用於治療疾病的組胺受體的雜環抑制劑的製作方法

2023-06-25 04:38:21

專利名稱：用於治療疾病的組胺受體的雜環抑制劑的製作方法
用於治療疾病的組胺受體的雜環抑制劑本申請要求2008年9月10日提交的美國臨時專利申請第61/095，826號和2009 年8月6日提交的美國臨時專利申請第61/231，749號的權益，其公開內容通過引用在此併入，就如將其整體寫入本文。本文公開了新的雜環化合物和組合物，以及它們作為用於治療疾病的藥物的應用。還提供了抑制人或動物受治療者的組胺受體活性的方法以治療變應性疾病，炎症、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、結膜炎、類風溼關節炎，以及全身性和局部瘙癢症。組胺——一種低分子量生物胺——是正常和病理生理學的一種有效的化學調節劑。組胺的作用是免疫和炎性響應的分泌型信號，以及神經遞質。通過4個不同的細胞表面受體(H1KH2K H3R和H4R)介導組胺的功能。組胺受體在表達、信號傳導、功能和組胺親和力方面不同，並且因此具有不同潛在的治療應用Chang M，Thurmond RL和Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics· 2007)。所有4個組胺受體是G蛋白偶聯受體(GPCR)。當組胺或其他激動劑結合時，它們通過不同的異源三聚體G蛋白活化不同的信號傳導途徑。H1R偶聯於G蛋白的Gtl家族，其主要的信號級聯放大誘導細胞內儲備的第二信使鈣動員，隨後是多種下遊效應。H1R還可增加環GMP(cGMP)的產生，並活化NF κ B，一種有效的炎症的轉錄正調節子。H2R偶聯於G蛋白的 Gs家族，並通過刺激腺苷酸環化酶增加環AMP(cAMP)的形成，儘管其還可以在一些細胞類型中誘導鈣動員。H3R通過GiA)蛋白介導其功能，並通過抑制腺苷酸環化酶降低cAMP的形成。 類似於其他的GiA)-偶聯受體，H3R還活化促分裂原活化蛋白/胞外信號調節蛋白(MAP/ERK) 激酶途徑。還證明H4R偶聯於Gi/蛋白，且正規地抑制cAMP形成和MAP激酶活化。然而，在某些細胞類型中，H4R還偶聯於鈣動員。事實上，在肥大細胞中的H4R信號傳導主要通過鈣動員，對cAMP形成影響很小至無影響。H1R在許多細胞類型中表達，所述細胞類型包括內皮細胞、大多數平滑肌細胞、心肌、中樞神經系統(CNS)神經元和淋巴細胞。H1R信號傳導引起平滑肌收縮(包括支氣管狹窄)、血管舒張和增加的血管通透性——變應性反應和其他即髮型超敏反應的特徵。在CNS 中，H1R活化與覺醒有關。其活化還與皮膚和黏膜組織的瘙癢症和傷害感受有關。多年來， H1R拮抗物的抗變應性活性和抗炎活性已經用於治療急性和慢性變應性病症和其他組胺介導的病理，諸如癢和蕁麻疹。H2R的表達相似於H1R,並且還可發現於胃壁細胞和嗜中性粒細胞。H2R因其在胃酸分泌中的核心作用而聞名，但還報導其涉及增加的血管通透性和呼吸道黏液產生。的拮抗物廣泛地用於治療消化性潰瘍和胃食管反流病。這些藥物還廣泛地用於降低與住院病人環境中的嚴重的上胃腸道潰瘍和GI應激相關的胃腸(GI)出血的風險。H3R主要發現於支配心臟、支氣管和GI組織的CNS和外周神經。H3R信號傳導調節多種神經遞質(諸如乙醯膽鹼、多巴胺、血清素及組胺自身(此處，其作為CNS自身受體)) 的釋放。在CNS中，H3R參與認知、記憶、睡眠和攝食行為的過程。H3R拮抗物可潛在地用於治療認知障礙(諸如阿爾茨海默病)、睡眠和覺醒病症、注意障礙和代謝病症(特別是與肥胖相關的)。
在20世紀90年代早期，預測存在H4R,但直到2000年才報導其由多個組克隆。相對於其他的組胺受體，在骨髓和某些類型的造血細胞中，H4R具有獨特地選擇性表達模式。H4R 信號傳導調節肥大細胞、嗜酸性粒細胞、樹突細胞以及T細胞亞型的功能。H4R顯示出控制這些細胞的多個行為，諸如活化、遷移以及細胞因子和趨化因子的產生Chang M,Thurmond RL 禾口 Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics. 2007)。對於4個已知組胺受體，已經清楚地顯示出HJ、H2R和H4R影響炎症和其他免疫響應，並提議它們是治療免疫和炎性病症的治療靶(Jutel等人，2002 ;Akdis & Simons， 2006)。H1R是第一個描述的組胺受體，並且靶向這一受體的配體最早在20世紀30年代開發，並在20世紀40年代廣泛使用。