適於患有球蟲病動物服用的組合物的製作方法

2023-06-22 01:41:26

專利名稱：適於患有球蟲病動物服用的組合物的製作方法
本申請為1993年四月二十九日申請的美國申請No.08/053，138的部分後續申請，其內容通過參考併入本文。
本發明涉及養殖肉食動物(domestic food animals)的工業化食品，食品填加劑及處理感染有球蟲動物的方法。
球蟲病是養殖肉食動物的一種一般性疾病，它是由艾美球蟲屬的病原蟲引起的。球蟲病在世界範圍內普遍存在，它對經濟的影響，尤其對於家禽家殖業，是非常巨大的。僅在美國的家禽養殖場，球蟲病每年造成2億至2億5千萬美元的損失。世界範圍內，球蟲病估計造成家禽養殖場所有疾病和死亡率損失的三分之一(Trends in Veterinary Research and Development，part 6，Anti-coccidials，Lloyd-Evans，L.P.M.(ed.)，PJB PublicationsLed.，1991)。
從二十世紀五十年代起，已開發了幾種食物藥物(抑球蟲劑)以治療球蟲病，但僅取得了不很重大的成功。使用抑球蟲劑最嚴重的缺陷為1)寄生蟲快速產生的耐藥性；2)對宿主動物的有害作用；和3)有在所生產出的消費品中殘留或影響其質量的危險。在廣泛使用抑球蟲劑降低了動物大量死亡發生的同時，球蟲病對動物的無臨床症狀的作用顯著地降低了其產量。(Jeng Edgar，Highlights of Agricultural Research-Alabama，AgriculturalExperiment Station，V.28，P.6(1981))。
雞的球蟲病典型臨床症狀包括體弱，體重迅速降低，腹瀉和痢疾。球蟲病最嚴重的影響發生在腸，在那裡，球蟲侵襲腸黏膜並造成上皮細胞損傷，損害灶及出血。生理方面，球蟲病導致內臟酸鹼平衡，離子和滲透平衡的嚴重紊亂，並降低了營養物質的吸收(Ruff，Georgia Coccidiosis Conference，Nov.19-21(1986)pp.169-183；Gwyther等人，Coccidia and IntestinalCoccidiomorphs，Vth International Conf.，October 17-20(1989)pp.279-284)。
通常使用的多種抑球蟲劑通過破壞球蟲的離子和滲透平衡來殺死球蟲。然而，這些藥物並不只對球蟲產生作用，它們同樣影響宿主的離子和滲透平衡，因此，會降低內臟對營養成分的吸收(Speight，bth European Symposium on Poultry Nutrition，World’s Poultry Science Assoc.，Oct.11-15(1987)，abstract7A)。因此，從營養利用率，生長和餵食效率方面看，抑球蟲劑降低死亡率的作用會被其有害的負作用所抵銷。
甜菜鹼是一種滲透保護劑。它提高了細胞的滲透能力而並不損害酶的活性，並且它可使酶免受離子或溫度去活(Nash等人，Aust.J.plant Physiol.947-57(1982)；Yancey等人，Science2241064-1069(1982)；Rudolph等人，Archives Biochem.Biophys.245134-143(1986)；McCue Hanson，Trends inBiotechnology 8358-362(1990)；Papageorgion等人，Curr.Res.In Photosyntheis 1957-960(1990))。一些器官(和組織)在滲透壓下可通過滲透介導的甜菜鹼的合成來積聚大量的甜菜鹼，多數動物沒有這種能力，因此依賴於外源性甜菜鹼的攝入。例如，當分離的鮭魚肝臟線粒體置於滲透壓作用下時，它們表面出甜菜鹼攝入量的填加，組設有甜菜鹼的合成(Biorkoy，G.，Synthesisand Accumulation of glycine betaine in Salmon(Salmo salar)and a Mussel，MSc thesis，Norwegian College of Fisheries，University of Tromso，pp.94)。
