一種S構型胺基化合物的合成方法與流程
2023-05-31 09:44:11 1
本發明涉及一種光學純手性胺化合物的拆分製備方法，尤其涉及一種左旋手性胺基化合物S-α-環戊基（苯基）甲胺的製備的方法。
背景技術：
目前已報導的α-環戊基（苯基）甲胺的合成方法有以苯基環戊酮為原料，在鈦酸四異丙酯的催化下與氨氣進行還原胺化反應得α-環戊基（苯基）甲胺，收率為25%（Preparation of aminoquinazolinone derivatives and analogs for use as GPR119 modulators，PCT Int. Appl., 2009143049, 26 Nov 2009）；或者是苯基環戊酮與甲酸甲酸銨反應，還原胺化得α-環戊基（苯基）甲胺，這種方法的收率為44%（Synthesis and structure-activity relationships of potential anticonvulsants based on 2-piperidinecarboxylic acid and related pharmacophores，European Journal of Medicinal Chemistry, 36(3), 265-286; 2001）。
它的兩種異構體中S-α-環戊基（苯基）甲胺的合成方法，已有的為通過不對稱加成反應得到（Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of psychosis and schizophrenia，U.S. Pat. Appl. Publ., 20090143402, 04 Jun 2009），這種方法有些步驟用所用原料較為昂貴，而且最終產品收率以及產品的光學純度都很難達到理想的程度。
技術實現要素：
本發明旨在提供一種以苯基環戊酮為原料，製備S構型胺基化合物S-α-環戊基（苯基）甲胺的製備方法。為了實現該目標，具體操作如下： 1）以甲醇為溶劑，苯基環戊酮為原料與鹽酸羥胺、氫氧化鈉溶液反應得苯基環戊酮肟；2）步驟1）所得酮肟為原料，在通有氨氣的甲醇溶液中經還原催化劑催化加氫得α-環戊基（苯基）甲胺，胺可以用酸中和、鹼游離的方法依次處理進行純化；3）在高壓反應釜內，將步驟2）所得α-環戊基（苯基）甲胺溶解到甲苯中，再按α-環戊基（苯基）甲胺與醯基供體摩爾比為1：1.0-2.0的比例加入醯基供體，按α-環戊基（苯基）甲胺質量分數2%-10%的比例加入脂肪酶，按原料α-環戊基（苯基）甲胺質量分數5%-20%的比例加入消旋催化劑，升溫至35-60℃反應12-14小時，即可將α-環戊基（苯基）甲胺完全轉化為S-α-環戊基（苯基）甲胺的醯基化合物；停止反應，過濾、濃縮蒸出甲苯得拆分粗產品；4）將步驟3）所得粗產品用二甲苯重結晶，可得S-α-環戊基（苯基）甲胺醯基化合物純品；將醯基化合物經水解、鹼處理等操作，可得S-α-環戊基（苯基）甲胺；最終產品純度>99%，產品ee值可達99%以上。步驟2）中所用還原催化劑為鎳/氧化鋁負載催化劑SN-6000P；步驟3）中所用醯基供體為 (+)-Ｄ-薄荷醇乙酸酯；步驟3）中所述的脂肪酶為螢光假單胞菌脂肪酶Lipase AK；步驟3）中所述的消旋催化劑為鎳/氧化鋁負載催化劑SN-6000P。
本發明以苯基環戊酮為原料，成功製備了左旋手性胺基化合物S-α-環戊基（苯基）甲胺。並且本發明具備操作簡單、產品收率好、純度高等特點。
具體實施方式
實施例1
1）苯基環戊酮肟的合成
三口燒瓶內，加入800ml甲醇作為溶劑，加入174g原料苯基環戊酮、75g鹽酸羥胺，常溫攪拌的條件下分批滴加濃度為40%的氫氧化鈉溶液至體系PH值為弱鹼性，加完後繼續攪拌反應3小時，點板檢測原料苯基環戊酮點消失時，停止反應；攪拌條件下，往體系中加入4000ml的水，有大量白色固體析出；抽濾，所得濾餅再用水清洗至中性後，烘乾備用，此步得苯基環戊酮肟185.98g，收率為98.4%。
2）苯基環戊酮肟的還原氨化
高壓釜內，加入1100ml無水甲醇為作溶劑，苯基環戊酮肟185.98g作為原料，35g催化劑SN-6000P，密封高壓釜、置換出釜的空氣，通入氨氣18g，再通入並保持氫氣壓力至3.5MPa進行反應，等體系不再吸收氫氣時，停止反應；過濾、濃縮得α-環戊基（苯基）甲胺粗品；將粗品先與鹽酸反應成鹽，並用乙酸乙酯洗去雜質，再用氫氧化鈉游離純化後的α-環戊基（苯基）甲胺鹽酸鹽，乙酸乙酯萃取、乾燥、濃縮得α-環戊基（苯基）甲胺純品165.66g，此步收率96.3%。
3）α-環戊基（苯基）甲胺的動態動力學拆分
高壓釜中，加入35gα-環戊基（苯基）甲胺純品，45g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶於400ml甲苯中，再加入6g催化劑SN-6000P，3g螢光假單胞菌脂肪酶Lipase AK，密封反應釜，用抽真空泵抽除釜內的空氣，再充入氮氣至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置換完畢，高壓釜內充入氫氣至1.5MPa，並升溫至45℃進行反應；反應14個小時後，停止反應，檢測α-環戊基（苯基）甲胺完全消失，轉化為S-α-環戊基（苯基）甲胺乙醯基化合物。停止反應後，過濾、濃縮得含S-α-環己基苯甲胺乙醯基化合物的粗品。
4）S-α-環戊基（苯基）甲胺的製備
將步驟3）所得粗品用二甲苯重結晶得S-α-環戊基（苯基）甲胺乙醯基化合物純品；將重結晶純品溶解於鹽酸與甲醇的混合溶液中，加熱回流進行水解，TLC跟蹤檢測水解進度，等α-環戊基（苯基）甲胺乙醯基化合物完全水解成S-α-環戊基（苯基）甲胺後，降溫，調節PH值至鹼性，蒸除甲醇，用二氯甲烷粹取3次，合併有機相，乾燥、濃縮後得S-α-環戊基（苯基）甲胺32.87g，收率為93.9%，且HPLC檢測其ee值為99.4%。