間苯二酚衍生物的製作方法
2023-06-25 04:03:46
專利名稱：間苯二酚衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些間苯二酚衍生物作為皮膚減色劑的用途。
在本文中，術語「減色劑」和「脫色劑」可以互換使用。
人類皮膚的顏色產生於一系列複雜的細胞內發生的過程，這些過程在一種稱為黑色素細胞的單一細胞群中發生。黑色素細胞位於表皮的下部，其作用是合成色素、黑色素，保護身體免受紫外線的損害。
當皮膚暴露於紫外線例如太陽光中包含的紫外線時，黑色素細胞就增加黑色素的合成。黑色素沉積在黑素體中，黑素體是存在於細胞中的囊泡。黑素體從細胞中排出並被可吞噬含有黑色素的黑素體的角質化細胞攜帶到皮膚表面。最終的結果是皮膚的可見層呈現棕色，典型地為熟知的「褐色」。皮膚的外觀黑度與黑色素細胞合成並轉移到角質化細胞的黑色素的數量成正比。
皮膚色素的形成，即黑色素生成，其機理特別複雜並系統地涉及下列幾個主要步驟酪氨酸→L-多巴→多巴醌→多巴色素→黑色素。該系列反應中的頭兩個反應受酪氨酸酶催化。酪氨酸酶受促α-黑激素或紫外線作用而促進，最終在皮膚中色差。已經確定，當一種物質直接影響表皮中通常生成黑色素的黑色素細胞的生活力而且/或者當物質幹擾黑色素生物合成的一個步驟時，該物質就具有脫色作用。本發明的各種方法和組合物中使用的活性化合物能抑制酪氨酸酶，因此能抑制或減少黑色素的生物合成。
人們迫切需要能使後天形成的色素沉積位點如色斑或雀斑恢復到正常的皮膚顏色的藥劑。為了達到這個目的，已經開發了多種藥劑和方法並投入了市場。這些方法的例子為(a)大劑量口服具有良好的減色能力的維生素C(L-抗壞血酸)的方法，(b)通過非腸胃給藥方式服用穀胱甘肽的方法，(c)服用一種過氧化物(例如過氧化氫、過氧化鋅、過氧化鈉等)的方法，據說其具有漂白作用，和(d)以油膏、乳膏、洗劑等形式局部使用維生素C或半胱氨酸的方法。維生素C存在著穩定性的問題，在含水的體系中變得不穩定，能引起氣味和顏色的變化。硫醇化合物(例如穀胱甘肽和半胱氨酸)缺乏滿意的脫色效果，因為它們的脫色作用發生得非常緩慢。
具體地，目前最廣泛用作脫色劑的物質是醌及其衍生物，特別是醌醚，例如氫醌一甲基醚。這些化合物雖然有效但已知要產生一些副作用，這種副作用可能是危險的。氫醌的限定用量是2％的濃度，它對黑色素細胞產生感應，也有細胞毒性。
US4,526,179涉及某些具有良好的活性而且比氫醌刺激性小以及穩定性比氫醌好的氫醌脂肪酸酯。
JPA27909/86涉及沒有氫醌的那些缺點但是活性較差的其它氫醌衍生物。
US5,449,518涉及用作皮膚脫色劑的2，5-二羥基苯基羧酸衍生物。
EP341,664A1涉及某些用作酪氨酸酶抑制劑和皮膚脫色劑的間苯二酚衍生物。
使用具有良好效果而且無害的脫色劑是下列治療中特別需要的由黑色素細胞活性過高引起的局部色素過度沉積，例如在懷孕期間發生的(妊娠面斑或褐黃斑)或因用雌激素-孕酮避孕而引起的自發性黑斑病；由良性黑色素細胞活性過高和增殖引起的局部色素過度沉積(例如老年性雀斑或雀斑)；偶發性色素過度沉積(例如傷後光敏化作用和燒傷)；和某些白皮病(例如白斑)，其中當受傷的皮膚不能重新著色時，把其它部位的正常皮膚脫色，使得整個皮膚呈現均勻的白色。
下面定義的並用於本發明的各種方法和組合物中的式I的間苯二酚衍生物可用於治療上述的皮膚病以及其它的皮膚病，其中某些在本文的後面提到，用於要治療的主體時，用於醫療或化妝目的來減輕或減小因疾病引起的皮膚色素沉積。
式I的間苯二酚衍生物也用於治療炎症例如牛皮癬和痤瘡。
發明概述本發明涉及下式的4-環烷基間苯二酚的用途
其中X為H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；滷素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定義。
n為0-3；而虛線表示那裡有或沒有雙鍵。