目前批准使用的常見H1R拮抗物藥物包括全身性藥劑，諸如苯海拉明(還通常使用Benadryl)、西替利嗪(Zyrtec)、非索芬那定(Allegra)、氯雷他定 (Claritin)和地氯雷他定(Clarinex)，以及局部藥劑，諸如奧洛他定(Patano 1、I^ataday、 Patanase)、酮替芬、氮卓斯汀(Optivar，Astelin)和依匹斯汀(Elestat)。常規用途已經包括變應性疾病和反應(諸如哮喘、鼻炎和其他慢性阻塞性肺病)、眼病(諸如變應性結膜炎)、以及變化病因的瘙癢症。然而，H1受體拮抗物作為治療劑在治療其中組胺是重要調節劑的疾病中具有某些缺陷。首先，它們的效應通常僅調節並減少了僅40%至50%的變應性症狀。特別地，H1受體拮抗物，特別是全身性藥劑，在緩解鼻塞中具有很小的作用至沒有作用。在變應性哮喘中，儘管組胺水平在呼吸道和在血漿中迅速增加(與疾病的嚴重性有關)這一事實，H1受體拮抗物作為治療策略在很大程度上已經失敗，雖然與攻擊階段不同，在引發階段期間施用觀察到一定作用(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7 :41-53)。此外，儘管較好地證實H1受體拮抗物針對急性蕁麻疹中的瘙癢症、與蕁麻疹和昆蟲叮咬相關的瘙癢症和慢性自發性蕁麻疹中的瘙癢症的功效，H1R拮抗物在治療特應性皮炎相關的瘙癢症中幾乎無效，僅有適度的功效源自某些第一代化合物，可能是它們鎮靜特性的結果(aiarpe，G. R. & Shuster，S. Br. I Dermatol. 1993,129 :575-9) 最後，除其他副作用外，跨血腦屏障的H1R 拮抗物引起的鎮靜限制許多H1R拮抗物在疾病中的應用，否則它們對所述疾病將是有效的。 這些缺陷使得H1R拮抗物應該用其他藥劑代替或補充。結果，注意力集中於最近開發的H4受體作為治療劑。假定H4R能夠調節嗜酸性粒細胞、肥大細胞、樹突細胞和T細胞的細胞功能(MJhang等人，Pharmacol Ther 2007)，自然地推測H4R可能涉及各種炎性疾病，且H4R拮抗物可能具有治療潛力(Jutel等人，2006)。事實上，體外和體內證據都已證明H4R拮抗物作為抗炎劑在炎性腸病(IBD)中的應用(Sander LE等人，Gut 2006 ；55 =498-504)。扎受體拮抗物在體外和體內抑制組胺誘導的肥大細胞和嗜酸性粒細胞的遷移這一發現，提高了這類化學物降低重複暴露於抗原時產生的變應性過度響應的可能性，所述肥大細胞和嗜酸性粒細胞都是變應性響應中的重要效應細胞，所述變應性過度響應的特徵是鼻黏膜和支氣管黏膜中肥大細胞和其他炎性細胞的數量的增加(Fung-Leung WP 等人，Curr Opin Inves Drugs, 20045 11 1174-1182)。與 H1R 拮抗物中的一些不同，在哮喘的小鼠模型的過敏原攻擊階段期間提供的H4R拮抗物與致敏期間提供的拮抗物等效(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov, 2008，7 :41-53)。在兩個最近的小鼠研究中，已顯示選擇性的H4R激動劑誘導癢，而這些響應以及組胺的響應通過用H4R 拮抗物預處理來阻斷。相似地，組胺或H4受體激動劑誘導的癢在H4受體缺陷動物中顯著減弱(Dunford, P. J.等人，J.Allergy Clin. Immunol，2007，119 :176-183)。鼻組織中存在 H4R 首先由 Nakaya 等人發現(Nakaya, M.等人，Ann Otol Rhinol Laryngol，2004，113 552-557)。此外，最新發現顯示從慢性鼻竇炎(鼻和鼻腔的感染)的患者中獲取的人鼻息肉組織的H4R的水平，當與正常的鼻黏膜對比時，具有顯著增加。J0kilti等人建議，施用H4R 拮抗物可能是治療鼻息肉和慢性鼻竇炎的新途徑。施用H4R拮抗物可能防止嗜酸性粒細胞由於損傷的細胞趨化作用而向息肉組織的積累(Jokuti,A.等人，Cell Biol Int, 2007, 31 1367)。儘管對於H4R在鼻炎中的作用的科學數據是有限的，但目前，其為唯一的適應症，對該適應症而言，已報導H4R逆激動劑(CZC-13788)正在臨床前開發(Hale，R. Α.等人，Drug News Perspect，2007，20 :593-600)。當前的研究工作包括集中於H4R選擇劑和針對雙H1RziH4R藥劑的可選途徑。 Johnson & Johnson已經開發了良好表徵的H4R拮抗物，JNJ-7777120，其選擇性超過氏、 H2和H3受體1000倍，並且對人和幾種非人物種等效。示例性H1RAl4R雙藥劑將在本文公開的時候而公開，且H1R與H4R拮抗作用的理想比例是討論的新課題。