液體形式的控制釋放蒙維坦尼藥物組合物的製作方法
2023-06-26 17:56:26
專利名稱：：液體形式的控制釋放蒙維坦尼藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及控制釋放蒙維坦尼(moguisteine)藥物組合物的液體劑型。蒙維坦尼，(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基-3-乙氧基羰基-1-乙醯基]-1，3-噻唑烷，是歐洲專利EP169,581中所述的一種有效的外周抗組織劑。通過抑制神經的咳嗽反射或者通過減少呼吸道中粘液的量或稠度可以藥理性緩解咳嗽。稱作「阿片劑」的第一類型的一些抗組織劑是通過集中抑制咳嗽中樞來起作用的。阿片劑的一個例子可待因是使用最廣泛的抗組織劑，但它具有引起成癮性的缺點。所以，在本領域對非麻醉性抗組織劑有一種需求。蒙維坦尼是一種與可待因、右甲嗎喃和齊培丙醇(zipripol)一樣有效的抗組織劑，並且比(D，L)-羥丙哌嗪有效3-4倍。重要的是，它不引起成癮性，並且當它為誘發鎮靜和降低緊張而使用大劑量時比可待因或右甲嗎喃有更好的耐受性。蒙維坦尼是一種具有相同抗組織活性的R(+)和S(-)對映體的外消旋混合物。對蒙維坦尼的作用機理的研究已經表明它不是通過類阿片受體起作用的。它的作用部位是外周並且它能夠與稱作「快速調節刺激受體」(RARs)反應(Sampson，S.R.等，Adv.Exp.Med.Biol.99281-290，1979)。蒙維坦尼具有前藥特性。在口服或靜脈內給藥後，在生物體液中僅僅能發現可測定量的其活性代謝產物(R，S)-2-[(甲氧基苯氧基)甲基]-3-羧基-乙醯基]-1，3-噻唑烷酸。但是由於這種活性代謝產物比蒙維坦尼的吸收慢5倍，所以它不適合於口服。到目前為止已知的蒙維坦尼口服製劑包括片劑和200mg劑量的袋劑以及常規2％的懸浮液。每日劑量在100到800mg的範圍變化並且當兒童服用時劑量更低。使用蒙維坦尼的一個局限是給藥後它的半衰期較短，對人來說半衰期少於1小時。在本發明之前，這就意味著必需經常給藥即一天至少3到4次來維持固定的血藥濃度(CastoldiD.等，(1990)，Pharmacol.Res.，22102)。人們已經知道每天多次給藥的要求對影響患者的耐受性不利。一天服藥一次的平均耐受性是87％但一天服藥四次的耐受性就降到了39％；所以明顯優選能夠每天兩次服用的製劑或甚至更好是每天給藥一次(Kramer，J.A.等，(1989)JAMA，1601)。使用緩慢釋放劑型如片劑、丸劑等能夠實現減少劑量次數。但是，對抗組織劑來說，液體製劑是優選的劑型。美國專利US5,296,236(下文稱作「236專利」)描述了控制釋放藥物組合物的液體製劑，它包括用好幾種聚合物層包衣的微顆粒。在這些組合物中的一些，通過從微顆粒中的釋放使得製劑中的活性成分可以在一段時間內被使用，而一部分存在於顆粒外的成分並且服用後可馬上被生物利用。但是，在』236專利中所述的組合物提供了對蒙維坦尼液體給藥所產生的特殊問題較理想的溶液。第一個考慮是蒙維坦尼很不舒服的味道。這就使利用懸浮液製劑或溶液不理想；所以，如』236專利所述不能包括迅速被生物利用的顆粒外的蒙維坦尼。為了獲得能夠容易被懸浮的蒙維坦尼製劑，包衣後的微顆粒的直徑必須小於500μm。大於500μm的直徑由於其易於快速沉降，所以不容易被懸浮從而引起製劑上活性成分的不均勻分布。但是，與片劑或丸劑相比，使用小於500μm的微顆粒顯著地增加了表面積，從而使控制釋放活性成分並在重配該懸浮液後的時間內維持不變將更困難。對蒙維坦尼來說，這樣難度更大，因為顆粒外藥物的缺少增加了分散梯度和從顆粒中釋放藥物到周圍環境中的速度。使用』236專利的教導設計適合蒙維坦尼的劑型的第二種考慮是該分子的低熔點即大約65℃(DrugsoftheFuture，(1991)，16618)。因為象白蜂蠟、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯等蠟樣親脂物質(在』236專利中教導用作包衣的物質)特別有利於包裹含有蒙維坦尼的微顆粒來有效地遮蓋它們的苦味，但出現了問題。這些物質要用有毒性並有環境問題的氯化溶劑溶解和塗布，或者它們以熔融狀態塗布在微顆粒上(Pharm.Res.