雖然甜菜鹼的滲透保護作用先於本發明已為公眾所知，但主要研究它作為甲基轉移反應中甲基供體的作用(Stekol等人，J.Biol.chem.203763.773(1953))及其將甲基轉移到半胱氨酸以生成蛋氨酸的作用(Harper，in Review of Physiol.Chem.，120和351(1973))。甜菜鹼在降低使用抑球蟲劑所引起的不良副反應方面可能的作用，或甜菜鹼和抑球蟲劑可協同作用以提高患球蟲病的養殖肉食動物的經濟效能方面並沒有受到重視。
本發明關於同時含有甜菜鹼和抑球蟲劑的養殖肉食動物的飼料。這兩種物質的接合經發現對於降低感染有球蟲小雞的死亡率及提高其總體經濟效能特別有效。抑球蟲劑可以以化學形式或離子載體形式使用。優選的離子載體抑球蟲劑為鹽黴素(商品名「Bio-Cox」)和拉沙裡菌素(商品名Avatec)。優選的化學抑球蟲劑為halofuginone氫溴酸鹽(商品名「Stenerol」)。在所有情況下，甜菜鹼存在於飼料中的濃度為每噸幹飼料0.5至20公斤。最優選的飼料為雞飼料。本發明同時涉及預先混合有甜菜鹼和抑球蟲劑的飼料添加劑。這些添加劑可加入餵給動物的飼料中或單獨餵給動物。
另外，本發明涉及一種方法，該方法通過給感染有球蟲的動物服用甜菜鹼以降低這些動物，尤其是雞的死亡率。甜菜鹼可單獨服用，或者，更優選的方式為與抑球蟲劑結合服用。本方法中所使用的優選的離子載體抑球蟲劑為鹽黴素和拉沙裡菌素。優選的化學抑球蟲劑為halofuginone氫溴酸鹽。


圖1圖1給出了以沒有填加劑的飼料，填加有44ppm Bio-CoxTM(鹽黴素)的飼料和填加66ppm Bio-Cox的飼料餵養45天的雞的死亡率。每種飼料的作用均檢驗其填加和未填加甜菜鹼兩種情況下的效果，可以看到，甜菜鹼的填加降低了以每一種所研究的飼料餵養的雞的死亡率。
圖2將以無填加劑的飼料或填加44ppm抑球蟲劑的飼料及填加66ppm抑球劑的飼料餵養45天的雞解剖，在一標尺上將內臟損害的嚴重程度分為0至4級。可以看到，在所有情況下，在飼料中填加甜菜鹼可使內臟損害的嚴重程度減低。
圖3圖3給出了以上述三種不同飼料餵養45天的雞的最終重量。每一種情況下，甜菜鹼的填加均可使雞的最終重量有所增加。
圖4我們測定了以上述三種不同飼料餵養的雞的飼料轉化率，結果在圖4中給出。每一種情況中，甜菜鹼均使雞的飼料轉化率提高。
圖5此處檢驗了以合適量蛋氨酸或含低量蛋氨酸飼料餵養的感染有球蟲的雞，所有雞均服用66ppm的鹽黴素。此圖表明，無論蛋氨酸的量如何，甜菜鹼的加入會降低內臟的損害程度。
圖6圖6表明了甜菜鹼的添加對感染球蟲的雞的死亡率的影響。以0.75公斤/噸的劑量，甜菜鹼可以降低以含低量或適量蛋氨酸飼料餵養的雞的死亡率。
圖7圖7表明了甜菜鹼可增加以含低量或適量蛋氨酸飼料餵養的感染球蟲的雞的最終重量。
圖8圖8表明了無論以含低量或適量蛋氨酸的飼料餵養，甜菜鹼均可提高感染有球蟲的雞的飼料轉化率。A.定義1.起始飼料「起始飼料」為餵給出成後21天內的雞的飼料。
2.成長飼料「成長飼料」這個術語指餵給21天至40天大的雞的飼料。
3.最終飼料「最終飼料」這個指餵給40天至49天大的雞的飼料。
4.甜菜鹼也稱作「甘氨酸甜菜鹼」，化學命名為氫氧化1-羧基-N，N，N-三甲基銨內鹽。Finnsugar Bioproducts以商品名「Betafin」出售甜菜鹼。
5.飼料轉化率「飼料轉化率為一隻動物增加的重量除以該動物消耗飼料的量所得的比率。例如，以轉化率1.0餵養意味每消耗一千克飼料，該動物增加1.0千克的體重。
6.飼料轉化比「飼料轉化比」為一隻動物消耗的飼料除以該動物增加的體重所得的比率。
7.穀物-大豆飼料「穀物大豆飼料」為主要包括黃色穀物，大豆和大豆油的飼料。