本發明還涉及式I化合物的藥學上可接受的酸加成鹽和鹼式鹽。用於製備上述本發明的鹼性化合物的藥學上可接受的酸加合鹽的酸是能形成無毒的酸加成鹽(即含有藥學上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酸式酒石酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和羥嗪[即1，1-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)])的那些酸。
這裡所用的術語「烷基」除非特別指明，包括直鏈的、支鏈的或環狀的飽和一價烴基或其組合。
這裡所用的術語「芳基」是指被一個或多個，優選0-2個各自選自滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、硝基、氰基和三氟甲基的取代基任選取代的苯基或萘基。
這裡所用的術語「一個或多個取代基」是指介於1個至根據可鍵合位點的數目而確定的取代基的最大可能數目之間的取代基數目。
這裡所用的「滷素」除非另有指明，包括氟、氯、溴和碘。
本發明的更具體的實施方式的例子包括(a)式I中虛線處的兩個碳原子用一單鍵連接的化合物；(b)式I中n為1的化合物；(c)式I中X為H的化合物；(d)式I中X為H、甲基或乙基的化合物；(e)式I中n為0的化合物；(f)式I中n為2的化合物；和(g)式I中X為苯甲氧基的化合物。
在一種優選的實施方式中，式I的化合物是4-環己基間苯二酚或4-環戊基間苯二酚。
本發明還涉及一種用於人類皮膚減色或減少皮膚色素沉積的局部用藥物組合物，該組合物中式I化合物或其藥學上可接受的鹽的含量能有效地減輕皮膚顏色或減少皮膚色素沉積，並含有藥學上可接受的載體。
本發明還涉及一種減輕人的皮膚顏色或減少皮膚色素沉積的方法，包括給人服用一定量的能有效地減輕皮膚顏色或減少皮膚色素沉積的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及一種用於抑制人類酪氨酸酶的局部用藥物組合物，包括一種抑制酪氨酸酶有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽和一種藥學上可接受的載體。
本發明還涉及一種抑制人類酪氨酸酶的方法，包括給所述哺乳動物服用一抑制酪氨酸酶有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及一種用於人類皮膚減色或減少皮膚色素沉積的局部用藥物組合物，該組合物包含一種抑制酪氨酸酶有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，和一種藥學上可接受的載體。
本發明還涉及一種減輕人類皮膚顏色或減少皮膚色素沉積的方法，包括給所述的人服用一種抑制酪氨酸酶有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及一種用於治療人類炎症例如痤瘡或牛皮癬的局部用或經皮給藥的藥物組合物，包含一種治療所說疾病有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，和一種藥學上可接受的載體。
本發明還涉及一種治療人類炎症例如痤瘡或牛皮癬的方法，包括給所述的人服用一種治療所說疾病有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及一種用於治療人類炎症例如痤瘡或牛皮癬的局部用或經皮給藥的藥物組合物，包含一種抑制酪氨酸酶有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，和一種藥學上可接受的載體。
本發明還涉及一種治療人類炎症例如痤瘡或牛皮癬的方法，包括給人類服用一種抑制酪氨酸酶有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
