包含左卡尼汀和輔酶Q₁₀的藥物組合物及其製備方法

2023-06-24 18:31:51 1

專利名稱：包含左卡尼汀和輔酶Q10的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明屬於製藥技術領域，涉及一種包含左卡尼汀和輔酶Qltl的藥物組合物及其製備方法。具體而言，本發明涉及一種以左卡尼汀和輔酶Acl為活性成份的複方製劑及其製備方法。
背景技術：
左卡尼汀，又稱左旋肉鹼，是一種胺基酸衍生物，幾乎存在於所有的人體細胞。左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中需要的體內天然物質，其主要功能是促進脂類代謝。左卡尼汀在線粒體中跨過線粒體內膜轉運長鏈脂肪酸，在線粒體中，左卡尼汀發生β-氧化產生三磷酸腺苷(ATP)以提供生物體能量。除此之外，左卡尼汀的其他功能有中等長鏈脂肪酸的氧化作用；脂肪酸過氧化物酶的氧化作用；對結合的輔酶A和游離輔酶A二者比率的緩衝作用，從酮類物質、丙酮酸、胺基酸(包括支鏈胺基酸)中產生能量，去除過高輔酶A的毒性，調節血中氨濃度。輔酶( 1(ι，又稱為氫醌，是生物體內廣泛存在的脂溶性醌類化合物，是一種維生素或維生素類物質。輔酶( 1(ι是至少3個線粒體酶以及細胞其他部分酶的輔酶。氧化磷酸化途徑的線粒體酶是產生高能量的磷酸鹽，腺苷三磷酸(ATP)必不可少的。輔酶( 1(ι在人體呼吸鏈中質子移位及電子傳遞中起重要作用，可作為細胞代謝和細胞呼吸激活劑，還是重要的抗氧化劑和非特異性免疫增強劑，具有促進氧化磷酸化反應，保護生物膜結構完整性。左卡尼汀與輔酶( 1(ι合用具有協同作用，左卡尼汀是脂肪酸從細胞質轉移進入線粒體基質的必不可少的物質，而輔酶Qltl作為電子載體，這兩種營養物質發生協同作用以產生日常活動所需的能量。另外，輔酶和左卡尼汀也作為一種抗氧化劑使用，保護心血管功能、幫助脂肪、碳水化合物和蛋白質代謝以提供能量維持機體健康。目前市場上的左卡尼汀與輔酶( 1(ι均有單方製劑銷售，但將此二種製劑直接混合後會發生溶液混濁現象，無法應用。專利CN1475211中公開了一種左卡尼汀與輔酶( 1(ι複方製劑及其製備方法，該製備方法採用吐溫80與硬脂酸聚烴氧00)酯按1 1重量比混合製得增溶劑來復配含左卡尼汀與輔酶Qltl的均相溶液，但此製劑的穩定性欠佳，且毒副作用大，無法實現產業化，不能安全地用於人體注射。因此，目前本領域存在對含有左卡尼汀與輔酶Qltl的複方製劑進行改進的需求。

發明內容
針對上述技術缺陷，本發明的一個目的是提供一種藥物組合物，其含有左卡尼汀與輔酶Qltl兩種活性組分，並且該藥物組合物可以穩定存在、毒副作用降低。本發明的另一個目的是提供該藥物組合物的製備方法。本發明的技術方案如下一方面，本發明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學上可接受的鹽或酯，輔酶Acl或其藥學上可接受的鹽或酯，以及增溶劑，其中所述增溶劑選自
4聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、硬脂酸聚氧乙烯酯和聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯中的一種或多種。其中，所述增溶劑優選為硬脂酸聚氧乙烯酯和/或聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯。並且，按重量份數計，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學上可接受的鹽或酯20 2000份、輔酶Qltl或其藥學上可接受的鹽或酯1份、以及增溶劑20 800份；優選地，按重量份數計，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學上可接受的鹽或酯40 2000份、輔酶( 1(ι或其藥學上可接受的鹽或酯1份、以及增溶劑20 800份；進一步優選地，按重量份數計，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學上可接受的鹽或酯40 1500份、輔酶Qltl或其藥學上可接受的鹽或酯1份、以及增溶劑20 500份。本發明提供的藥物組合物以左卡尼汀和輔酶Qltl為活性成份，其中左卡尼汀和輔酶Qltl除原型外，還可以為其藥學上可接受的鹽或酯，或所述鹽或酯的衍生物。