8.顯著性本文所用術語「顯著性」指統計學的顯著性。因此，所述「經處置的雞相對於未經處置的雞可明顯降低死亡率」指以標準統計分析法處理時P＜0.05。
9.死亡率死亡率定義為一個處置組中在實驗過程中死亡的雞的數目。通常死亡率表示為百分率，由下述方法確定將死亡的雞的數目除以實驗開始時雞的總數然後乘以100。
10.飼料添料「飼料添料」定義為那些經常使用的飼料組分，例如將其加入以製成雞飼料的黃色穀物或大豆粉。
11.基本飼料「基本飼料」定義為未添加蛋氨酸或甜菜鹼的餵給雞的飼料。
12.養殖肉食動物本發明中，術語「養殖肉食動物」定義為在人或其它動物的食物中作為蛋白蛋來源而消費的任何養殖動物。典型的養殖動物包括牛類動物(例如牛)；羊類動物(例如綿羊)；豬類(例如豬)；家禽(例如雞和火雞)；兔及類似的動物。
13.經濟效能本文中，「經濟效能」這個術語指在一系列特定條件下養殖的動物作為肉食動物時經濟方面可行性的程度。本發明中，有4個指標確定經濟效能死亡率，最終重量，飼料轉化率及內臟損傷程度。假設其它指標不變或者同時有所提高，那麼提高這些指標中的任何一個均可提高經濟效能。
14.預混合物作為名詞使用時，「預混合物」指混合後供一特殊目的使用的兩種或多種組分的組合物。例如，甜菜鹼和抑球蟲劑的預混合物可加入雞飼料中以製成具有期望得到的最終濃度的混合物而不必進一步調整甜菜鹼或抑球蟲劑的濃度。
15.離子載體抑球蟲劑離子載體抑球蟲劑是一些抗球蟲試劑，由於它們特定的分子形狀和結構，可以作為穿過生物膜時的離子載體。
B.甜菜鹼和抑球蟲劑的協同作用本文給出的數據第一次證實了，抑球蟲劑和甜菜鹼共同作用可抵消球蟲類寄生蟲所產生的對養殖動物的有損其經濟性的影響。無論抑球蟲劑為化學型或離子載體型，協同作用均可發生。實施例1所描述的實驗為將雞接種球蟲，然後餵給添加有甜菜鹼，抑球蟲劑(鹽黴素)或同時含有甜菜鹼和抑球蟲劑的飼料。將有添加劑的飼料餵養的雞與沒有添加劑的飼料餵養的經接種的雞及未接球種蟲的雞相對比。如表5中所見，以含有甜菜鹼和鹽黴素的飼料餵養21天的雞比以單獨含有同等濃度甜菜鹼或鹽黴素的飼料餵養的雞顯著地具有較高的體重和較少的內臟損害。雖然單獨使用甜菜鹼或抑球蟲劑均不能完全抵消因感染球蟲對飼率轉化率造成的影響，但是，當同時使用時，它們可以產生與未接種球蟲的對照組相當的療效。21天大的以含44ppm鹽黴素的飼料餵養的雞的死亡率與以無添加劑的飼料或只添加甜菜鹼的飼料餵養的染有球蟲的雞的死亡率相比，前者顯著地減小了。當甜菜鹼和44ppm鹽黴素同時使用時，死亡率可減至不明顯高於未接種球蟲雞的水平。
從表5中還可以看到，45天時，進食含有甜菜鹼和抑球蟲劑的飼料的雞的死亡率顯著的低於進食只含有上述一種試劑的飼料的雞的死亡率，同時，給以上述兩種試劑的雞的死亡率降到了不顯著高於未接種球蟲的對照組的水平。同樣，以含有甜菜鹼和66ppm抑球蟲劑的飼料餵養的雞的體重和飼料轉化率與對照組相比也沒有顯著性差異，而僅服用一種試劑的雞的體重顯著的較低，並且其飼料轉化率顯著地較高。
實施例2中給出的結果表明甜菜鹼和抑球蟲劑對於感染有球蟲的雞的經濟效能的正性影響並不依賴於飼料中的蛋氨酸。因此，甜菜鹼的抗球蟲作用不依賴於它可以代替蛋氨酸的作用。結果表明，甜菜鹼的保護作用可能與它能夠抵銷球蟲對營養吸收的有害作用有關。支持這一假說的是這樣一個發現，即以含甜菜鹼飼料餵養的染球蟲雞比以無添加劑飼料或僅添加抑球蟲劑飼料餵養的雞具有較輕的內臟損害(表5)。
實施例3證明了聯合使用甜菜鹼和鹽黴素，所具有的協同作用對於經濟效能的改善作用在使用其它型的離子載體抑球蟲劑(拉沙裡菌素)或化學抑球蟲劑(halofuginone氫溴酸鹽)時仍可保持。如表13所示，聯合使用拉沙裡菌素和甜菜鹼與餵給單獨添加甜菜鹼或拉沙裡菌素飼料相比，前者便雞具有顯著較高的體重和顯著較低的飼粒轉化率。聯合服用halofuginone氫溴酸鹽和甜菜鹼的雞顯示出顯著降低了的食物轉化率。另外，表13給出的結果確證了鹽黴素和甜菜鹼的聯合使用可改善經濟效益這一結論。同時服用了鹽黴素和甜菜鹼的雞與單獨服用鹽黴素或甜菜鹼的雞相比，表現出具有顯著增加了的體重和較好的飼料轉化率。其它適於與甜菜鹼聯合使用的抑球蟲劑在表1中給出。在所有情況下，給動物服用的抑球蟲劑的合適劑量為美國食品與藥物管理局推薦的劑量(參見FDA Feed Additive Comppendium，美國食品與藥品管理局，1994)，甜菜鹼使用的濃度為每噸幹飼料0.5至2.0公斤。
