用於治療眼科疾病的酮替芬透皮藥物遞送系統和方法

2023-06-25 01:47:46

專利名稱：用於治療眼科疾病的酮替芬透皮藥物遞送系統和方法
用於治療眼科疾病的酮替芬透皮藥物遞送系統和方法相關申請的交叉參照本申請要求2008年9月23日提交的美國專利申請序列第12/236，392號的優先 權；該申請根據35U. S. C. § 119(e)，要求2008年5月30日提交的美國臨時專利申請序列 第61/057，748號的優先權；以上申請的內容被納入本文作為參考。介紹透皮藥物遞送系統，也稱為透皮貼片或皮膚貼片，是置於皮膚上的含藥粘附貼片， 經皮遞送藥物。透皮貼片通過經皮吸收遞送藥物，即物質的吸收通過未破裂的皮膚。將透 皮貼片施加於皮膚之後，貼片中包含的藥物通過皮膚，或者滲透皮膚，能夠經全身血流到達 其作用部位。或者，可將透皮貼片置於所需的治療部位，使貼片中包含的藥物局部遞送。酮替芬G，9-二氫-4-(1-甲基-4-亞哌啶基)-10H_苯並環庚[l，2_b]噻 吩-10-酮)是一種用於治療變應性結膜炎或者變態反應導致的瘙癢紅眼病的抗組胺劑和 肥大細胞穩定劑。一般來說，酮替芬以延胡索酸酮替芬溶液的形式提供(品牌名稱包括諾 華公司(Novartis)的Zaditor和BL公司(Bausch and Lomb)的Al away)。個體採用延胡 索酸酮替芬溶液製劑作為滴眼劑來治療過敏症狀。

發明內容
提供了酮替芬透皮藥物遞送系統。在某些實施方式中，該系統包括支持層和支持 層上的膏藥層，其中所述膏藥層包含酮替芬游離鹼。還提供了使用該透皮藥物遞送系統例 如用於治療眼科疾病的方法。也提供了所述方法中使用的包含所述透皮藥物遞送系統的藥
品.ο


圖1顯示了採用實施例製劑1和2的大鼠體外滲透試驗得到的滲透量(微克/平 方釐米)與時間(小時)的圖。圖2顯示了採用本發明實施方式的實施例製劑1和對比實施例的製劑3進行大鼠 體外滲透試驗得到的滲透量(微克/平方釐米)與時間(小時)的圖。定義術語「膏藥」和「膏藥層」表示鋪展在支持層(例如布、塑料或其他材料)的表面 上並且施加於對象皮膚表面的固體或半固體製劑。術語「壓敏型粘合劑」、「自身粘合劑」和「自粘型粘合劑」表示當施加壓力時形成 鍵以使粘合劑與表面粘結的粘合劑。通常，無需溶劑、水或熱來激活粘合劑。對於壓敏型粘 合劑，鍵強度與使粘合劑粘結於表面所採用的壓力的量成比例。術語「皮膚表面」和「皮膚的表面」表示皮膚外表面，包括眼瞼前面的皮膚表面，例 如但不限於上下眼瞼前面的皮膚表面以及上下眼瞼前面及其周圍的皮膚表面。眼瞼前面覆 蓋有皮膚，而眼瞼後面則被結膜覆蓋。發明詳述
提供了酮替芬透皮藥物遞送系統。在某些實施方式中，該系統包括支持層和支持 層上的膏藥層，其中所述膏藥層包含酮替芬游離鹼。還提供了使用該透皮藥物遞送系統例 如用於治療眼科疾病的方法。也提供了所述方法中使用的包含所述透皮藥物遞送系統的藥盒。在進一步描述本發明之前，應理解，本發明不限於本文所述的具體實施方式
，因為 它們當然可能變化。應理解，本文所用術語的目的只是描述具體實施方式
，不應為限制性， 因為本發明範圍僅受所附權利要求書的限制。應理解，給出數值範圍時，除非文中另有明確 說明，該範圍上下限之間、以下限單位的十分之一為間隔的各間插數值，以及所述範圍的任 何其它標稱或間插數值均包括在本發明範圍內。所述較小範圍內可獨立地包含這些較小範 圍的上下限，它們也屬於本發明範圍，除非明確地排除所述範圍的上下限。所述範圍包含一 個或兩個限值時，排除這一個或兩個限值以外的範圍也包括在本發明範圍內。本文提出的某些範圍的數值前面存在術語「約」。術語「約，，在這裡是為了提供其 後準確數值的字面支持，以及該數值附近或大致範圍內的數值。在確定數值是否接近或鄰 近特定所述數字時，接近或者鄰近的未提及的數字可能是在其所代表的內容內提供了特定 所述數字的大致等值的數字。除非另有說明，本文所用的所有科技術語具有本發明所屬領域普通技術人員所理 解的通常含義。雖然也可採用與本文所述相似或等同的任何方法和材料實施或測試本發 明，但下面描述了代表性的方法和材料。說明書中提及的所有出版物和專利被納入本文作為參考，如同各個單獨的出版物 或專利被特定且單獨地納入本文作為參考，從而結合所述出版物來揭示和描述方法和/或 材料。任何出版物的引用針對申請日之前的公開而不應解釋為承認本發明不具有先於這些 出版物的權利。另外，所提供的發表日期可能與實際
