5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法
2023-06-25 13:35:56 1
專利名稱：5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法，屬於精細化工技術領域。
背景技術：
5-甲基吡嗪-2-羧酸是用於合成降血糖藥格列吡嗪和降血脂、降壓藥阿昔莫司的重要中間體。其製備方法早期有二氨基丁二腈法，因原料合成需要高溫高壓且有劇毒而遭淘汰；電解法則難以實現大規模的工業化；發酵法受外界環境的影響，且產品的純度較低。 這三種方法現在已經不再使用。現行的方法最多的是以2，5_ 二甲基吡嗪為原料，先經過雙氧水氧化得到N-氧代-2，5-二甲基吡嗪，然後與乙酸酐反應生成2-乙醯氧甲基-5-甲基吡嗪，然後鹼性水解得到2-羥甲基-5-甲基吡嗪，最後經過高錳酸鉀氧化得到目標產物。這種方法收率比較低， 僅為18%。近年來很多人嘗試一步法製備5-甲基吡嗪-2-羧酸，例如ZL02100880.9以2， 5- 二甲基吡嗪為原料，用KMn04在抑制劑的存在下一步氧化得到產物，但很難控制另一個甲基的氧化程度；化學試劑，2008，30 (11)，869-870報導以2，5- 二甲基吡嗪為原料，在NBS 的存在下，通過紅外燈間歇照射能夠一步製得產物，這種方法無法得到放大應用。此外，還有人嘗試不用2，5-二甲基吡嗪，而以丙酮醛和鄰苯二胺為原料經過環合、氧化、酸化、脫羧等步驟製得產品(ZL02137987.4)，這種方法步驟繁瑣，所用原料成本高，收率66%。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術存在的不足，提供一種5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法，採用易得的原材料，以簡化的工序製得成品。本發明的目的通過以下技術方案來實現5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法，以2，5- 二甲基吡嗪為原料，特點是首先，將2，5_ 二甲基吡嗪加入反應器中，加入了 N-滷代丁二醯亞胺，以過氧苯甲醯為引發劑，四氯化碳為溶劑，回流反應，生成2-滷甲基-5-甲基吡嗪。然後，過濾出催化劑，將濾液蒸乾後加入乙醇和醋酸鈉或醋酸鉀，回流反應，得到醯化物；再加入無機鹼，進行水解反應，用乙醚萃取後蒸乾得到2-羥甲基-5-甲基吡嗪。將上述2-羥甲基-5-甲基吡嗪溶於水中，滴加KMnOpK溶液，進行氧化反應，反應結束後過濾，蒸乾後用濃鹽酸酸化，過濾，烘乾得到5-甲基吡嗪-2-羧酸。進一步地，上述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法，其中，所述N-滷代丁二醯亞胺為NBS或NCS，與2，5_ 二甲基吡嗪的摩爾比為(1 1.2) 1。更進一步地，上述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法，其中，過氧苯甲醯與2，
35-二甲基吡嗪的摩爾比為(0. 1 0.5) 1。更進一步地，上述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法，其中，滷化反應回流時間為 2 10小時。更進一步地，上述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法，其中，所述無機鹼為NaOH、 KOH、K2CO3> Na2C03、KHCO3> NaHC03。再進一步地，述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法，其中，氧化反應的溫度為 15 25°C ；時間為0. 5 2小時。本發明技術方案突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在①採用2，5_ 二甲基吡嗪為原料，與N-滷代丁二醯亞胺在引發劑過氧苯甲醯的存在下能夠得到2-滷甲基-5-甲基吡嗪，收率高，操作簡便，無需分離出2-滷甲基-5-甲基吡嗪，即可以進行下一步的醯化反應。②水解及氧化反應均採用常見易得的原料，工藝操作簡便，收率高。整個反應總收率可達60 %，產品純度為99. 0 %，易於實現規模化的生產。