在歐洲已批准使用的抑球蟲劑包括下述(產品許可證號在括號內給出)amprolmix(PL0025/4008)；avatec預混合物(PL0031/4011)；carbigran預混合物(PL0006/4075)；clepidol(PL 3405/4017)；clopidol 250(PL 3405/4025)；coyden 25(PL0621/4001)；cycostat 66(PL 0095/4000)；cygro預混合物(PL0095/4042)；純deccox(PL 8327/4038)；deceox家禽預混合物(PL0012/4052)；deccox綿羊預混合物(PL 8327/4066)；dinitolide(PL 10101/4000)；dinormin SR25(PL 0109/4000)；DOTdinitolmide(PL 0109/4002)；elancoban G200(PL 0006/4047)；monension 200(PL 3045/4006)；lerbek(PL 327/4049)；maxibanG160(PL 0006/4078)；monensin-100家禽用(PL 3405/4021)；monensin-100反芻動物用(PL 3405/4022)；monensin-200(PL 3405/4006)；monensin 100「ABCHEM」預混合物(PL10104/4004)；monteban G100(PL 0006/4061)；nicarbazin-50(PL 3405/4050)；nicarbazin-250(PL 3405/4044)；nicarazin預混合物(PL 0025/4019)；Sacox 120(PL 0086/4135)；salcostat(PL 1598/4036)；salcostat(DOT)預混合物25％(PL 1598/4033)；salgain-60(PL 3405/4053)；stenerol(PL 0086/4117)；野雞用stenerol(PL 0086/4153)；及純ubicox(PL 4188/4004)。歐洲批准的各種抑球蟲劑也可用於實施要求保護的本發明。每種情況下，所使用的抑球蟲劑的濃度應等於製造商推薦的濃度，甜菜鹼使用的濃度為每噸幹飼料2.0公斤。
C.設計含有抑球蟲劑和甜菜鹼的動物飼料1.雞飼料本發明涉及設計含有抑球蟲劑和甜菜鹼的雞飼料。為了製備這一飼料，首先在大量的常規飼料成分中任選一些製成雞的基礎飼料，例如使用穀物，大豆，小麥和大麥(參見AFMA FeedIngredient Guide，美國Feed Manufacturer’s Association(飼料製造商聯合會)出版，Arlington，VA.，U.S.A.，H.patrich等，PourltryFeeds Nutritian，第二版AVI出版公司，Wastport，Conn.，37章，(1980))。所有的混合及飼料的其它製備步驟均採用工藝上周知的常規方法(參見例如H.Patrich等.，PourltryFeed Nutritian，第二版，AVI出版公司，Westport，Conn.，36-38章(1980)；Feed Manufacturing Technology，H.Pfost andC.Swiwineharteds.，American Feed Manufacturer’sAssociation Inc.，Chicago，Ill.，(1970)。