，(1990)，71119)。但是，使用氯化的溶劑具有毒性和環境問題。後一種方法必需使用加熱的壓縮空氣來使該蠟保持在其熔點之上的溫度，這是因為低溫的蠟容易固化而不能再用作成膜物質。但是，使用相對高的溫度能夠液化象蒙維坦尼的低熔點活性物質，這樣就引起包衣步驟的失敗，只剩下使用氯化的溶劑(有缺點)作為唯一的一種可選擇的方法。總之，對蒙維坦尼和具有相似特性的藥物，需要一種控制釋放的液體劑型，該劑型1)容易測定和食入；2)具有補償該活性成分半衰期的時間依賴，性釋放，這樣不需要多劑量；3)在液體載體中懸浮後具有滿意的穩定性；4)足夠可口以確保患者的耐受性；和5)不需要使用氯化的溶劑和其他對環境不理想或有毒性物質。所以，本發明的一個目的就是提供一種懸浮液形式的控制釋放組合物，它能夠在每天給藥一次或兩次確保蒙維坦尼(或更確切地說是它的生物活性代謝產物)的治療活性血液濃度。優選該組合物具有極好的可口性和用水再配製後隨著時間具有良好的穩定性的特點。本發明的另一個目的是提供一種包括含有蒙維坦尼的微顆粒的藥物組合物，其中的微顆粒至少用三層連續的膜層包衣以保護蒙維坦尼在口腔中(或一旦在懸浮液中再配製時)不被溶解並促進它在消化道的遠端部位釋放。本發明還有一個目的是提供一種用蠟類物質給含有低熔點活性成分如蒙維坦尼的微顆粒包衣的方法，同時避免了使活性成分熔融或使用氯化現已發現使用含有蒙維坦尼作活性成分的複合微顆粒能夠實現適合於蒙維坦尼以懸浮液形式給藥的控制釋放藥物劑型，該顆粒至少用三種交替含有親水和親脂膜的包衣層連續包衣，然後用藥物可接受的載體配成製劑。該微顆粒芯除了蒙維坦尼外還可以包括至少一種成形劑，優選聚乙二醇，以及其他任選的賦形劑，並且大小為50-500μm，具有光滑的表面適合於用聚合物或蠟類物質包衣。該包衣能夠防止蒙維坦尼在口腔中釋放並接著確保蒙維坦尼在消化道中的遠端部位預定的釋放曲線並在一段時間內維持該釋放曲線。至少一種包衣應當使含有蒙維坦尼的組合物具有控制釋放特徵。這些載體任選含有一種或多種懸浮劑、成形劑、表面活性劑、增甜劑、緩衝劑、防腐劑和調味劑，這些都在本領域普通技術人員的已知範圍內。該劑型可以用水(或水和水溶性助溶劑的混合物)配製成懸浮液劑型或者在使用時用水和/或其他溶劑重配的乾粉劑。在一個優選方案中，含有蒙維坦尼和佔混合物重量0.5-1％的聚乙二醇的微顆粒使用了含有乙酸-鄰苯二甲酸纖維素的一層或兩層包衣或另外使用含有象C6-C36脂肪酸的單、雙或三甘油酯、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、醇類、脂肪酸類及其組合物的蠟類物質的一層或兩層包衣。優選把蠟類包衣以熔融狀態(即不使用溶劑)在不熔化該微顆粒芯的條件下使用加熱壓縮空氣作噴霧基質進行塗布。本發明的蒙維坦尼製劑不僅具有降低需要保持不變的蒙維坦尼血液濃度所需的服藥次數的控制釋放特性，而且具有優良的可口性和一旦再配成懸浮液時的穩定性。這是因為在隨後馬上進行的消化後活性成分保留在包衣的微顆粒中，這樣很容易和快速通過上消化道而沒有味道。另一方面，本發明包括了一種治療咳嗽症狀的方法，它包括服用治療咳嗽有效量的上述劑型。在又一方面，本發明提供了一種製備可口的以懸浮液形式給藥的控制釋放蒙維坦尼藥物劑型的方法，它包括使用加熱壓縮空氣作噴霧基質，用熔融狀態的蠟類物質給含有蒙維坦尼的微顆粒包衣。該方法適合於給任何含有藥物活性成分的微顆粒包衣，但特別適合於給含有低熔點活性成分的微顆粒包衣。附圖的簡要說明圖1是一幅詳細說明以一種常規懸浮液或者以本發明的控制釋放製劑給藥的患者血漿中的蒙維坦尼濃度的圖。圖2是一幅詳細說明服用兩次蒙維坦尼的常規懸浮液或服用一次本發明蒙維坦尼的控制釋放製劑後產生的蒙維坦尼血液含量的模型圖。本文所指的所有專利、專利申請和文獻參考資料在此是將它們全部作為參考。在不一致時，將受包括定義的本說明書的限制。本發明組合物包括一種複合包衣的微顆粒，它含有蒙維坦尼和一種或多種任選的成形劑和賦形劑，其上塗布了至少三種聚合物包衣的連續層，至少一種包衣使含有包衣微顆粒的製劑具有控制釋放的特性。三種連續包衣優選分別含有(i)乙酸-鄰苯二甲酸纖維素和成型劑；(ii)一種或多種蠟；和(iii)乙酸-鄰苯二甲酸纖維素。