式I的化合物可以含有手性中心，因此可以以不同的對映體和非對映體形式存在。本發明涉及式I化合物的所有旋光異構體和立體異構體及其混合物，以及涉及上述定義的分別包含或使用它們的所有藥物組合物和治療方法。
上述的式I化合物包括與所畫的結構式相同但是其中的一個或多個H、C或其它原子被其同位素替換的化合物，這些化合物在藥代動力學研究和結合試驗中可用作研究和診斷工具。
發明的詳細描述式I的化合物可以按照下列反應式和討論中所述的方法製備。除非特別指明，下列反應式和討論中的X、n、R1、R2和R3及結構式I如前面所定義。
反應式1
反應式2
反應式3
反應式4
反應式1-4示出了合成式I化合物的各種方法。
在反應式1中，使用焦磷酸(PPA)或另一種合適的酸性催化劑，把間苯二酚與合適的式(1)的環烷醇一起加熱，可以形成式I的化合物。當使用PPA時，典型地使用在純PPA中1-3當量的醇在介於大約100℃與大約160℃的溫度下進行反應。
在反應式2中，式(2)的原料可以通過對商業上得到的4-溴代間苯二酚進行保護而得到。合適的保護基(PG)是甲基(CH3)和苄基(CH2C6H5)，並且可以用本領域技術人員熟知的常規方法引入。例如，可以通過分別用2當量的碘甲烷或苄基溴和5當量的碳酸鉀在丙酮溶劑中在大約室溫下，使4-溴代間苯二酚烷基化而得到甲基和苄基保護的化合物。
通式(3)的化合物是已知的，可以用本領域技術人員熟知的常規方法得到。式(4)的化合物可以通過式(2)的化合物與式(3)的化合物在Heck條件下反應而得到。具體地，Heck反應可以使用乙酸鈀(II)(1mol％)、三苯基膦(2mol％)和三乙胺(1當量)進行，並在合適的溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺(DMF))中，在大約80-130℃的溫度下加熱反應混合物。用二(異丁基)氫化鋁(DIBAL-H)還原式(4)的化合物得到相應的式(5)的烯丙基醇。氫解式(5)的醇，例如用氫氣和一種金屬催化劑(如鈀/炭)在乙醇中，在大約室溫下進行氫解，得到式(6)的飽和類似物，然後在合適的條件下去保護，得到相應的式I中X為羥基的間苯二酚。或者，對式(5)的烯丙基醇進行類似的去保護，得到相應的式I中X為羥基的間苯二酚。
在反應式3中，用一種合適的醯氯(R2COCl)在本領域技術人員熟知的常規條件下酯化式(5)或(6)的化合物，然後進行合適的去保護，得到相應的式I中X為OCOR2的化合物。例如可以使式(5)或(6)的醇與1當量的醯氯和1當量的三乙胺在二氯甲烷中在大約室溫下進行反應來實現酯化。用碘代烷烴(R1I)在鹼存在下，按照本領域技術人員熟知的常規方法使式(5)或(6)的化合物烷基化(例如，使用1當量的氫化鈉和所要的氯代烷、溴代烷或碘代烷形式的烷基化劑在四氫呋喃(THF)中在大約回流溫度下進行烷基化)，然後去保護，得到相應的式I中X為OR1的化合物。
在反應式4中，把式(5)或(6)中的醇官能團轉變為合適的離去基團(L)例如甲磺酸酯，得到相應的式(7)化合物。用1當量的甲磺醯氯和1當量的三乙胺在二氯甲烷中在大約室溫下可以形成甲磺酸酯。用硫代烷氧化物(例如通過使式(7)的化合物與合適的硫代烷氧基鋰或鈉在THF中在回流溫度下反應)進行置換反應，然後按照本領域技術人員熟知的常規方法進行去保護，得到相應的式I中X為SR3的化合物。或者，用一種胺進行置換反應，例如使式(7)的化合物與1當量式R1NH2的合適的胺在THF中在回流溫度下反應，然後去保護，得到相應的式I中X為NHR1的化合物。
通過用合適的金屬滷化物與相應的式(7)化合物進行置換反應，然後用本領域技術人員熟知的常規方法去保護，得到相應的式I中X為滷素的化合物。
鹼性的式I化合物能與各種無機酸和有機酸形成很多種不同的鹽。雖然這些鹽用於動物時必須是藥學上可接受的，然而在實踐中需要先從反應混合物中分離出式I化合物的藥學上不可以接受的鹽，然後通過用鹼試劑處理把該藥學上不可以接受的鹽簡單地轉變為游離鹼化合物，再把游離鹼化合物轉變為其藥學上可接受的酸加合鹽。通過用基本上等當量的選定的無機酸或有機酸在水性溶劑介質或合適的有機溶劑中(例如甲醇或乙醇)處理鹼化合物，很容易地得到本發明的活性鹼化合物的酸加合鹽。細心蒸去溶劑，很容易地得到所要的固體鹽。
酸性的式I化合物能與各種藥學上可接受的陽離子形成鹼鹽。這些鹽的例子包括鹼金屬和鹼土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽可以按照常規技術製備。用作製備本發明的藥學上可接受的鹼鹽的試劑的化學鹼是那些與式I的酸性化合物形成無毒的鹼鹽的鹼。這些無毒的鹼鹽包括那些從這些藥學上可接受的陽離子如鈉、鉀、鈣和鎂等衍生得到的鹽。這些鹽可以很容易地通過用含有所要的藥學上可接受的陽離子的水溶液處理相應的酸性化合物，然後把所得的溶液蒸發至幹(優選在減壓下)而得到。或者，通過把酸性化合物的低級烷醇溶液和所要的鹼金屬烷氧化物混合在一起，然後象上述一樣把所得的溶液蒸發至幹，也可以很容易地得到這些鹽。在每種情況下，為了確保反應完全和達到最大的最終所要產物的產率，均應使用化學式量的試劑。
式I的化合物及其藥學上可接受的鹽(以下稱為「本發明中所用的活性化合物」)可用於治療人的色素沉積病，包括太陽斑和普通斑(包括老年斑/雀斑)、黑斑病/褐黃斑和燒傷後色素過度沉積。這些化合物通過抑制黑色素的生成來減少皮膚的黑色素水平，而不論黑色素的生成是本質上的還是受紫外線照射(例如受陽光照射)而引起的。因此，本發明中所用的活性化合物可用於減少非病態條件下皮膚中黑色素的含量，從而得到使用者所要的較淺的膚色。也可以把它們與脫皮劑(skin peeling agents)(包括羥基乙酸或三氯乙酸臉部用脫皮劑)組合使用來減輕膚色和預防色素沉積。
也可以把本發明中所用的活性化合物與防曬霜(UVA和UVB防護劑)組合使用來預防色素沉積，防止太陽光或紫外線使皮膚變黑或者增強化合物減少皮膚黑色素和使皮膚漂白的能力。也可以把這些化合物與視黃酸或其衍生物或任何能作用於視紫酸受體並加速或增強本發明化合物減少皮膚色素的能力和皮膚漂白能力的化合物組合使用。
也可以把本發明中所用的活性化合物能與抗壞血酸、其衍生物和以抗壞血酸為主的產品(例如抗壞血酸鎂)或其它具有抗氧化劑機制(例如白藜蘆醇)能加速或增強本發明化合物減少皮膚色素的能力和皮膚漂白能力的產品組合使用。
本發明既涉及把式I化合物或其藥學上可接受的鹽和前面提到的一種或多種其它活性成分作為同一藥物組合物的一部分一起服用來減輕或減少皮膚色素沉積的方法，還涉及把式I化合物或其藥學上可接受的鹽作為用來達到綜合治療效果的合適的製劑配方的一部分單獨服用來減輕或減少皮膚色素沉積的方法。合適的製劑配方、單次服用的劑量和服用兩劑活性製劑之間的具體時間間隔將取決於所用的活性製劑的具體組合、被治療病人的身體狀況和被治療疾病的性質和嚴重程度。一般以少於或等於作為單劑量局部用治療藥劑能有效地發揮作用時的劑量來服用這些另外的活性組分。FDA批准的活性製劑劑量已經獲得FDA批准可給人服用，這些活性製劑是公眾可以獲得的。
本發明的活性化合物一般以包含至少一種式(I)的化合物和一種藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物形式給藥。一般使用固體或液體載體或稀釋劑按照常規方式配製這樣的組合物，使其適於局部使用，可以製成溶液、凝膠、乳膏、凍膠、糊、洗劑、油膏、軟膏等。
用作本發明的活性化合物的載體的例子包括水溶液或水-醇溶液、水包油型或油包水型乳液、乳化的凝膠或一種兩相體系。優選地，本發明的組合物是洗劑、膏劑、乳劑、凝膠、面膜、微米粒或納米粒、或泡沫分散液。在載體分散液的情況，組成載體的脂質可以是離子型或非離子型的或者是其混合物。
在本發明的一種脫色組合物中，本發明的活性化合物的濃度一般為佔該組合物總重量的0.01-10％，優選為0.1-10％。
本發明的組合物也可以選擇性地包含增溼劑、表面活性劑、角質層分離劑、消炎劑、配合劑、抗氧化劑、防腐劑、芳香劑或防曬劑。
式I化合物抑制酪氨酸酶的能力可以用下列方法之一測定。
1.用細胞裂解物進行的酪氨酸酶(多巴氧化酶)試驗在細胞裂解物試驗和篩選檢查中使用人類黑素瘤細胞系，SKMEL 188(Memorial Sloan-Kettering許可的)。在試驗中，把化合物和L-二羥基苯丙氨酸(L-多巴)(100μg/ml)與含有人類酪氨酸酶的細胞裂解物一起溫育8小時，然後在405nm處讀取平板。多巴氧化酶試驗中化合物的能力與用3H-酪氨酸作為底物進行的酪氨酸羥化酶試驗化合物的能力密切相關。在該試驗中測得的4-環己基間苯二酚的IC50為0.3μM。
2.在人類初級黑色素細胞中進行的黑色素試驗在α-促黑激素(α-MSH)存在下，把化合物與人類初級黑色素細胞一起溫育2-3天，然後用氫氧化鈉和十二烷基磺酸鈉(SDS)溶解細胞，在405nm處讀取黑色素信號。或者，在該細胞和酪氨酸酶抑制劑中加入14C-多巴，用閃爍計數器確定不溶於酸的14C-黑色素數量。IC50值反映了化合物在由α-MSH激發的新的黑色素合成中的抑制能力。
3.酪氨酸激酶試驗(TK)可以用經過純化的酪氨酸激酶的c-met、erb-B2或IGF-γ結構域進行TK試驗。在試驗中使用抗磷酸化的酪氨酸殘基的特定抗體。用與抗體綴合的馬撓骨過氧化物酶產生比色信號。
4.人類皮膚等價物模型在空氣-液體界面中生長人類黑色素細胞和角質化細胞的混合物。該組織培養物形成一個組織學上和顯微學上類似於人類表皮的三維結構。把試驗化合物加到這些細胞的頂部以模仿表皮給藥。細胞與化合物(10μM)一起溫育3天後，徹底衝洗細胞並溶解，用於多巴氧化酶試驗。
5.IL-1試驗(白介素-1試驗)在人類皮膚等價物模型中，可以用IL-1αELISA試驗(R D系統)來評價化合物對IL-1分泌的影響。IL-1α是一種促炎細胞因子，在紫外線引起的皮膚炎中發揮作用。
6.活體研究膚色均勻的黑色或棕黑色豚鼠可用於該研究中。每天給動物服用式I的試驗化合物的溶液(5％的乙醇∶丙二醇(70∶30)溶液)和作為對照物的載體兩次，每星期5天，共4-8周期。用5％ 4-環己基間苯二酚或5％ 4-環戊基間苯二酚作為試驗化合物，通過這個試驗來觀察皮膚色素的沉積。
本發明可以通過下列實施例來說明。然而，應當明白，本發明並不僅限於這些實施例的具體細節。熔點沒作校正。質子核磁共振譜圖(1HNMR)是在d6-DMSO溶液中測得的，峰位置用低於四甲基矽烷(TMS)場強的百萬分之數(ppm)表示。峰形用下列符號表示s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，寬峰。
實施例實施例14-環己基間苯二酚把間苯二酚(2.2g，20mmol)和環己醇(6.33ml，6g，60mmol)懸浮於85％焦磷酸(8ml)中。混合物在125℃下加熱24小時，之後，TLC顯示出反應原料已經消耗完。冷卻後，混合物在水(50ml)和乙醚之間(50ml)進行分配。扔棄水層，有機層用氫氧化鈉溶液(2×50ml，2M)萃取。鹼性萃取液用乙醚(3×50ml)洗滌，然後用鹽酸水溶液(120ml，2M)酸化。然後把有機成分萃取到乙醚(2×50ml)中，乾燥(硫酸鎂)，過濾，在減壓下蒸去溶劑。然後所得的棕色油狀物通過矽膠色譜純化，用1∶2的乙酸乙酯/石油醚(沸點60-80℃)洗脫，得到所要的產物，為淺白色固體(1.7g，44％)。
1H NMR(250 MHz，D6-DMSO)δ1.13-1.34(5H，m)；1.65-1.71(5H，m)；2.67-2.75(1H，m)；6.11(1H，dd J＝8.3，2.4Hz)；6.22(1H，d，J＝2.4Hz)；6.79(1H，d，J＝8.3Hz)；8.90(1H，s)；9.00(1H，s).