然而，經單一藥劑的雙活性概念是有良好前例的，且多活性配體的設計是藥物開發中的當前課題(Morphy R 和 Rankovic Z, J Med Chem. 2005 ；48 (21) :6523-43)。額外的報導已經顯示 H4R 拮抗物或潛在地，H1RM4R雙拮抗物在治療以下病症中的潛力代謝病症，諸如肥胖(Jorgensen E等人，Neuroendocrinology. 2007 ；86 (3) :210-4)；血管或心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化(Tanihide A 等人，TCM 2006:16(8) 280-4)；炎症和疼痛(Coruzzi G 等人，Eur J Pharmacol. 2007 年 6 月 1 日；563 (1-3) :240-4)；類風溼關節炎(Grzybowska-Kowalczyk A 等人，Inflamm Res. 2007Apr ；56增刊1 :S59_60)和其他炎性和自身免疫疾病，包括全身性紅斑 良疫(Zhang Μ, Thurmond RL 禾口 Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics. 2007)。 清楚的是本領域仍然存在對改善的和變化的用於治療疾病的抗組胺的需要，且具有H4R和 /或H1RM4R拮抗物活性的那種化合物可滿足這一需要。已報導，組胺牽涉變應性鼻炎，其通過作用於三個HR亞型，氏1 、!131 和!141 。多年來，H1R拮抗物(抗組胺)的傳統應用已經治療變應性鼻炎。H1R拮抗物緩解水腫和血管收縮——都是該疾病的重要症狀，但這些藥物不影響根本的炎性反應。發現H3R和H4R亞型後， H1R拮抗物在鼻炎中的傳統作用被重新評估。已顯示H3R激動劑(R)甲基組胺可誘導鼻血管的擴張，且這種效應可由H3R拮抗物/H4R激動劑clobenpropit抵消(Taylor-Clark， Τ.等人，Pulm Pharm Ther，2008，21 :455-460)。儘管不能排除H4R的作用，但在鼻消減充血中這種H3R拮抗物介導的機制已經必然地引起輝瑞公司的科學家的關注。最近，測試H3R 拮抗物(PF-036M746，結構未公開)作為季節性變應性鼻炎患者的新型鼻解充血藥的II期臨床試驗啟動了患者徵募。GSK正在考察一種雙靶方法，其正在徵募患者以在I期臨床試驗中測試用於季節性變應性鼻炎的全身性H1M3拮抗物(GSK835726，結構未公開)。最近已經完成用於鼻內施用以治療鼻炎的另一種H1M3拮抗物(GSK1004723，結構未公開)的第二個 I期試驗。用這些化合物，使傳統H1R拮抗物的作用模式與由H3R阻斷增加的鼻消減充血的潛在臨床受益組合。在khering-Plough進行的實驗中，已經證明H1R和H3R的體內協同作用。鑑於H4R在變應性鼻炎中的作用，還可考慮其他潛在的治療模式，諸如在同一分子中組合氏/扎、H3/H4或甚至H1Al3Al4拮抗物/逆激動劑活性的方法正在由GSK考察，其正在徵募患者以在I期臨床試驗中測試用於季節性變應性鼻炎的全身性&/氏拮抗物(GSK8357^5，結構未公開)。最近已經完成用於鼻內施用以治療鼻炎的另一種H1M3拮抗物(GSK1004723， 結構未公開)的第二個I期試驗。用這些化合物，使傳統H1R拮抗物的作用模式與由H3R阻斷增加的鼻消減充血的潛在臨床受益組合。在khering-Plough進行的實驗中，已經證明 H1R 和 H3R 的體內協同作用(McLeod，R.等人，Am J Rhinol, 1999, 3 =391-399) 鑑於 H4R 在變應性鼻炎中的作用，還可考慮其他潛在的治療模式，諸如在同一分子中組合H1A^H3M4 或甚至是H1M3Al4拮抗物/逆激動劑活性。已經開發了新型化合物和藥物組合物，連同合成和使用該化合物的方法，包括通過施用該化合物治療患者的組胺受體介導的疾病的方法，已經發現所述新型化合物和藥物組合物中的一些抑制組胺1型受體(H1R)和/或組胺4型受體(H4R)。本文提供了結構式⑴的化合物或其鹽，其中
權利要求
1.-種結構式(I)的化合物或其鹽，
2.如權利要求1所述的化合物，其中 X1和X5獨立地選自由C和N組成的組；X2選自由[C(Re)(旳^礦和^且成的組; X3選自由[C (R9) (R10)Jffl, NR11和0組成的組； X4選自由NR14、0和S組成的組；且 Y1選自由鍵、OR15和NR16R17組成的組； R1選自由以下組成的組不存在，此時Y1選自由OR15和NR16R17組成的組；和任選地被取代的雜環烷基，此時Y1是鍵。