具體而言，所述左卡尼汀或輔酶Qltl的藥學上可接受的鹽為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽，或者為酸式鹽、鹼式鹽、內鹽。優選地，所述藥物組合物還包含助溶劑，所述助溶劑選自丙二醇、丙三醇、乙醇、聚乙二醇和氨丁三醇中的一種或多種，從而對該藥物組合物進一步起到穩定作用。本發明提供的藥物組合物可以為口服液、注射液或粉針劑。具體而言，其劑型可包括口服液、粉針劑、大容量注射劑(50ml及以上)、小容量注射劑(50ml以下)。每一單位製劑含有左卡尼汀0. Ig 8g、輔酶Q10O. 5mg 200mg、增溶劑Img IOgo優選地，每一單位製劑含有左卡尼汀0. Ig 6g、輔酶GjltlO. 5mg 200mg、增溶劑5mg 5g。其中，當增溶劑為聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、或硬脂酸聚氧乙烯酯時，輔酶Acl與增溶劑的重量比優選為1 3 200;當增溶劑為聚乙二醇15羥基硬脂酸酯時，輔酶Ac1與增溶劑的重量比優選為1 10 400。此外，本發明的藥物組合物還包含其它藥學上可接受的輔料，例如穩定劑、矯味劑、等滲等張調節劑、PH調節劑和抗氧劑中的一種或多種。其中穩定劑可選自磷脂、泊洛沙姆、明膠、殼聚糖、胺基酸、蔗糖酯和聚山梨酯中的一種或多種；矯味劑選自甜味劑、芳香劑和膠漿劑中的一種或多種，優選地，所述矯味劑選自蔗糖、甜菊甙、阿司帕坦、糖精鈉、香精、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、澱粉、海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓊脂、明膠、枸櫞酸、酒石酸中的一種或多種；等滲等張調節劑選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇和甘油中的一種或多種；PH調節劑選自鹽酸、醋酸或其鹽、枸櫞酸或其鹽、乳酸、酒石酸或其鹽、磷酸或其鹽、碳酸或其鹽、馬來酸或其鹽、硫酸、蘋果酸、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種或多種；抗氧劑選自亞硫酸鹽、維生素C衍生物、硫代化合物、胺基酸類、有機酸類、酚類、胺類、維生素E、乙二胺四乙酸或其鹽和山梨醇中的一種或多種另一方面，本發明還提供製備上述藥物組合物的方法，所述方法包括以下步驟1)將增溶劑加熱至30 80°C，將輔酶Qltl和/或其藥學上可接受的鹽或酯溶解於增溶劑中；並且在加入輔酶和/或其藥學上可接受的鹽或酯之前或之後任選地加入助溶劑；2)將左卡尼汀和/或其藥學上可接受的鹽或酯以及任選的其它藥學上可接受的輔料溶於水；3)合併分別經步驟1)和步驟2)得到的溶液，調節溶液的pH為3至9、優選4至8，加入活性炭，攪拌後脫炭。所述方法還包括將脫炭後的溶液凍幹製成粉針劑的步驟。以下是本發明的詳細描述輔酶Qltl幾乎不溶於水，因此，在製備過程中需要加入增溶劑對輔酶Qltl進行增溶，常用的增溶劑多為非離子型表面活性劑，非離子表面活性形成膠束的穩定性與溶液中鹽的濃度直接相關，鹽量增加，增溶效果和溶液穩定性均下降。本組合物中的左卡尼汀作為一種鹽會降低增溶劑對輔酶的增溶作用，使得輔酶的增溶變得更困難，使其在貯存過程中更易於析出，而使現有技術均不能實現。本發明選擇的藥用可接受的特定非離子表面活性劑作為增溶劑，在本發明的用量範圍內，對輔酶Qltl的增溶效果好，可製得穩定的組合物，能實現產業化，毒副作用小，可安全用於人體注射。本發明人在增溶劑的選擇過程中發現單獨應用增溶劑均能使輔酶( 1(ι增溶，但加入左卡尼汀後則藥物易於析出，例如含有聚山梨酯類的處方很容易析出，其原因在於左卡尼汀作為鹽類加入會改變非離子表面活性劑的性質，使其更具有親油性，從而使藥物在水中的增溶效果降低。為了提高增溶效果，本發明針對現有增溶劑進行了大量的篩選和實驗，結果發現在加入左卡尼汀的情況下，採用硬脂酸聚氧乙烯酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油和/或聚乙二醇15羥基硬脂酸酯能使輔酶Qltl有效地增溶。另外，由於聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油注射時可能出現致敏性，因此該輔料僅用於口服液的應用中。