基礎飼料的營養成分可以用標準飼料成分分析表來測定(參見例如.H.Patrich等，PoultryFeeds Nutrition，出版公司，Westport.Conn.，pp438-449(1980)；H.Titus等，TheScientific Feeding of Chickens.第五版，The interstatePublishers.Daville，Ill.，第13章(1971))。維生素，礦物質和其它的營養成分可加入濃縮物中，該濃縮物的確定可參照多種可利用的文獻(參加例如Nutrient Requirements of Poultry，國家研究協會，國家科學研究院，Washington，D.C.(1984))。這些文獻為公眾熟知，而且它們所提供的數據為熟悉該工藝的人所接受。
基礎飼料製成後，加入甜菜鹼和抑球蟲劑這些試劑可單獨加入，也可以以預混合物的方式一同加入。甜菜鹼在飼料中的最終濃度應為每噸幹飼料0.5至2.0公斤。抑球蟲劑的最終濃度依據所使用抑球蟲劑種類的不同而定。在所有的例子中均應符合美國食品和藥品管理局所推薦的濃度。代表性的雞飼料中成分含有量為monensin100-120ppm；鹽黴素60ppm；naracin70ppm；lasalocid90ppm。當使用鹽黴素時，經發現最終濃度在44ppm和66ppm之間時就足夠了，(見實施例1)。
飼料可以以任何常用的方式餵給雞。例如，可將其製成小球或以粉末的方式餵雞。可將該飼料餵給所有的雞作為一種預防性措施或只餵給那些已確診為感染了球蟲的雞。
2.餵給其它養殖肉食動物的飼料球蟲病會在除了雞以外的許多種養殖肉食動物中發生。表1包含了食品與藥品管理局(FDA)批准的用於不同動物的抑球蟲劑FDA 1994 Feed Additive Compendium，美國食品與藥品管理局，1994)。眾所周知，牛，綿羊，豬和火雞這些動物易於感染球蟲病。這些動物都以與雞相同的抑球蟲劑進行治療並且都有相同的副作用。本發明還製成了適於這些動物服用的含有抑球蟲劑和甜菜鹼的飼料。
適於所養殖的特定動物的飼料使用標準飼料表配製。例如，牛的標準飼料可使用Merck Veterinary Manual(默克獸醫手冊)第六版，1104-1132頁(1986)所提供的信息來製備。使用同一資料，可以製備兔子(1210-1211頁)；綿羊(1211-1221頁)；豬(1221-1230頁)；和家禽(1188-1210頁)的標準飼料。製成基礎飼料後，加入抑球蟲劑和甜菜鹼。抑球蟲劑的濃度應為食品與藥品管理局所推薦的濃度(FDA 1994 Additive Compendium，美國食品與藥品管理局，1994)。已發現的對於用於雞的抑球蟲劑具有增效作用的甜菜鹼的濃度(即每噸乾重0.5-2.0公斤)可以不變地用於製備其它動物的飼料或根據實驗所示調高或調低。由於甜菜鹼的協同作用，可以降低給動物服用的抑球蟲劑的濃度而依然保持商業上可接受的治療結果。這樣，與抑球蟲劑一同使用甜菜鹼可以降低製成可行飼料的成本。
D.含有甜菜鹼和抑球蟲劑的飼料填加劑除了涉及含有甜菜鹼和抑球蟲劑的飼料之外，本發明還製成了含有這兩種試劑的其它組合物，將這些組合物給動物服用的目的是防止球蟲病的不良作用。甜菜鹼和抑球蟲劑的預混合物可以以片劑，膠囊或溶液劑的方式服用。在所有情況下，甜菜鹼和抑球蟲劑的濃度應為製成飼料中這兩種物質的含量與設計含有的濃度相當。製成的甜菜鹼/抑球蟲劑組合物可以添加添加劑以改善口感或添加動物需要的其它填加劑或治療劑。
適於非腸道服用的含有甜菜鹼和抑球蟲劑的複合物可依據製備藥用組合物的已知方法製備，這些方法中，上述試劑以在藥用載體上承載的形式混合於混合物中，合適的載體及其配方已有所述，例如，在Remington’s Pharmacentical Sciences中(第16版，A.Oslow.ed.，Mack.Easton，PA 1980)。所需劑量依治療動物的種類和服用的抑球蟲劑的種類而定(FDA 1994 Feed AdditiveCompendium，美國食品與藥品管理局，1994)。