3.如權利要求2所述的化合物，其中R8、R11和R14獨立地選自由不存在、氫和C1-C3烷基組成的組。
4.如權利要求3所述的化合物，其中 Y1是鍵；X4 是 NR14 ； R1是雜環烷基；且 R14不存在。
5.如權利要求4所述的化合物，或其鹽，其具有結構式(II)
6.如權利要求5所述的化合物，其中R2> R3> R4和R5獨立地選自由以下組成的組氧、C「C1(1烷基、C「C1(1烯基、烷氧基、滷素、 滷代烷基、全滷代烷基、全滷代烷氧基、氰基和硝基；且R9選自由以下組成的組氧、C1-Cltl烷基、雜烷基、烷氧基、滷素、滷代烷基、全滷代烷基、 氨基、羧基、氰基、硝基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基，它們中任何一個可以任選地被取代。
7.如權利要求6所述的化合物，其中 X2 是 CH ；X3是N;且R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
8.如權利要求7所述的化合物，其中R2、R3和R5獨立地選自由以下組成的組氫、低級烷基、低級烯基、滷素、全滷代烷基、滷代烷基和全商代烷氧基；且R4選自由以下組成的組低級烷基、低級烯基、滷素、全滷代烷基、滷代烷基和全滷代烷氧基。
9.如權利要求8所述的化合物，其中R4選自由滷素、低級烷基、低級烯基、全滷代烷氧基和全滷代烷基組成的組。
10.如權利要求9所述的化合物，其中R4選自由甲基、滷素和全滷代烷基組成的組。
11.如權利要求10所述的化合物，其中所述滷素選自由溴和氯組成的組。
12.如權利要求10所述的化合物，其中R2和R5獨立地選自由氫、低級烷基、滷素和全滷代烷基組成的組。
13.如權利要求12所述的化合物，其中R2和R5獨立地選自由氫和滷素組成的組。
14.如權利要求13所述的化合物，其中R3選自由以下組成的組氫、C1-C3烷基、滷素和全滷代烷基。
15.如權利要求14所述的化合物，其中R5是氫。
16.如權利要求15所述的化合物，其中 R1是哌嗪-1-基；R2是氫；且R4選自由滷素和全滷代烷基組成的組。
17.如權利要求16所述的化合物，其中R3和R4是滷素。
18.如權利要求16所述的化合物，其中R4是全滷代烷基。
19.如權利要求18所述的化合物，其中R3是氫。
20.如權利要求18所述的化合物，其中R3是滷素。
21.如權利要求15所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
22.如權利要求21所述的化合物，其中 R2是氫;R3是滷素；且 R4是甲基。
23.如權利要求21所述的化合物，其中 R2和R4是滷素；且R3是氫。
24.如權利要求21所述的化合物，其中 R2和R3是氫；且R4是全滷代烷基。
25.如權利要求6所述的化合物，其中X2 是N; X3是CR9;且R9選自由以下組成的組氫、低級烷基、滷素、滷代烷基、全滷代烷基、氨基、羧基、氰基、 硝基、芳基、環烷基、雜環烷基，它們中任何一個可以任選地被取代。
26.如權利要求25所述的化合物，其中R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
27.如權利要求沈所述的化合物，其中R9選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
28.如權利要求27所述的化合物，其中R9選自由氫和甲基組成的組。
29.如權利要求觀所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5獨立地選自由以下組成的組氧、 低級烷基、滷素、滷代烷基、全滷代烷基和全滷代烷氧基。
30.如權利要求四所述的化合物，其中R2和R3獨立地選自由氫和滷素組成的組。
31.如權利要求30所述的化合物，其中R4選自由滷素和全滷代烷基組成的組。
32.如權利要求31所述的化合物，其中R5是氫。
33.如權利要求32所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
34.如權利要求33所述的化合物，其中R2是氫。
35.如權利要求34所述的化合物，其中 R3是氫；且R9是甲基。
36.如權利要求35所述的化合物，其中R4是滷素。
37.如權利要求6所述的化合物，其中X2和X3是N ；R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組；且 R4選自由滷素、滷代烷基、全滷代烷基和全滷代烷氧基組成的組。