下面結合附圖對本發明技術方案作進一步說明圖1 反應方程式
具體實施例方式本發明提出一種新的5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法，以2，5_ 二甲基吡嗪為原料，加入了 N-滷代丁二醯亞胺，以過氧苯甲醯為引發劑，四氯化碳為溶劑，回流反應，生成2-滷甲基-5-甲基吡嗪；然後，過濾出催化劑，將濾液蒸乾後加入乙醇和醋酸鈉或醋酸鉀，回流反應，得到醯化物；再加入無機鹼，進行水解反應，用乙醚萃取後蒸乾得到2-羥甲基-5-甲基吡嗪；將上述2-羥甲基-5-甲基吡嗪溶於水中，滴加KMnO4水溶液，進行氧化反應，反應結束後過濾，蒸乾後用濃鹽酸酸化，過濾，烘乾得到5-甲基吡嗪-2-羧酸。整個過程無需分離結晶出中間產品，且工藝條件溫和，操作安全簡便，收率高，有效地降低該產品的生產成本，減少汙染，提高了產品質量。具體的工藝過程為首先，在氮氣保護下將2，5_ 二甲基吡嗪、N-滷代丁二醯亞胺、 過氧苯甲醯加入到四氯化碳中，2，5_ 二甲基吡嗪、N-滷代丁二醯亞胺、過氧苯甲醯的摩爾比為1 (1 1.2) (0.1 0.5)，緩慢加熱至回流，反應2 10小時，反應完畢後，過濾，將濾液蒸餾，往蒸餾剩餘物中加入乙醇，攪拌，加入醋酸鈉或者醋酸鉀，在氮氣保護下加熱至回流，反應1 2小時，再加入無機鹼進行水解反應，反應完畢後加入乙醚萃取，收集有機層進行蒸餾。將蒸餾剩餘物溶解到水中，冷卻至15 25°C，滴加KMnO4水溶液，滴加完畢後反應0.5 2小時。過濾，熱水洗滌。濃縮水溶液，並用鹽酸在0 5°C酸化，反應結束， 過濾、水洗、乾燥得到產品。實施例1 在配有外浴、機械攪拌、溫度計、氮氣保護裝置的500ml四頸瓶中投入200mlCCl4， 開啟攪拌，緩慢加入2，5-二甲基吡嗪21.68、肌535. 6g、過氧苯甲醯4. Sg。緩慢加熱至回流， 反應2小時。反應結束冷卻、過濾。濾液蒸餾至幹，加入乙醇400ml，轉移至反應瓶中，加入醋酸鈉15g，緩慢加熱至回流，反應2小時。反應結束冷卻，加入Na0H6. 4g，攪拌反應1小時。反應結束後過濾、用乙醚200ml*3
進行萃取，合併有機層蒸餾。將蒸餾剩餘物溶解於適量的水中，滴加配置好的KMnO4水溶液(KMnO4 水= 26g 400g)，控制溫度15°C，滴加完畢在此溫度下反應2小時。反應完畢過濾，MnO2用熱水洗滌，合併濾液，蒸餾至IOOml左右，冷卻至0 5°C，加入鹽酸酸化至pHl 2，攪拌2小時後過濾，水洗，乾燥得5-甲基吡嗪-2-羧酸16. Ig,總收率53%，產品純度98. 3%。實施例2 在配有外浴、機械攪拌、溫度計、氮氣保護裝置的500ml四頸瓶中投入200mlCC14， 開啟攪拌，緩慢加入2，5-二甲基吡嗪21.68、肌539. 2g、過氧苯甲醯9. 6g。緩慢加熱至回流， 反應4小時。反應結束冷卻、過濾。濾液蒸餾至幹，加入乙醇400ml，轉移至反應瓶中，加入醋酸鈉15g，緩慢加熱至回流，反應2小時。 反應結束冷卻，加入Na2C0317g，攪拌反應1小時。反應結束後過濾、用乙醚200ml*3
進行萃取，合併有機層蒸餾。將蒸餾剩餘物溶解於適量的水中，滴加配置好的KMnO4水溶液(KMnO4 水= 26g 400g)，控制溫度25°C，滴加完畢在此溫度下反應0. 5小時。反應完畢過濾，MnO2用熱水洗滌，合併濾液，蒸餾至IOOml左右，冷卻至0 5°C，加入鹽酸酸化至pHl 2，攪拌2 小時後過濾，水洗，乾燥得5-甲基吡嗪-2-羧酸18. 2g，總收率60%，產品純度99. 1 %。實施例3 在配有外浴、機械攪拌、溫度計、氮氣保護裝置的500ml四頸瓶中投入200mlCCl4， 開啟攪拌，緩慢加入2，5_ 二甲基吡嗪21. 6g、NCS26. 7g、過氧苯甲醯24. 2g。緩慢加熱至回流，反應6小時。反應結束冷卻、過濾。濾液蒸餾至幹，加入乙醇400ml，轉移至反應瓶中，加入醋酸鉀16g，緩慢加熱至回流，反應2小時。反應結束冷卻，加入K0H9g，攪拌反應1小時。反應結束後過濾、用乙醚200ml*3進