其它的藥學方法可用於控制作用的時間。為了達到控釋的效果，可選擇合適的大分子如聚酯，聚胺基酸，聚合吡咯烷酮，乙烯乙酸乙烯酯，甲基纖維素，羧甲基纖維素或魚精蛋白硫酸鹽，按照已有實驗步驟與上述試劑結合起來以控制藥物釋放。抑球蟲劑和甜菜鹼作用的時間也可通過將其結合於聚合材料的顆粒中的方法來控制，聚合材料如聚酯，聚合胺基酸，水凝膠，聚合(乳酸)或乙烯乙酸乙烯酯共聚物。還有一種方法是將甜菜鹼和抑球蟲劑裝入膠囊中，製備及使用微膠囊的多種材料和方法已在Remington’sPharmaceutical Sciences，中公開(第16版，A.Oslow，Ed.，Easton.PA 1980)。
E.一種治療感染球蟲動物的方法本發明還涉及一種方法，該方法為服用甜菜鹼和抑球蟲劑以治療感染了球蟲的養殖肉食動物。表5和11所示的結果證明給感染有球蟲的雞服用甜菜鹼和抑球蟲劑因下述方面的作用可明顯改善其經濟性能；減小內臟損害的程度，降低死亡率，提高最終體重及改善飼料轉化率。
甜菜鹼和抑球蟲劑可以以口服或上述非口服方式給動物服用。優選將甜菜鹼和抑球蟲劑結合於動物的飼料中，例如雞，甜菜鹼的用量為每噸幹飼料0.5至2.0公斤。如果使用鹽黴素作為抑球蟲劑來治療雞，它的含量應為44ppm至66ppm。其它可供使用的抑球蟲劑包括monensin(100-200ppm)；naracin(70ppm)和lasalocid(90ppm)，以及表1所列出的其它抑球蟲劑。
甜菜鹼可從供應商處買到，例如從Finnsugar Bioproducts公司(以商品名「Betafin」出售。合適的抑球蟲劑和它們的供應商包括下列monensinElance Products公司。(商品名「Elanceoban」或「Romensin」)；鹽黴素Hoechst(英國)公司(商品名「Sacox」)；narasinElanco Products公司(商品名「Monteban)；及LasalocidRoche公司(商品名「Avatec」)。FDA已推準的其它抑球蟲劑在表1中給出。在除雞以外其它的動物中，所用抑球蟲劑的濃度應為美國食品與藥物管理局所推薦的濃度(FDA 1994 FeedAdditive Copendium，美國食品與藥品管理局，1994)。甜菜鹼在飼料中的初始濃度應為每噸幹飼料0.5至2.0公斤。這一濃度可按實驗所示調高或調低。其它給動物服用甜菜鹼和抑球蟲劑的方法在上文中已述。
本文中所有的引用均符合所引文獻整體的意義。至此，已從總體上描述了本發明，下面參照本文所給出的具體實施例對本發明作進一步的說明，此說明的目的僅為解釋，除非另有說明，不視作對本發明的限制。
實施例1動物2464隻一天大雄性和2464隻一天大雌性商業品種(Peterson×Arbor Acres)的適於烤焙的小雞隨機分配到置於乾草上的56層雞舍中，將小雞養至45天大。將其分為7個實驗組，每組進行8個相同的實驗。實驗設計在表4中給出。
接種1至6實驗組的小雞在14天大時通過飲用水接種E.ccerxulina，E.maxima和E.tenella 21天大時，每一雞舍中取出兩隻雄性和兩隻雌性小雞進行解剖記錄球蟲病程度(0-4，4最嚴重)。7實驗組為未經接種的對照組，但是小雞經乾草受到自然汙染。
飼料製備穀物-大豆飼料(起始飼料和成長飼料)以滿足或超過下文中所給出的雞的營養需要Natrient Reuirements ofPoultry，國家研究委員會，國家科學院，Washintm D.C(1984)。飼料成分在表2中給出，並在表3中給出計算分析結果。按照實驗設計(表4)在飼料中填加甜菜鹼和一種商品抑球蟲劑Bio-Cox。以碎屑或小球的形式隨意將飼料餵給小雞。保持飼料消耗的全部記錄。
結果在下列表和圖中公開。在數據後面的字母表示不同實驗組間差異的統計學顯著性，它是通過分析偏差得到的。標有相同字母的實驗組就所計算的參數來講無顯著性差異。
