，得到醇提液；將澤瀉、丹皮、天門冬、石菖蒲、白茅根、墨旱蓮、生牡蠣、梔子、白芍、小薊、生地、五加皮、麥門冬、鬱金、竹葉加水提取3次，每次加水量分別為藥材總重量的10倍量，每次提取時間為3小時，合併提取液，濃縮至相對密度為1.1左右，加入乙醇使含醇量為50體積％，混勻，放置48小時，取上清液，回收乙醇至無醇味，得到水提濃縮液；將所得醇提液和水提濃縮液混合，得到中藥組合物。以下實驗中Wistar大鼠由北京實驗動物研究中心提供，普通試劑購自上海國藥集團，氫氯噻嗪片、尿毒清顆粒、腎衰寧片購自正規藥店(使用劑量按照說明書換算)，普通大鼠飼料購自北京科澳協力飼料有限公司，未標明的具體實驗步驟和參數依照本領域常規做法進行。實施例2本發明中藥組合物對腺嘌呤導致的慢性腎功能衰竭的治療作用。取體重200-250g的健康正常Wistar大鼠100隻，平均分為5組。普通大鼠飼料餵養之外分別灌胃本發明中藥組合物0.3ml/每隻每天、氫氯噻嗪片粉末懸液(廣東三才石歧製藥，0.2mg/每隻每天，0.3ml)、腎衰寧片粉末懸液(瀋陽東新藥業，15mg/每隻每天，0.4ml)、尿毒清顆粒粉末懸液(康臣製藥，12mg/每隻每天，0.4ml)、生理鹽水0.3ml/每隻每天，連續一周。連續灌胃藥物一周後，灌胃給藥同時灌胃給予腺嘌呤50mg/每隻每天，連續2周。其後繼續單獨灌胃藥物一周，隨後禁食不進水2天，收集24小時尿液測定尿蛋白，並測定血液中的尿素氮、肌酐。表1：腺嘌呤導致的慢性腎功能衰竭實驗中的尿素氮、肌酐水平表2：腺嘌呤導致的慢性腎功能衰竭實驗中的24小時尿蛋白水平24小時尿蛋白g本發明中藥組合物65.23±18.75氫氯噻嗪片69.74±6.12腎衰寧片95.77±22.71尿毒清顆粒88.91±35.89生理鹽水193.54±23.43實驗結果表明，本發明的中藥組合物，對腺嘌呤導致的慢性腎功能衰竭大鼠的症狀有緩解作用，可有效降低大鼠血BUN、Cr、以及24小時尿蛋白水平，效果明顯好於腎衰寧片和尿毒清顆粒這兩種常用中成藥，可與療效明確的西藥氫氯噻嗪片相比，並且本發明的中藥組合物各組分均為常用中藥品種，無明顯無毒副作用，可以避免氫氯噻嗪片的高血糖、白細胞減少等副作用。此外，經粗略統計，本發明藥物組合物還可以有效提高血紅細胞和血紅蛋白水平，從而緩解貧血症狀，氫氯噻嗪片並無明顯的此作用(數據未顯示)。實施例3本發明中藥組合物對腎5/6切除致慢性腎功能衰竭大鼠的治療作用取體重200-250g的健康正常Wistar大鼠60隻，採用5/6腎切除法製備尿毒症大鼠模型：大鼠在10％的水合氯醛0.3mL/100g肌注麻醉後俯臥位，行左背肋下1cm，脊旁0.5cm切口，暴露腎臟病剝除薄膜梯形切除左腎的上下極約2/3，1周後大鼠在同樣的體位下行右側切口，在右腎門處結紮腎蒂並切除右腎。術後5周後取尾動脈血測血肌酐，血肌酐值為正常大鼠2-3倍以上的52隻大鼠被認為造模成功，選取其中50隻進行實驗。50隻造模成功的大鼠被平均分為5組，普通大鼠飼料餵養之外分別灌胃本發明中藥組合物0.3ml/每隻每天、氫氯噻嗪片粉末懸液(廣東三才石歧製藥，0.2mg/每隻每天，0.3ml)、腎衰寧片粉末懸液(瀋陽東新藥業，15mg/每隻每天，0.4ml)、尿毒清顆粒粉末懸液(康臣製藥，12mg/每隻每天，0.4ml)、生理鹽水0.3ml/每隻每天，連續給藥3周。