38.如權利要求37所述的化合物，其中R2、R3和R5獨立地選自由以下組成的組氧、低級烷基、滷素、滷代烷基、全滷代烷基和全滷代烷氧基。
39.如權利要求38所述的化合物，其中R4選自由滷素和全滷代烷基組成的組。
40.如權利要求39所述的化合物，其中所述滷素選自由溴和氯組成的組。
41.如權利要求39所述的化合物，其中R2和R3獨立地選自由氫和滷素組成的組。
42.如權利要求41所述的化合物，其中所述滷素選自由氯和氟組成的組。
43.如權利要求41所述的化合物，其中R5是氫。
44.如權利要求43所述的化合物，其中R1是哌嗪-1-基。
45.如權利要求44所述的化合物，其中R2和R3是氫。
46.如權利要求45所述的化合物，其中R4是全滷代烷基。
47.如權利要求4所述的化合物或其鹽，其具有結構式(IV)，
48.如權利要求47所述的化合物，其中X5是N。
49.如權利要求48所述的化合物，其中 X2 是N;X3 是 CR9 ；R4選自由以下組成的組滷素、滷代烷基、低級烯基、全滷代烷基和全滷代烷氧基；且 R9選自由氫和低級烷基組成的組。
50.如權利要求49所述的化合物，其中R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
51.如權利要求50所述的化合物，其中R2、R3和R5獨立地選自由以下組成的組氫、滷素、滷代烷基、低級烷基、低級烯基、烷氧基、全滷代烷基和全滷代烷氧基。
52.如權利要求51所述的化合物，其中R4選自由滷素和全滷代烷基組成的組。
53.如權利要求52所述的化合物，其中所述滷素選自由溴和氯組成的組。
54.如權利要求53所述的化合物，其中R9選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
55.如權利要求M所述的化合物，其中R2和R3獨立地選自由氫和滷素組成的組。
56.如權利要求55所述的化合物，其中所述滷素選自由氯和氟組成的組。
57.如權利要求55所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
58.如權利要求57所述的化合物，其中R4是全滷代烷基。
59.如權利要求58所述的化合物，其中R5是氫。
60.如權利要求59所述的化合物，其中R2是滷素。
61.如權利要求58所述的化合物，其中R2是氫。
62.如權利要求47所述的化合物，其中X5是C。
63.如權利要求62所述的化合物，其中 X2是CR6;且X3 是 0。
64.如權利要求63所述的化合物，其中R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
65.如權利要求64所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5獨立地選自由以下組成的組氧、 低級烷基、滷素、滷代烷基、全滷代烷基和全滷代烷氧基。
66.如權利要求65所述的化合物，其中R4選自由滷素和全滷代烷基組成的組。
67.如權利要求66所述的化合物，其中R2和R3獨立地選自由氫和滷素組成的組。
68.如權利要求67所述的化合物，其中所述滷素選自由氯和氟組成的組。
69.如權利要求67所述的化合物，其中R6是氫。
70.如權利要求69所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
71.如權利要求70所述的化合物，其中R5是氫。
72.如權利要求71所述的化合物，其中R2和R3是氫。
73.如權利要求72所述的化合物，其中R4是滷素。
74.如權利要求62所述的化合物，其中X2 是 0; X3是CR9;且R1選自由含有至少兩個氮的5元雜環烷基和6元雜環烷基組成的組。
75.如權利要求74所述的化合物，其中R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
76.如權利要求75所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5獨立地選自由以下組成的組氧、 低級烷基、滷素、滷代烷基、全滷代烷基和全滷代烷氧基。
77.如權利要求76所述的化合物，其中R9選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
78.如權利要求77所述的化合物，其中R4選自由滷素和全滷代烷基組成的組。
79.如權利要求78所述的化合物，其中所述滷素選自由溴和氯組成的組。
80.如權利要求78所述的化合物，其中R2和R3獨立地選自由氫和滷素組成的組。