行萃取，合併有機層蒸餾。將蒸餾剩餘物溶解於適量的水中，滴加配置好的KMnO4水溶液(KMnO4 水= 26g 400g)，控制溫度25°C，滴加完畢在此溫度下反應1小時。反應完畢過濾，MnO2用熱水洗滌，合併濾液，蒸餾至IOOml左右，冷卻至0 5°C，加入鹽酸酸化至pHl 2，攪拌2小時後過濾，水洗，乾燥得5-甲基吡嗪-2-羧酸16. 4g，總收率力4%，產品純度98. 6%0實施例4 在配有外浴、機械攪拌、溫度計、氮氣保護裝置的500ml四頸瓶中投入200mlCCl4， 開啟攪拌，緩慢加入2，5- 二甲基吡嗪21. 6g、NCS32. 0g、過氧苯甲醯14. 5g。緩慢加熱至回流，反應3小時。反應結束冷卻、過濾。濾液蒸餾至幹，加入乙醇400ml，轉移至反應瓶中，加入醋酸鉀16g，緩慢加熱至回流，反應2小時。反應結束冷卻，加入K2C0325g，攪拌反應1小時。反應結束後過濾、用乙醚200ml*3
進行萃取，合併有機層蒸餾。將蒸餾剩餘物溶解於適量的水中，滴加配置好的KMnO4水溶液(KMnO4 水= 26g 400g)，控制溫度20°C，滴加完畢在此溫度下反應1小時。反應完畢過濾，MnO2用熱水洗滌，合併濾液，蒸餾至IOOml左右，冷卻至0 5°C，加入鹽酸酸化至pHl 2，攪拌2小時後過濾，水洗，乾燥得5-甲基吡嗪-2-羧酸17. 6g，總收率58%，產品純度98. 8%。
權利要求
1.5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法，以2，5-二甲基吡嗪為原料，其特徵在於首先，將2，5-二甲基吡嗪加入反應器中，加入了 N-滷代丁二醯亞胺，以過氧苯甲醯為引發劑，四氯化碳為溶劑，回流反應，生成2-滷甲基-5-甲基吡嗪；然後，過濾出催化劑，將濾液蒸乾後加入乙醇和醋酸鈉或醋酸鉀，回流反應，得到醯化物；再加入無機鹼，進行水解反應，用乙醚萃取後蒸乾得到2-羥甲基-5-甲基吡嗪；將上述2-羥甲基-5-甲基吡嗪溶於水中，滴加KMnO4水溶液，進行氧化反應，反應結束後過濾，蒸乾後用濃鹽酸酸化，過濾，烘乾得到5-甲基吡嗪-2-羧酸。
2.根據權利要求1所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法，其特徵在於所述N-滷代丁二醯亞胺為NBS或NCS，與2，5-二甲基吡嗪的摩爾比為(1 1.2) 1。
3.根據權利要求1所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法，其特徵在於過氧苯甲醯與2，5_ 二甲基吡嗪的摩爾比為(0. 1 0.5) 1。
4.根據權利要求1所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法，其特徵在於滷化反應回流時間為2 10小時。
5.根據權利要求1所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法，其特徵在於所述無機鹼為 NaOH、KOH、K2CO3 > Na2C03、KHCO3> NaHC03。
6.根據權利要求1所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法，其特徵在於氧化反應的溫度為15 25°C ；時間為0. 5 2小時。
全文摘要
本發明提供一種5-甲基吡嗪-2-羧酸的製備方法，以2，5-二甲基吡嗪為原料，與N-滷代丁二醯亞胺在過氧苯甲醯的存在下發生滷代反應，生成2-滷甲基-5-甲基吡嗪，然後與醋酸鈉或醋酸鉀發生醯化反應，在鹼的存在下水解成2-羥甲基-5-甲基吡嗪，然後用高錳酸鉀進行氧化得到產品。工業上可以實現一鍋煮，產品純度可達98％，總收率60％，工藝操作簡便，易於實現規模化生產。
文檔編號C07D241/24GK102382066SQ20101026641
公開日2012年3月21日 申請日期2010年8月30日 優先權日2010年8月30日
發明者王德武 申請人:蘇州洪瑞醫藥科技有限公司