在注射給藥途徑中，本發明優選的增溶劑為硬脂酸聚氧乙烯酯類、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯，這兩類增溶劑對輔酶Qltl的增溶效果較好，且加入左卡尼汀後對製劑的穩定性影響較小，貯存期不會發生藥物析出的現象，除此之外，還可加入磷脂類、泊洛沙姆等合用以增加溶液的穩定性。本發明所用的增溶劑，均為國內外已批准用於注射的藥用輔料，具有良好的安全性。在本發明的研製過程中還發現，加入一定量助溶劑如丙二醇、丙三醇、乙醇、聚乙二醇和氨丁三醇中的一種或幾種可對處方具有穩定作用。另一方面，作為本發明所述的複方製劑的實現形式之一的口服液還可以包括矯味劑，其可以選自甜味劑、芳香劑和膠漿劑中的一種或幾種。另一方面，作為本發明所述的複方製劑的實現形式之一的凍乾粉針劑還包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、明膠、海藻糖、氯化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、枸櫞酸或其鹽枸櫞酸鹽、泛酸或其鹽、天冬氨酸、維生素C、甘氨酸或其鹽、膽酸鹽、磷酸或其鹽、胺基酸或其鹽、環糊精或其衍生物中的一種或幾種。另一方面，本發明所述的複方製劑，還可以包括一些常規注射用藥用可接受的輔料，包括等滲等張調節劑，其可以選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇和甘油中的一種或幾種。PH調節劑，其可以選自鹽酸、醋酸或其鹽、枸櫞酸或其鹽、乳酸、酒石酸或其鹽、磷酸或其鹽、碳酸或其鹽、馬來酸或其鹽、硫酸、蘋果酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或幾種。抗氧劑、鰲合劑，其可以選自亞硫酸鹽、維生素C衍生物、硫代化合物、胺基酸類、有機酸類、酚類、胺類、維生素Ε、乙二胺四乙酸或其鹽、山梨醇中的一種或幾種。CN1475211提供了以左卡尼汀和輔酶( 1(ι為活性成份的複方製劑，其含吐溫和硬脂4/10 頁
酸聚烴氧酯作為增溶劑。與該現有技術相比，本發明所製備的以左卡尼汀和輔酶( 1(ι或其藥學上可接受的鹽或酯為活性成份的藥物組合物，具有穩定性好，安全性高的優點，實驗證明，在不使用具有毒副作用的吐溫類增溶劑的前提下，其可以長期穩定保存和安全使用；並且該藥物組合物可以充分發揮二藥合用的協同作用，使用方便，經濟實用，具有良好的應用前景。
具體實施例方式下面結合具體實施方式
對本發明進行進一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡明本發明，而不是為了限制本發明的範圍。下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法。下述實施例中所用的藥材原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產品。實施例1複方左卡尼汀和輔酶QlO中增溶劑的選擇按照表1中所示單位劑型中所含成分製備製劑。表1處方設計
權利要求
1.一種藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學上可接受的鹽或酯、輔酶或其藥學上可接受的鹽或酯、以及增溶劑，其中所述增溶劑選自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、硬脂酸聚氧乙烯酯和聚乙二醇15羥基硬脂酸酯中的一種或多種，優選為硬脂酸聚氧乙烯酯和/或聚乙二醇15羥基硬脂酸酯。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，按重量份數計，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學上可接受的鹽或酯20 2000份、輔酶( 1(ι或其藥學上可接受的鹽或酯1份、以及增溶劑20 800份；優選地，按重量份數計，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學上可接受的鹽或酯40 2000份、輔酶Qltl或其藥學上可接受的鹽或酯1份、以及增溶劑20 800份；進一步優選地，按重量份數計，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學上可接受的鹽或酯40 1500份、輔酶(i1Q或其藥學上可接受的鹽或酯1份、以及增溶劑20 500份。