81.如權利要求80所述的化合物，其中所述滷素選自由氯和氟組成的組。
82.如權利要求80所述的化合物，其中R1是哌嗪-1-基。
83.如權利要求80所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
84.一種化合物，其選自由實施例1至14、16至M、56和59至250組成的組。
85.—種藥物組合物，其包括權利要求1所述的化合物，連同藥學上可接受的載體。
86.一種藥物組合物，其包括選自由實施例1至250所列的化合物組成的組的至少一種化合物，連同藥學上可接受的載體。
87.一種藥物組合物，其包括 a.權利要求1所述的化合物； KH1R拮抗物；和c. 一種或多種藥學上可接受的載體或佐劑。
88.如權利要求87所述的藥物組合物，其中所述H1R拮抗物選自由以下組成的組阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴馬嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羥嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、異丙嗪、奧洛他定和曲普利啶。
89.一種藥物組合物，其包括a.權利要求1所述的化合物；b.H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學上可接受的載體或佐劑。
90.一種藥物組合物，其包括a.權利要求1所述的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學上可接受的載體或佐劑。
91.一種用於治療H4R介導的疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效量的具有結構式(I)的化合物或其鹽，
92.如權利要求91所述的方法，其中 X1和X5獨立地選自由C和N組成的組； X2選自由[C(Re)(旳^礦和^且成的組;X3選自由[C (R9) (R10)Jffl, NR11和0組成的組； X4選自由NR14、0和S組成的組；且 Y1選自由鍵、OR15和NR16R17組成的組； R1選自由以下組成的組不存在，此時Y1選自由OR15和NR16R17組成的組；和任選地被取代的雜環烷基，此時Y1是鍵。
93.如權利要求92所述的方法，其中R8、R11和R14獨立地選自由不存在、氫和C1-C3烷基組成的組。
94.如權利要求93所述的方法，其中 Y1是鍵；X4 是 NR14 ； R1是雜環烷基；且 R14不存在。
95.如權利要求94所述的方法，或其鹽，其具有結構式(II)，
96.如權利要求95所述的方法，其中R2> R3> R4和R5獨立地選自由以下組成的組氧、C「C1(1烷基、C「C1(1烯基、烷氧基、滷素、 滷代烷基、全滷代烷基、全滷代烷氧基、氰基和硝基；且R9選自由以下組成的組氧、C1-Cltl烷基、雜烷基、烷氧基、滷素、滷代烷基、全滷代烷基、氨基、羧基、氰基、硝基、雜芳基、芳基、環烷基、雜環烷基，它們中任何一個可以任選地被取代。
97.如權利要求96所述的方法，其中 X2 是 CH ；X3是N;且R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
98.如權利要求97所述的方法，其中R2、R3和R5獨立地選自由以下組成的組氫、低級烷基、低級烯基、滷素、全滷代烷基、滷代烷基和全商代烷氧基；且R4選自由以下組成的組低級烷基、低級烯基、滷素、全滷代烷基、滷代烷基和全滷代烷氧基。
99.如權利要求98所述的方法，其中R4選自由滷素、低級烷基、低級烯基、全滷代烷氧基和全滷代烷基組成的組。
100.如權利要求99所述的方法，其中R4選自由甲基、滷素和全滷代烷基組成的組。
101.如權利要求100所述的方法，其中所述滷素選自由溴和氯組成的組。
102.如權利要求100所述的方法，其中R2和R5獨立地選自由氫、低級烷基、滷素和全滷代烷基組成的組。
103.如權利要求102所述的方法，其中R2和R5獨立地選自由氫和滷素組成的組。
104.如權利要求103所述的方法，R3選自由以下組成的組氫、C1-C3烷基、滷素和全滷代烷基。
105.如權利要求104所述的方法，其中R5是氫。
106.如權利要求105所述的方法，其中 R1是哌嗪-1-基；R2是氫；且R4選自由滷素和全滷代烷基組成的組。
107.如權利要求106所述的方法，其中R3和R4是滷素。
108.如權利要求106所述的方法，其中R4是全滷代烷基。