3周後測量大鼠血滲透壓和尿滲透壓，隨後禁食不進水2天，收集24小時尿液測定尿蛋白，並測定血液中的尿素氮、肌酐。表3：腎5/6切除致慢性腎功能衰竭實驗中的尿素氮、肌酐水平尿素氮(BUN)mmol/L肌酐(Cr)μmol/L本發明中藥組合物12.42±4.6373.41±15.98氫氯噻嗪片8.75±4.2170.66±9.50腎衰寧片19.76±9.3293.98±9.20尿毒清顆粒19.36±9.2388.55±12.45生理鹽水30.74±8.67135.43±11.33表4：腎5/6切除致慢性腎功能衰竭實驗中的24小時尿蛋白水平24小時尿蛋白g本發明中藥組合物83.44±17.70氫氯噻嗪片70.20±18.12腎衰寧片131.09±36，21尿毒清顆粒125.3±40.51生理鹽水200.55±36.72表5：腎5/6切除致慢性腎功能衰竭實驗中尿滲透壓和血滲透壓尿滲透壓mOsm/Kg·H2O血滲透壓mOsm/Kg·H2O本發明中藥組合物437.80±25.41325.88±30.54氫氯噻嗪片470.01±19.54294.21±44.98腎衰寧片395.20±26.11360.85±48.22尿毒清顆粒400.99±49.58339.90±19.85生理鹽水332.78±38.00405.33±37.90實驗結果表明，本發明的中藥組合物，對腺嘌呤導致的慢性腎功能衰竭大鼠的症狀有緩解作用，可有效降低大鼠血BUN、Cr、以及24小時尿蛋白水平，效果明顯好於腎衰寧片和尿毒清顆粒這兩種常用中成藥，與療效明確的西藥氫氯噻嗪片相比也僅略差。並且可顯著提高尿毒症模型大鼠的尿滲透壓水平和降低其血滲透壓水平，效果遠高於腎衰寧片和尿毒清顆粒，甚至部分好於氫氯噻嗪片，對尿毒症具有良好的治療效果。實施例4實際患者效果驗證搜集狀態類似的尿毒症患者共40例，年齡男女各半，年齡40-50歲，內生肌酐清除率15-20mL/min，血肌酐250-320μmol/L(涉及醫院與患者隱私，具體來源不公開)。10例按醫院醫囑劑量服用氫氯噻嗪片，10例按醫院醫囑劑量服用尿毒清顆粒，10例按醫囑服用北京某中醫診所開具的中藥方劑(每日3次，餐後服用，經辨認主要成分包括茯苓、黨參、黃芪、白芍、丹皮，具體配方用量不明)，10例服用本發明的中藥組合物液體(每日2次，餐後服用，500ml)，除上述藥物外，不服用其他中醫藥或保健品。2周後，測量內生肌酐清除率和血肌酐並詢問病情。有效定義為自述症狀減輕，並且指標上有內生肌酐清除率增加20％或血肌酐降低20％。實驗結果表明，本申請中藥組合物組中有7例病人治療有效(其中5例內生肌酐清除率和血肌酐恢復到25mL/min以上和220μmol/L以下的診斷標準之下)，不亞於氫氯噻嗪片組(8例有效，5例內生肌酐清除率和血肌酐恢復到25mL/min以上和220μmol/L以下的診斷標準之下)，明顯好於尿毒清顆粒和北京某中醫診所開具的中藥方劑(有效例數分別僅為4例子和2例，內生肌酐清除率和血肌酐恢復到25mL/min以上和220μmol/L以下的診斷標準之下的僅有2例和0例)。本申請中藥組合物對輕中度尿毒症患者有著明確的良好療效，明顯超過現有中藥，與西藥相比也有毒副作用低，患者自述症狀改善效果好的優點。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp