一種新的季磷鹽及應用於類胡蘿蔔素的合成方法
2023-06-25 12:29:01
專利名稱：一種新的季磷鹽及應用於類胡蘿蔔素的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種新的季磷鹽與製備方法，以及該季磷鹽應用於類胡蘿蔔素多烯化合物，尤其是番茄紅素的合成。
背景技術：
類胡蘿蔔素能有效猝滅單線態氧和羥基自由基，因而具有防病和抗病的的生理活性，是一類廣泛被作為營養劑、食品著色劑和食品添加劑的化合物，具體的化合物包括β-胡蘿蔔素、番茄紅素、蝦青素、胭脂素、玉米黃質、斑蝥黃等。其中番茄紅素的抗氧化活性是β-胡蘿蔔素的三倍，維生素E的100倍。目前實驗室製備番茄紅素的方法很多，有一條可以工業化的合成路線如下(參考文獻Helvetica chimica acta，75，1992，p1848-1864；CN1319600，2001，申請人為德國BASF公司) 假性紫羅蘭酮6的炔化反應需要用到Li與液氨在低溫下反應，在工業生產中對反應設備和技術有較高的要求。
另有文獻報導採用乙烯基格式試劑與假性紫羅蘭酮6合成化合物3(反應式如下)，但需要用到氯乙烯氣體在四氫呋喃溶劑中生成格式試劑(參考文獻Journal of Agriculturaland Food Chemistry，49，2001，p 2780-2787)，反應不具有經濟性並且有一定危險性，對企業來講操作要求高，工業化也很麻煩。
發明目的本發明提供了一種新結構的季鏻鹽，這種新的季鏻鹽能有效應用於合成多烯狀結構的類胡蘿蔔素，尤其是番茄紅素。
發明內容
本發明提供了一種新的季鏻鹽化合物及其製備方法 其中取代基相互獨立地具有如下意義R1，R2為C1-C6烷基，其中R1，R2可以相同，也可以不相同。
R3芳基。
X選自氫滷酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的無機酸或有機酸的陰離子。
該方法採用式II與三芳基膦或者與三芳基膦再加上選自氫溴酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的無機酸或有機酸反應來進行。
其中取代基R1，R2具有上述意義。
X1為滷素原子的陰離子，或者為羥基。
a)當X1為滷素原子的陰離子時，II與三芳基膦在0至80℃的溫度範圍製備式I的鏻鹽。
b)當X1為羥基時，II與三芳基膦和選自氫溴酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的無機酸或有機酸反應來進行。製備式I鏻鹽的溫度範圍為0至80℃。以鏻鹽I為原料製備類胡蘿蔔素化合物，包括以下幾個步驟第一步鏻鹽I在與相當於鏻鹽I化合物摩爾質量的1.5至6倍的鹼化合物以及相當於鏻鹽I化合物體積5至15倍的有機溶劑在反應器中混合。
第二步向反應器中加入各種取代酮III(R4為烯烴基)，並將反應器置於0至80℃環境下進行攪拌，保持0-6h。
第三步將反應器置於-20至60℃環境下進行攪拌，並加入2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛反應0-6h得到類胡蘿蔔素。
該方法適用於生產類胡蘿蔔素的反應，特別適用於製備以下的類胡蘿蔔素當R4為 所得的類胡蘿蔔素為番茄紅素；當R4為 所得的類胡蘿蔔素為β-胡蘿蔔素；當R4為 所得的類胡蘿蔔素為蝦青素素；當R4為
所得的類胡蘿蔔素為玉米黃素；當R4為 所得的類胡蘿蔔素為斑蝥黃素。
本發明的目標物為幾種類胡蘿蔔素，尤其是番茄紅素，其合成路線如下 其中取代基相互獨立地具有如下意義R1，R2C1-C6烷基，其中R1與R2可以相同，也可以不相同；R3芳基；R4烯基；X選自氫滷酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的無機酸或有機酸的陰離子。
中間體I鏻鹽的製備該方法採用式II化合物同三芳基膦，或者三芳基膦再加上選自氫溴酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的無機酸或有機酸進行反應。
式II中定義為普通的C1-C6烷基，優選甲基或乙基。式I中R3定義的芳基包括在膦和鏻鹽中經常出現得那些芳基，如苯基、甲苯基、奈基，它們任選被取代；優選苯基。
術語磺酸指選自n＝1至4的CnH2n+1-SO3H、Ar＝苯基、甲苯基的Ar-SO3H和CF3-SO3H的芳基和烷基磺酸。優選的磺酸是甲磺酸、乙磺酸和對甲苯磺酸。
術語C1-C6-烷酸指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈羧酸。例如，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸和異戊酸。優選的羧酸是甲酸、乙酸、丙酸。
a)當X1為滷素原子的陰離子時，具體地指氯原子與溴原子。
鏻鹽II與三芳基瞵(摩爾比為1∶0.9～1.5)，優選三苯基膦，在-20至80℃的溫度範圍優選0～30℃，有機溶劑存在下進行反應。
有機溶劑指滷代烴、芳香烴、醚類、醇類和酯類，例如乙醚、己烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇和乙酸乙酯。優選二氯甲烷、乙酸乙酯。
b)當X1為羥基時，鏻鹽II與三芳基膦和選自氫溴酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的無機酸或有機酸(摩爾比為1∶0.9～1.5∶1)，在0至100℃溫度範圍，有機溶劑存在下進行反應。有機溶劑指滷代烴、芳香烴、醚類、醇類、酯類、酸類，例如乙醚、己烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇和乙酸乙酯、乙酸、丙酸。優選二氯甲烷、乙酸乙酯。優選鏻鹽II與三苯基膦，在40至80℃溫度範圍，甲醇存在或者乙酸存在下進行反應。
由季鏻鹽I製備類胡蘿蔔素第一步向反應器中加入相當於季鏻鹽I化合物摩爾質量的1.5至6倍的鹼化合物，優選2至3倍的鹼化合物，在有機溶劑存在下向反應器中加入相當於季鏻鹽I化合物摩爾質量的0.8至1.2倍各種取代酮III，優選0.9至1.1倍各種取代酮III，在0至100℃的溫度範圍優選40～70℃進行反應。
鹼化合物可以是有機鹼也可以是無機鹼，例如，甲醇鈉、乙醇鈉、丁基鋰、氫氧化鈉。
有機溶劑指滷代烴、芳香烴、醚類、醇類、酯類，例如乙醚、己烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇和乙酸乙酯。優選甲苯、甲醇。
R4為用於製備各種類胡蘿蔔素的烯基。當R4為 所得的類胡蘿蔔素為番茄紅素；當R4為 所得的類胡蘿蔔素為β-胡蘿蔔素；當R4為
所得的類胡蘿蔔素為蝦青素素；當R4為 所得的類胡蘿蔔素為玉米黃素；當R4為 所得的類胡蘿蔔素為斑蝥黃素。
發明效果本發明設計了製備類胡蘿蔔素的一種新方法，新的合成方法路線較短，在方法設計中巧妙地利用了Wittig-Horner反應和Wittig反應所需要反應底物活性的差異，分兩步與酮和醛縮合而得到目標物。新方法避免了以前舊的方法存在的一些缺陷，具有原料易得，反應條件簡單易操作，無需特殊的反應儀器以及裝置，易實現工業化等優點，是製備類胡蘿蔔素，特別是製備番茄紅素的一種好方法。
實施例12-(溴化三苯基鏻鹽)-乙基膦酸二乙酯的製備在100ml三頸瓶中先加入20ml二氯甲烷，3.1g(0.012mol)的三苯基膦，攪拌15min，N2保護下加入2.45g(0.01mol)2-溴乙基膦酸二乙酯，室溫下攪拌24h。有白色固體析出，過濾，二氯甲烷/甲醇重結晶，得純的2-(溴化三苯基鏻鹽)-乙基膦酸二乙酯，產率90％。
實施例22-(三苯基硫酸氫鏻鹽)-乙基膦酸二乙酯的製備在100ml三頸瓶中先加入5.8g(0.022mol)的三苯基膦，20ml甲醇和1.67g(0.017mol)硫酸，攪拌30min，N2保護下加入3.1g(0.017mol)2-羥基乙基膦酸二乙酯，30℃下攪拌10h。減壓下除去甲醇，二氯甲烷/甲醇重結晶，得純的2-(三苯基硫酸氫鏻鹽)-乙基膦酸二乙酯，產率88％。
實施例32-(三苯基鏻對甲苯磺酸鹽)-乙基膦酸二乙酯的製備在100ml三頸瓶中先加入5.8g(0.022mol)的三苯基膦，20ml甲醇和1.63g(0.017mol)對甲苯磺酸，攪拌30min，N2保護下加入3.1g(0.017mol)2-羥基乙基膦酸二乙酯，30℃下攪拌10h。減壓下除去甲醇，二氯甲烷/甲醇重結晶，得純的2-(三苯基鏻對甲苯磺酸鹽)-乙基膦酸二乙酯，產率88％。
實施例4番茄紅素的製備在100ml三頸瓶中35ml甲醇，4.96g(0.01mol)的2-(三苯基硫酸氫鏻鹽)-乙基膦酸二乙酯，N2保護下滴加1.08g(0.02mol)的甲醇鈉，室溫攪拌30min，加入1.92g(0.01mol)的假紫羅蘭酮，回流5h，冷卻至0℃，加入0.82g(0.005mol)2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛，0℃反應10h，在N2或者二氧化碳氣氛下濾出番茄紅素粗品。二氯甲烷與甲醇重結晶得純得番茄紅素，產率32％。
權利要求
1.一種新的季鏻鹽化合物及其製備方法 其中取代基相互獨立地具有如下意義R1，R2為C1-C6烷基，其中R1，R2可以相同，也可以不相同。R3芳基。X選自氫滷酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的無機酸或有機酸的陰離子。該方法採用式II與三芳基膦或者與三芳基膦再加上選自氫溴酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的無機酸或有機酸反應來進行。 其中取代基R1，R2具有上述意義。X1為滷素原子的陰離子，或者為羥基。a)當X1為滷素原子的陰離子時，II與三芳基膦在0至80℃的溫度範圍製備式I的鏻鹽。b)當X1為羥基時，II與三芳基膦和選自氫溴酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的無機酸或有機酸反應來進行。製備式I鏻鹽的溫度範圍為0至80℃。
2.以鏻鹽I為原料製備類胡蘿蔔素化合物，其特徵在於包括以下幾個步驟第一步鏻鹽I在與相當於鏻鹽I化合物摩爾質量的1.5至6倍的鹼化合物以及相當於鏻鹽I化合物體積5至15倍的有機溶劑在反應器中混合。第二步向反應器中加入各種取代酮III(R4為烯烴基)，並將反應器置於0至80℃環境下進行攪拌，保持0-6h。 第三步將反應器置於-20至60℃環境下進行攪拌，並加入2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛反應0-6h得到類胡蘿蔔素。
3.根據權利要求2的方法，該方法適用於生產類胡蘿蔔素的反應，特別適用於製備以下的類胡蘿蔔素當R4為 所得的類胡蘿蔔素為番茄紅素；當R4為 所得的類胡蘿蔔素為β-胡蘿蔔素；當R4為 所得的類胡蘿蔔素為蝦青素素；當R4為 所得的類胡蘿蔔素為玉米黃素；當R4為 所得的類胡蘿蔔素為斑蝥黃素。
全文摘要
本發明提供了一種新的可應用於合成類胡蘿蔔素的季鏻鹽I，並提供製備此類化合物和利用此中間體製備類胡蘿蔔素化合物尤其是製備番茄紅素的方法。此方法巧妙地利用了Wittig－Homer反應和Wittig反應所需要反應底物活性的差異，分兩步與酮和醛縮合而得到目標物。新方法避免了以前舊的方法存在的一些缺陷，具有原料易得，反應條件簡單易操作，無需特殊的反應儀器以及裝置，易實現工業化等優點。
文檔編號C07C403/24GK101037449SQ200710027470
公開日2007年9月19日 申請日期2007年4月9日 優先權日2007年4月9日
發明者劉慶輝, 王玉良, 朱基美, 劉建新 申請人:廣州巨元生化有限公司