M/Z(ES-ve)得到191.5(M-H)。
按照相似的方式製備了下列化合物實施例24-環戊基間苯二酚白色固體，以環戊醇為原料。
1H NMR(250 Mhz，d6-DMSO)d 1.34-1.75(6H，m)；1.78-1.88(2H，m)；3.06(1H，quint，J＝9.5Hz)；6.12(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)；6.22(1H，d，J＝2.4Hz)；6.83(1H，d，J＝8.3Hz)；8.91(1H，s)；9.01(1H，s).
M/Z(ES-ve)得到177.5(M-H)。
實施例34-(1-甲基-1-環戊基)間苯二酚固體，以1-甲基環戊醇為原料。
1H NMR(400 Mhz，CDCl3-MeOH)d 1.31(3H，s)；1.74-1.89(4H，m)；1.94-2.03(4H，m)；6.33-6.34(1H，m)；6.39(1H，dd，J＝2.5，8.4Hz)；7.10(1H，m).
M/Z(ES-ve)得到191.6(M-H)。
實施例44-(1-甲基-1-環己基)間苯二酚橙色油狀物，以1-甲基環己醇為原料。譜圖數據顯示為1∶1的構象異構體的混合物。
1H NMR(250 Mhz，d6-DMSO)；d 1.20-1.80(9H，m)；1.97(3H，s)；2.60-3.00(1H，m)；6.10-6.14(1H，m)；6.22-6.70(1H，m)；6.67-6.85(1H，m)；8.89-8.90(1H，m)；8.98-9.02(1H，m).
M/Z(ES-ve)得到411.6(2M-H)。
實施例54-環庚基間苯二酚橙色油狀物，以環庚醇為原料。譜圖數據顯示為1∶1的構象異構體的混合物。
1H NMR(250Mhz，d6-DMSO)d 1.30-1.80(12H，m)；2.60-2.90(1H，m)；6.08-6.13(1H，m)；6.20-6.22(1H，m)；6.78-6.88(1H，m)；8.86-8.87(1H，m)；8.89-8.98(1H，m).
M/Z(ES-ve)得到205.5(2M-H)。
實施例64-環辛基間苯二酚橙色油狀物，以環辛醇為原料。譜圖數據顯示為1∶1的構象異構體的混合物。
1H NMR(250 Mhz，d6-DMSO)d 1.20-1.80(14H，m)；2.68-3.00(1H，m)；6.09-6.15(1H，m)；6.21-6.23(1H，m)；6.73-6.84(1H，m)；8.80-8.83(1H，m)；8.90-9.00(1H，m).
M/Z(ES-ve)得到219.6(2M-H)。
實施例7活體試驗數據通過前面所述的試驗(活體研究)進行活體試驗來測定4-環己基間苯二酚和4-環庚基間苯二酚的脫色效果。分別用5％的4-環己基間苯二酚和5％的4-環戊基間苯二酚的乙醇∶丙二醇(70∶30)溶液給黑色豚鼠的兩個耳朵用藥。通過從受過處理的耳朵的光反射度中減去沒有受處理的耳朵的光反射度來確定脫色效果。如下表中的數據所示，自從開始處理後的3星期起，兩種試驗組合物都減小了接受過處理的耳朵的色素沉積。脫色作用是可逆的，停止處理後一星期，色素沉積又部分地恢復了。
表選定化合物的脫色作用a
a用Δ光反射度來確定脫色效果，Δ光反射度按照下式計算(受過處理的耳朵的光反射度)-(沒有受處理的耳朵的光反射度)。正值表示脫色效果。
*安樂死了
權利要求
1.一種用於人類皮膚減色或減少人類皮膚色素沉積的局部用藥物組合物，包含一種能使皮膚減色或減少皮膚色素沉積的有效量的下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中X為H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；滷素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定義。n為0-3；而虛線表示有或沒有雙鍵，和一種藥學上可接受的載體。
2.權利要求1的局部用藥物組合物，其中式I的化合物是4-環己基間苯二酚。
3.權利要求1的局部用藥物組合物，其中式I的化合物是4-環戊基間苯二酚。
4.一種減輕人類皮膚顏色或減少人類皮膚色素沉積的方法，包括給所述人類服用一定量的能有效地減輕皮膚顏色或減少皮膚色素沉積的下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中X為H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；滷素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定義。n為0-3；而虛線表示有或沒有雙鍵。
5.權利要求4的方法，其中式I的化合物是4-環己基間苯二酚。
6.權利要求4的方法，其中式I的化合物是4-環戊基間苯二酚。
7.一種用於抑制人類酪氨酸酶的局部用藥物組合物，包含一種抑制酪氨酸酶有效量的下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中X為H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；滷素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定義。n為0-3；而虛線表示有或沒有雙鍵，和一種藥學上可接受的載體。
8.權利要求7的表皮用藥物組合物，其中式I的化合物是4-環己基間苯二酚。
9.權利要求7的表皮用藥物組合物，其中式I的化合物是4-環戊基間苯二酚。