結論實驗數據表明在商業型飼料混合物中添加甜菜鹼可以降低內臟損害的程度和死亡率，並改善適於烘焙的小雞的生長狀況和餵食效率。由於甜菜鹼和抑球蟲劑(Bio-Cox)均可對這些參數產生顯著的影響，甜菜鹼和抑球蟲劑之間沒有統計學顯著的相互作用。因此，甜菜鹼的添加對於經抑球蟲劑處理的適於烤焙的小雞可進一步改善這些生產參數。
而且，數據還表明，適於烤焙的小雞經比實際養殖中所用的抑蟲球濃度低一些的濃度(44ppm)處置，同時飼料中添加甜菜鹼1.5千克/噸，與經實際養殖中所用抑球蟲劑濃度(66ppm)處置的小雞相比，具有相似的作用。
實施例2動物1200隻一天大雄性和1200隻雌性商品品種(Peterson×Arbor Acres)的適於烤焙的小雞隨分配到置於乾草上的40層的雞舍中。以含有鹽黴素和添加了蛋氨酸或甜菜鹼或二者均添加的基礎飼料餵養至47天大。實驗設計在表8中給出，5個實驗組中的每一組均進行8組相同的實驗。
接種小雞在15天大時通過飲用水接種E.ccervulina，E.maxima和E.tenella的混合物，在2l天大時，每一雞舍中取出6隻小雞進行解剖並在腸道中四點記錄球蟲病的程度，以四級表示(上端，中端，下端，肓端；級0-4，4為最嚴重)。
飼料製備穀物—大豆飼料(起始飼料和成長飼料)以滿足或超過NRC 1984年所公布的營養需求，其中不包括蛋氨酸，蛋氨酸在飼料1，3，和4中是缺乏的。飼料組成在表6中給出並在表7中進行計算分析。按照實驗設計(表8)在飼料中添加甜菜鹼和一種商品抑球蟲劑，鹽黴素。飼料以碎屑或小球的形式隨意餵食。保持飼料消耗的全部記錄。
實驗結果在表9和圖5-8中公開。在數據後面的字母表示不同實驗組間差異的統計學顯著性，它是通過分析偏差得到的。標有相同字母的實驗組就所計算的參數來講無顯著性差異。
結論在飼料中添加0.075-0.15％的甜菜鹼可顯著改善適於烤焙的小雞的生長狀況和餵食效率。0.15％的甜菜鹼可顯著降低球蟲感染所引起的腸道損傷。此效果不依賴於飼料中的蛋氨酸成分。
實施例3動物1200隻一天大雄性商業品種(Peterson×Arbor Acres)適用烤焙的小雞隨機分配在120隻18」×24」大小的雞籠內。小雞長至21天大。分為十個實驗組，每組進行12個相同的實驗。實驗設計在表10中給出。
接種實驗組l，2和5-10的雞在14天大時通過飲用水接種E.acervulina，E.manima和E.tenella的混合物。21天大時，每隻雞籠中取出4隻雞解剖並記錄球蟲病的程度(0-4，4最嚴重)。實驗組3和4為未接種的對照組。
飼料製備穀物-大豆飼料以滿足或超過下文中所給出的雞的營養需要Natrient Requiements of Poultry，國家研究委員會，國家科學研究院，shington，D.C(1984)。飼料構成在表11中給出，計算分析結果在表12中給出。按照實驗設計(表10)在飼料中添加甜菜鹼和三種商品抑球蟲劑。保持飼料消耗的全部記錄。
實驗結果在下列表和圖中公開。數據後面的字母表示不同實驗組間差異的統計學顯著性，它是通過分析偏差得到的。標有相同字母的實驗組就所計算的參數而言無顯著性差異。
權利要求
1.一種養殖肉食動物的飼料，其特徵在於含有抑球蟲劑和甜菜鹼。
2.權利要求1所述飼料，其特徵在於所述抑球蟲劑為離子載體抑球蟲劑。
3.權利要求2所述飼料，其特徵在於所述離子載體型抑球蟲劑選自下述monensin；naracin；lasalocid；和鹽黴素。
4.權利要求3所述飼料，其特徵在於所述離子載體型抑球蟲劑為鹽黴素。
5.權利要求3所述飼料，其特徵在於所述離子載體型抑球蟲劑為lasalocid。
6.權利要求2所述飼料，其特徵在於所述甜菜鹼的含量為每噸幹飼料0.5至2.0千克。
7.權利要求2所述飼料，其特徵在於所述養殖肉食動物為雞。
8.權利要求2所述飼料，其特徵在於所述抑球蟲劑為鹽黴素及所述甜菜鹼的濃度為每噸0.5至2.0千克。
9.權利要求8所述飼料，其特徵在於所述飼料的構成如表2所示。
10.權利要求1所述飼料，其特徵在於所述抑球蟲劑為化學型抑球蟲劑。