109.如權利要求108所述的方法，其中R3是氫。
110.如權利要求108所述的方法，其中R3是滷素。
111.如權利要求105所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
112.如權利要求111所述的方法，其中 R2是氫;R3是滷素；且 R4是甲基。
113.如權利要求111所述的方法，其中 R2和R4是滷素；且R3是氫。
114.如權利要求111所述的方法，其中 R2和R3是氫；且R4是全滷代烷基。
115.如權利要求96所述的方法，其中X2 是N; X3是CR9;且R9選自由以下組成的組氫、低級烷基、滷素、滷代烷基、全滷代烷基、氨基、羧基、氰基、 硝基、芳基、環烷基、雜環烷基，它們中任何一個可以任選地被取代。
116.如權利要求115所述的方法，其中R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
117.如權利要求116所述的方法，其中R9選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
118.如權利要求117所述的方法，其中R9選自由氫和甲基組成的組。
119.如權利要求118所述的方法，其中R2、R3、R4和R5獨立地選自由以下組成的組氧、 低級烷基、滷素、滷代烷基、全滷代烷基和全滷代烷氧基。
120.如權利要求119所述的方法，其中R2和R3獨立地選自由氫和滷素組成的組。
121.如權利要求120所述的方法，其中R4選自由滷素和全滷代烷基組成的組。
122.如權利要求121所述的方法，其中R5是氫。
123.如權利要求122所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
124.如權利要求123所述的方法，其中R2是氫。
125.如權利要求IM所述的方法，其中 R3是氫；且R9是甲基。
126.如權利要求125所述的方法，其中R4是滷素。
127.如權利要求96所述的方法，其中X2和X3是N ；R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組；且 R4選自由滷素、滷代烷基、全滷代烷基和全滷代烷氧基組成的組。
128.如權利要求127所述的方法，其中R2、R3和R5獨立地選自由以下組成的組氫、低級烷基、滷素、滷代烷基、全滷代烷基和全滷代烷氧基。
129.如權利要求1 所述的方法，其中R4選自由滷素和全滷代烷基組成的組。
130.如權利要求1 所述的方法，其中所述滷素選自由溴和氯組成的組。
131.如權利要求1 所述的方法，其中R2和R3獨立地選自由氫和滷素組成的組。
132.如權利要求131所述的方法，其中所述滷素選自由氯和氟組成的組。
133.如權利要求131所述的方法，其中R5是氫。
134.如權利要求133所述的方法，其中R1是哌嗪-1-基。
135.如權利要求134所述的方法，其中R2和R3是氫。
136.如權利要求135所述的方法，其中R4是全滷代烷基。
137.—種如權利要求94所述的方法，或其鹽，其具有結構式(IV)
138.如權利要求137所述的方法，其中X5是N。
139.如權利要求138所述的方法，其中 X2 是N;X3 是 CR9 ；R4選自由以下組成的組滷素、滷代烷基、低級烯基、全滷代烷基和全滷代烷氧基；且 R9選自由氫和低級烷基組成的組。
140.如權利要求139所述的方法，其中R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
141.如權利要求140所述的方法，其中R2、R3和R5獨立地選自由以下組成的組氫、滷素、滷代烷基、低級烷基、低級烯基、烷氧基、全滷代烷基和全滷代烷氧基。
142.如權利要求141所述的方法，其中R4選自由滷素和全滷代烷基組成的組。
143.如權利要求142所述的方法，其中所述滷素選自由溴和氯組成的組。
144.如權利要求143所述的方法，其中R9選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
145.如權利要求144所述的方法，其中R2和R3獨立地選自由氫和滷素組成的組。
146.如權利要求145所述的方法，其中所述滷素選自由氯和氟組成的組。
147.如權利要求145所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
148.如權利要求147所述的方法，其中R4是全滷代烷基。
149.如權利要求148所述的方法，其中R5是氫。
150.如權利要求149所述的方法，其中R2是滷素。