10.一種抑制人類酪氨酸酶的的方法，包括給所說的哺乳動物服用一種抑制酪氨酸酶有效量的下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中X為H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；滷素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定義。n為0-3；而虛線表示有或沒有雙鍵。
11.權利要求10的方法，其中式I的化合物是4-環己基間苯二酚。
12.權利要求10的方法，其中式I的化合物是4-環戊基間苯二酚。
13.一種用於減輕人類皮膚顏色或減少人類皮膚色素沉積的局部用藥物組合物，包含一種抑制酪氨酸酶有效量的下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中X為H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；滷素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定義。n為0-3；而虛線表示有或沒有雙鍵，和一種藥學上可接受的載體。
14.權利要求13的表皮用藥物組合物，其中式I的化合物是4-環己基間苯二酚。
15.權利要求13的表皮用藥物組合物，其中式I的化合物是4-環戊基間苯二酚。
16.一種減輕人類皮膚顏色或減少人類皮膚色素沉積的方法，包括給所述人類服用一種抑制酪氨酸酶有效量的下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中X為H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；滷素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定義。n為0-3；而虛線表示有或沒有雙鍵。
17.權利要求16的方法，其中式I的化合物是4-環己基間苯二酚。
18.權利要求16的方法，其中式I的化合物是4-環戊基間苯二酚。
19.權利要求1的組合物，還包含一種防曬劑。
20.權利要求1的組合物，還包含白藜蘆醇或另一種抗氧化劑活性成分。
21.權利要求1的組合物，還包含視黃酸或視黃酸衍生物。
22.權利要求1的組合物，還包含羥乙酸、三氯乙酸或另一種脫皮劑。
23.權利要求1的組合物，呈洗劑、膏劑或油膏形式。
24.一種用於治療人類炎症的局部用或經皮用的藥物組合物，包含一定量能有效地治療所述疾病的下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中X為H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；滷素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定義。n為0-3；而虛線表示有或沒有雙鍵，和一種藥學上可接受的載體。
25.權利要求24的方法，其中式I的化合物是4-環己基間苯二酚。
26.權利要求24的方法，其中式I的化合物是4-環戊基間苯二酚。
27.一種治療人類炎症的方法，包括給人類服用一定量能有效地治療所述疾病的下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中X為H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；滷素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定義。n為0-3；而虛線表示有或沒有雙鍵。
28.權利要求27的方法，其中式I的化合物是4-環己基間苯二酚。
29.權利要求27的方法，其中式I的化合物是4-環戊基間苯二酚。
30.一種用於治療人類炎症的局部用或經皮用的藥物組合物，包含一定量能有效地抑制酪氨酸酶的下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中X為H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；滷素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定義。n為0-3；而虛線表示有或沒有雙鍵，和一種藥學上可接受的載體。
31.權利要求30的方法，其中式I的化合物是4-環己基間苯二酚。
32.權利要求30的方法，其中式I的化合物是4-環戊基間苯二酚。
33.一種治療人類炎症的方法，包括給人類服用一定量能有效地抑制酪氨酸酶的下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中X為H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；滷素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定義。n為0-3；而虛線表示有或沒有雙鍵，和一種藥學上可接受的載體。
34.權利要求33的方法，其中式I的化合物是4-環己基間苯二酚。
35.權利要求33的方法，其中式I的化合物是4-環戊基間苯二酚。
全文摘要
本發明涉及某些間苯二酚衍生物作為皮膚減色劑的用途。
文檔編號A61K8/04GK1270509SQ98809126
公開日2000年10月18日 申請日期1998年9月21日 優先權日1997年9月23日
發明者胡藍 申請人:輝瑞產品公司