11.權利要求10所述飼料，其特徵在於所述化學型抑球蟲劑選自下述amprolium；clopidol；decoquinate；halofuginone氫溴酸鹽；maduramicin銨鹽；nicarbazin；3-硝基-4-羥基苯胂酸；robenide鹽酸鹽；和zoalene。
12.權利要求11所述飼料，其特徵在於所述化學型抑球蟲劑為halofuginone氫溴酸鹽。
13.權利要求10所述飼料，其特徵在於所述甜菜鹼的濃度為每噸幹飼料0.5至2.0千克。
14.權利要求10所述飼料，其特徵在於所述養殖肉食動物為雞。
15.權利要求10所述飼料，其特徵在於所述抑球蟲劑為halofuginone氫溴酸鹽並且所述甜菜鹼的濃度為每噸0.5至2.0千克。
16.權利要求15所述飼料，其特徵在於所述飼料的構成如表2所述。
17.一種飼料填加劑，其特徵在於含有預先混合的組分甜菜鹼和抑球蟲劑。
18.權利要求17所述的飼料添加劑，其特徵在於所述抑球蟲劑為離子載體抑球蟲劑。
19.權利要求18所述的飼料添加劑，其特徵在於所述抑球蟲劑選自下述monensin；naracin；lasalocid；及鹽黴素。
20.權利要求19所述飼料添加劑，其特徵在於所述抑球蟲劑為鹽黴素。
21.權利要求20所述飼料添加劑，其特徵在於所述抑球蟲劑為lasalocid。
22.權利要求17所述飼料添加劑，其特徵在於所述抑球蟲劑為化學型抑球蟲劑。
23.權利要求22所述飼料添加劑，其特徵在於所述化學型抑球蟲劑選自下述amprolium；clopidil；decoquinate；halofuginone氫溴酸鹽；maduramicin銨鹽；nicarbazin；3-硝基-4-羥苯胂酸；robenide鹽酸鹽；和zoalene。
24.權利要求23所述飼料添加劑，其特徵在於所述抑球蟲劑為halofuginone氫溴酸鹽。
25.一種改善感染有球蟲的養殖肉食動物的經濟效能的方法，其特徵在於給所述養殖肉食動物服用甜菜鹼和抑球蟲劑。
26.權利要求25所述的方法，其特徵在於所述抑球蟲劑為離子載體抑球蟲劑。
27.權利要求26所述的方法，其特徵在於所述離子載體抑球蟲劑選自下述monensin；narasin；lasalocid；和鹽黴素。
28.權利要求27所述的方法，其特徵在於所述離子載體抑球蟲劑為鹽黴素。
29.權利要求26所述的方法，其特徵在於所述養殖肉食動物為雞。
30.權利要求25所述的方法，其特徵在於所述抑球蟲劑為化學型抑球蟲劑。
31.權利要求30所述的方法，其特徵在於所述化學型抑球蟲劑選自下述amprolium；clopidol；decoquinate；halofuginone氫溴酸鹽；maduramicin銨鹽；nicarbazin；3-硝基-4-羥苯胂酸；robenide鹽酸鹽；及zoalene。
32.權利要求31所述的方法，其特徵在於所述化學型抑球蟲劑為halofuginone氫溴酸鹽。
33.權利要求30所述的方法，其特徵在於所述養殖肉食動物為雞。
34.一種治療感染有球蟲的養殖肉食動物的方法，其特徵在於給所述養殖肉食動物服用甜菜鹼。
35.權利要求34所述的方法，其特徵在於所述養殖肉食動物為雞。
36.權利要求34所述的方法，其特徵在於甜菜鹼混合入所述養殖肉食動物的飼料中。
37.權利要求36所述的方法，其特徵在於所述甜菜鹼的使用濃度為每噸幹飼料0.5至2.0千克。
全文摘要
本發明關於設計用於感染了球蟲的動物服用的組合物。這些組合物的主要特點為它們同時含有抑球蟲劑和甜菜鹼。另外，本發明涉及一種方法，該方法用於減少患有急性或無臨床症狀球蟲病動物或患有球蟲病動物的死亡率，及/或改善這些動物的生長狀況和餵食效率。
文檔編號A61K31/53GK1141581SQ94192314
公開日1997年1月29日 申請日期1994年4月28日 優先權日1993年4月29日
發明者E·弗坦恩, M·科伊維斯託恩, J·L·麥克諾頓 申請人:卡爾特有限公司