151.如權利要求148所述的方法，其中R2是氫。
152.如權利要求137所述的方法，其中X5是C。
153.如權利要求152所述的方法，其中 X2是CR6;且X3 是 0。
154.如權利要求153所述的方法，其中R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
155.如權利要求巧4所述的方法，其中R2、R3、R4和R5獨立地選自由以下組成的組氫、 低級烷基、滷素、滷代烷基、全滷代烷基和全滷代烷氧基。
156.如權利要求155所述的方法，其中R4選自由滷素和全滷代烷基組成的組。
157.如權利要求156所述的方法，其中R2和R3獨立地選自由氫和滷素組成的組。
158.如權利要求157所述的方法，其中所述滷素選自由氯和氟組成的組。
159.如權利要求157所述的方法，其中R6是氫。
160.如權利要求159所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
161.如權利要求160所述的方法，其中R5是氫。
162.如權利要求161所述的方法，其中R2和R3是氫。
163.如權利要求162所述的方法，其中R4是滷素。
164.如權利要求152所述的方法，其中 X2 是 0;X3是CR9;且R1選自由含有至少兩個氮的5元雜環烷基和6元雜環烷基組成的組。
165.如權利要求164所述的方法，其中R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
166.如權利要求165所述的方法，其中R2、R3、R4和R5獨立地選自由以下組成的組氧、 低級烷基、滷素、滷代烷基、全滷代烷基和全滷代烷氧基。
167.如權利要求166所述的方法，其中R9選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
168.如權利要求167所述的方法，其中R4選自由滷素和全滷代烷基組成的組。
169.如權利要求168所述的方法，其中所述滷素選自由溴和氯組成的組。
170.如權利要求168所述的方法，其中R2和R3獨立地選自由氫和滷素組成的組。
171.如權利要求170所述的方法，其中所述滷素選自由氯和氟組成的組。
172.如權利要求170所述的方法，其中R1是哌嗪-1-基。
173.如權利要求170所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
174.如權利要求91所述的方法，其中所述治療是全身性的。
175.如權利要求91所述的方法，其中所述施用是局部的。
176.如權利要求91所述的方法，其中所述疾病選自由炎性疾病、自身免疫疾病、變應性病症和眼病組成的組。
177.如權利要求176所述的方法，其中所述疾病選自由以下組成的組瘙癢症、溼疹、 特應性皮炎、哮喘、鼻炎、乾眼、眼部炎症、變應性結膜炎、春季結膜炎、春季角結膜炎和巨乳頭性結膜炎。
178.如權利要求175所述的方法，其中所述局部施用是施用至皮膚。
179.如權利要求175所述的方法，其中所述局部施用是施用至眼。
180.如權利要求175所述的方法，其中所述局部施用是鼻內施用或通過吸入施用。
181.—種抑制H4R的方法，其包括用權利要求1所述的化合物接觸H4R。
182.—種治療由白內障手術引起的疼痛或炎症的方法，其包括向需要這種治療的患者遞送治療有效量的權利要求1所述的化合物。
183.—種治療H4R介導的疾病的方法，其包括施用a.治療有效量的權利要求1所述的化合物；和b.另一種治療劑。
184.—種實現對患者的效應的方法，其包括向患者施用治療有效量的權利要求1所述的化合物，其中所述效應選自由以下組成的組肥大細胞數量的減少，任選至鼻黏膜、眼或傷口部位的嗜酸性粒細胞遷移的抑制，炎性標記的減少，炎性細胞因子的減少，搔抓的減少，流淚或眼紅的緩解，和眼痛的減弱。
185.權利要求1所述的化合物用作藥物。
186.權利要求1所述的化合物用於製備用於預防或治療通過抑制H1R和/或H4R而緩解的疾病或疾患的藥物。
全文摘要
本發明涉及可用作H1R和/或H4R的抑制劑、用於治療或預防炎性疾病、自身免疫疾病、變應性疾病和眼部疾病的化合物和方法。
文檔編號A61K31/4985GK102388044SQ200980142759
公開日2012年3月21日 申請日期2009年9月10日 優先權日2008年9月10日
發明者A·J·博爾夏特, C·博勒加德, D·A·加馬什, J·M·揚尼, R·L·戴維斯, T·庫克 申請人:凱利普西斯公司, 愛爾康研究有限公司