3 根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特徵在於，左卡尼汀或輔酶( 1(ι的藥學上可接受的鹽為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽，或者為酸式鹽、鹼式鹽、內鹽。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物還包含助溶劑，所述助溶劑選自丙二醇、丙三醇、乙醇、聚乙二醇和氨丁三醇中的一種或多種。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物為口服液、注射液或粉針劑。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物還包含其它藥學上可接受的輔料；優選地，所述其它藥學上可接受的輔料選自穩定劑、矯味劑、等滲等張調節劑、PH調節劑和抗氧劑中的一種或多種。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於，所述穩定劑選自磷脂、泊洛沙姆、明膠、殼聚糖、胺基酸、蔗糖酯和聚山梨酯中的一種或多種；所述矯味劑選自甜味劑、芳香劑和膠漿劑中的一種或多種；優選地，所述矯味劑選自蔗糖、甜菊甙、阿司帕坦、糖精鈉、香精、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、澱粉、海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓊脂、明膠、枸櫞酸、酒石酸中的一種或多種；所述等滲等張調節劑選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇和甘油中的一種或多種；所述PH調節劑選自鹽酸、醋酸或其鹽、枸櫞酸或其鹽、乳酸、酒石酸或其鹽、磷酸或其鹽、碳酸或其鹽、馬來酸或其鹽、硫酸、蘋果酸、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種或多種；所述抗氧劑選自亞硫酸鹽、維生素C衍生物、硫代化合物、胺基酸類、有機酸類、酚類、胺類、維生素Ε、乙二胺四乙酸或其鹽和山梨醇中的一種或多種。
8.製備根據權利要求1至7中任一項所述的藥物組合物的方法，其特徵在於，所述方法包括以下步驟1)將增溶劑加熱至30 80°C，將輔酶( 1(ι和/或其藥學上可接受的鹽或酯溶解於增溶劑中；並且在加入輔酶( 1(ι和/或其藥學上可接受的鹽或酯之前或之後任選地加入助溶劑；2)將左卡尼汀和/或其藥學上可接受的鹽或酯以及任選的其它藥學上可接受的輔料溶於水；3)合併分別經步驟1)和步驟2)得到的溶液，調節溶液的ρΗ為3至9、優選4至8，加入活性炭，攪拌後脫炭。
9.根據權利要求8所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括將脫炭後的溶液凍幹製成粉針劑的步驟。
全文摘要
本發明提供了包含左卡尼汀和輔酶Q10的藥物組合物及其製備方法，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學上可接受的鹽或酯、輔酶Q10或其藥學上可接受的鹽或酯、以及增溶劑，其中所述增溶劑選自、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、硬脂酸聚氧乙烯酯和聚乙二醇15羥基硬脂酸酯中的一種或多種。本發明所製備的以左卡尼汀和輔酶Q10和/或二者藥學上可接受的鹽為活性成份的藥物組合物，具有穩定性好，安全性高的優點，其可以長期穩定保存和安全使用；並且該藥物組合物可以充分發揮二藥合用的協同作用，使用方便，經濟實用，具有良好的應用前景。
文檔編號A61K47/34GK102552923SQ20121002573
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月31日 優先權日2012年1月31日
發明者關玉晶, 劉婷, 劉瑩, 王勇, 王淑君, 陳斌 申請人:南開允公藥業有限公司, 天津南開允公醫藥科技有限公司, 瀋陽新馬藥業有限公司, 西藏林芝百盛藥業有限公司, 遼寧思百得醫藥科技有限公司