公開日期不同，可能需要單獨驗證。應注意到，本文和所附權利要求書所用的單數形式「一個」、「一種」和「這種」包括 複數含義，除非另有明確說明。還注意到，權利要求書可撰寫成排除任何任選要素。同樣， 這種說明應用作引用權利要求元素相關地使用這類排除性術語，如「只有」、「僅僅」等，或使 用「負」限制的前提基礎。本領域技術人員通過閱讀本發明可以顯而易見地理解，本發明描述和顯示的各個 獨立的實施方式包括分立的組分和特徵，這些組分和特徵可以很容易地分離或者與任意其 它實施方式的特徵相結合，而不背離本發明的範圍或精神。任意所述的方法可以按照所述 的次序進行，或者可以按照邏輯上可能的任意次序進行。在進一步描述本發明的各個實施方式時，首先更詳細地綜述透皮藥物遞送系統的 各方面，然後是採用該透皮遞送系統的實施方式的詳細描述以及包括該透皮遞送系統的藥 盒的綜述。酮替芬透皮藥物遞送系統如上所述，提供了酮替芬透皮藥物遞送系統。本發明透皮遞送系統是被構造成當 局部施加於對象的皮膚表面時能夠將活性劑，特別是酮替芬，遞送至對象的製劑或組合物。 本發明透皮藥物遞送系統可以是一層或多層。在某些實施方式中，透皮藥物遞送系統可具 有支持層和膏藥層，其中膏藥層位於所述支持層上。膏藥層可包含用於眼科疾病的活性劑。 在一些實施方式中，用於眼科疾病的活性劑包括但不限於酮替芬游離鹼。酮替芬游離鹼具有通式:C19H19N0S，其IUPAC名稱是4，9-二氫-4-(1-甲基_4_亞哌啶基)-10H-苯並[4，
5]環庚[l，2-b]噻吩-10-酮。酮替芬的結構如下
權利要求
1.一種儲存穩定的酮替芬游離鹼透皮藥物遞送系統，其包含支持層；和位於所述支持層上的膏藥層，所述膏藥層包含在丙烯酸壓敏型粘合劑中的酮替芬游離 鹼，所述丙烯酸壓敏型粘合劑包括2-乙基己基丙烯酸酯和至少一種選自乙酸乙烯酯、丙烯 酸丁酯、t-辛基丙烯醯胺和甲基丙烯酸甲酯的其他單體的共聚物。
2.如權利要求1所述的透皮藥物遞送系統，其特徵在於，在60°C儲存至少一個月後所 述系統中酮替芬游離鹼的量與所述系統中酮替芬游離鹼的初始量之比大於93%，12小時 後酮替芬游離鹼的滲透量至少是1微克/平方釐米。
3.如權利要求2所述的透皮藥物遞送系統，其特徵在於，所述丙烯酸壓敏型粘合劑包 含2-乙基己基丙烯酸酯和乙酸乙烯酯的無規共聚物。
4.如權利要求3所述的透皮藥物遞送系統，其特徵在於，所述丙烯酸壓敏型粘合劑具 有與DuroTak ； 87-4098壓敏型粘合劑基本上相同的組成。
5.如權利要求4所述的透皮藥物遞送系統，其特徵在於，所述丙烯酸壓敏型粘合劑是 DuroTak 87-4098壓敏型粘合劑。
6.如權利要求2所述的透皮藥物遞送系統，其特徵在於，所述丙烯酸壓敏型粘合劑包 括2-乙基己基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、t-辛基丙烯醯胺和甲基丙烯酸甲酯的無規共聚物。
7.如權利要求6所述的透皮藥物遞送系統，其特徵在於，所述丙烯酸壓敏型粘合劑具 有與DuroTak 87-900A壓敏型粘合劑基本上相同的組成。
8.如權利要求7所述的透皮藥物遞送系統，其特徵在於，所述丙烯酸壓敏型粘合劑是 DuroTak ； 87-900A壓敏型粘合劑。
9.如權利要求2所述的透皮藥物遞送系統，其特徵在於，所述膏藥層還包含軟化劑。
10.如權利要求6所述的透皮藥物遞送系統，其特徵在於，所述軟化劑是液狀石蠟。
11.如權利要求1所述的透皮藥物遞送系統，其特徵在於，所述膏藥層包含91重量％的DuroTak 87-4098壓敏型粘合劑；5重量％的液狀石蠟；和4重量％的酮替芬游離鹼。
12.如權利要求1所述的透皮藥物遞送系統，其特徵在於，所述膏藥層包含96重量％的DuroTak 87-900A壓敏型粘合劑；和4重量％的酮替芬游離鹼。
13.一種將酮替芬給予對象的方法，所述方法包括將透皮藥物遞送系統施加於皮膚表面，所述透皮藥物遞送系統包含支持層；和位於所述支持層上的膏藥層，所述膏藥層包含在丙烯酸壓敏型粘合劑中的酮替芬游離 鹼，所述丙烯酸壓敏型粘合劑包括2-乙基己基丙烯酸酯和至少一種選自乙酸乙烯酯、丙烯 酸丁酯、t-辛基丙烯醯胺和甲基丙烯酸甲酯的其他單體的共聚物。
14.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，在60°C儲存至少一個月後所述系統中酮 替芬游離鹼的量與所述系統中酮替芬游離鹼的初始量之比大於93%，12小時後酮替芬遊 離鹼的滲透量至少是1微克/平方釐米。
15.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，所述丙烯酸壓敏型粘合劑包含2-乙基己基丙烯酸酯和乙酸乙烯酯的無規共聚物。
16.如權利要求15所述的方法，其特徵在於，所述丙烯酸壓敏型粘合劑具有與 DuroTak ； 87-4098壓敏型粘合劑基本上相同的組成。
17.如權利要求16所述的方法，其特徵在於，所述丙烯酸壓敏型粘合劑是DuroTak 87-4098壓敏型粘合劑。
18.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，所述丙烯酸壓敏型粘合劑包括2-乙基己 基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、t-辛基丙烯醯胺和甲基丙烯酸甲酯的無規共聚物。
19.如權利要求17所述的方法，其特徵在於，所述丙烯酸壓敏型粘合劑具有與 DuroTak 87-900A壓敏型粘合劑基本上相同的組成。
20.如權利要求18所述的方法，其特徵在於，所述丙烯酸壓敏型粘合劑是DuroTak 87-900A壓敏型粘合劑。
21.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，所述膏藥層還包含軟化劑。
22.如權利要求20所述的方法，其特徵在於，所述軟化劑是液狀石蠟。
23.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，所述膏藥層包含91重量％的DuroTak ； 87-4098壓敏型粘合劑；5重量％的液狀石蠟；和4重量％的酮替芬游離鹼。
24.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，所述膏藥層包含96重量％的DuroTak 87-900A壓敏型粘合劑；和4重量％的酮替芬游離鹼。
25.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，所述皮膚表面是眼瞼。
26.一種藥盒，其包括透皮藥物遞送系統，所示系統包括支持層；和位於所述支持層上的膏藥層，所述膏藥層包含在丙烯酸壓敏型粘合劑中的酮替芬游離 鹼，所述丙烯酸壓敏型粘合劑包括2-乙基己基丙烯酸酯和至少一種選自乙酸乙烯酯、丙烯 酸丁酯、t-辛基丙烯醯胺和甲基丙烯酸甲酯的其他單體的共聚物。
全文摘要
提供了酮替芬透皮藥物遞送系統。在某些實施方式中，該系統包括支持層和支持層上的膏藥層，其中所述膏藥層包含酮替芬游離鹼。還提供了使用該透皮藥物遞送系統例如用於治療眼科疾病的方法，以及包含遞送系統的藥盒。
文檔編號A61K33/40GK102083494SQ200880129645
公開日2011年6月1日 申請日期2008年10月8日 優先權日2008年5月30日
發明者A·蓬皮拉帕特, 山地正博 申請人:千壽美國公司