(包衣(iii)和包衣(i)一致)然後把包衣的微顆粒配製成液體懸浮液製劑。這些製劑保留了所載微顆粒劑型的釋放特性。能夠把它們設計成具有至少兩年半衰期的容易使用和時間穩定的液體劑型或者在需要時用水重新配製並在治療期間保持穩定的乾粉劑。本發明提供了一種控制釋放的藥物組合物，它包括控制釋放蒙維坦尼的包衣顆粒，其大小為50-500μm優選90-300μm，它能夠長時間內很容易地保留在懸浮液中。該微顆粒包括a)蒙維坦尼和一種或多種任選的成形劑和賦形劑的芯被製成粒徑小於500μm，表面均勻，基本球形，表面密度大約500-600g/l並有很低易脆性的顆粒，其可用水或水和其他溶劑的混合物採用溫捏法微粒化蒙維坦尼(如存在的話，和成形劑和賦形劑)製得。這樣製成的微顆粒在包衣前不具有控制釋放特性，但具有確保再生產和均勻分布於連續包衣層的物理特性。b)具有親水特性的第一層包衣，它與該微顆粒分離。c)在第一層包衣上具有親脂特性的第二層包衣。d)具有親水特性的第三層包衣。本發明還提供了適合於上述控制釋放劑型的一種載體系統，它包括能與長期存放的藥物微顆粒混合的添劑的幹混合物，或者帶有選擇性添加劑的水性溶液，其中含蒙維坦尼微顆粒可在最佳釋放條件下懸浮並保持較長的時間。下面給出的非限定性的添加劑的例子。以下描述了包括本發明藥物製劑的基本步驟，但不作為限定微顆粒芯通過溫捏含有蒙維坦尼的微顆粒混合物製成具有蒙維坦尼高含量的和確保均勻包衣和懸浮性的適當物理特性(包括粒徑、形狀、密度和脆性)的微顆粒。在US5,296,236或在共同未決美國專利申請號08/188，193(「193申請」現已被批准)中描述了混合步驟。在一個優選的方案中，揉捏之前向該微顆粒混合物中加入佔該混合物重量大約0.3-1％優選0.6％的聚乙二醇(從BASFCorp.，Parsippany，NJ得到Carbowax)來促使被包衣微顆粒有理想球形和光滑的表面。PEG高度溶於水(即濃度大於10％W/V)，所以容易使相對不溶於水液的蒙維坦尼溼潤。我們驚奇地發現PEG即使在低於1％濃度時也能促使微顆粒球形的形成。在本發明的實施中，可以使用任何一種含有200-8000分子量聚合物的PEG製劑，優選PEG5000-7000，最佳為PEG6000(CARBOWAX6000)。含有蒙維坦尼的微顆粒芯也可以包括任選賦形劑，該賦形劑包括填充劑和粘合劑，它們選自於但不限定於溼法混合所常用的，如乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、滑石粉、糖、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯基酯的共聚物等。該微顆粒最好包括乳糖作為填充劑(乳糖含量在10-50％範圍內(按重量計))和聚乙烯吡咯烷酮作粘合劑(PVP含量在5-20％範圍內(按重量計))。混合步驟可以是』236專利中所描述的或』193申請中所描述的。例如在高速混合制粒機中用於溼顆粒的混合液體可以是水；或與水混溶的溶劑例如乙醇或製藥工業中使用的其他醇類；或水和至少一種其他溶劑的混合物。揉捏和制粒步驟的操作條件是導致具有理想的物理特性從而能夠產生有效包衣的微顆粒的條件。例如，』193申請描述了使用快速混合器和研磨機的可接受的和優選範圍的工藝參數，例如把混合液加到幹微顆粒混合物中的相對比例；噴射液體的速率；噴射壓力；揉捏時間；和單獨的混合器和研磨機的速度。然後把揉捏的混合物乾燥成溼度為1-10％優選5-8％，並篩選成所需粒徑範圍的顆粒。最後，評估所得微顆粒的下列特性顆粒大小分布、密度(通氣、包裝和表面)，卡爾指數(壓縮係數)和靜止角度。最後，如下所述，用不同的組合物的膜給該微顆粒包衣。包衣按照本發明給含有蒙維坦尼的微顆粒包衣至少有兩個目的。首先，該包衣防止了蒙維坦尼在口腔中的釋放，由此遮蓋了蒙維坦尼的苦味並增加了含有蒙維坦尼液體製劑的可口性。其次。該包衣確保了蒙維坦尼到達胃和腸環境後蒙維坦尼的控制釋放曲線。含有蒙維坦尼的包衣顆粒應當含有一層抗pH(即腸)包衣層但它不必是至少三層包衣中所塗的第一層。這樣用如下所述至少三層交替的親水和親脂包衣層給含有蒙維坦尼的微顆粒包衣。最後所塗的包衣最好是親水的來幫助溶解和懸浮。對下列所有的包衣來說優選的包衣技術是Wuster技術(Jones，D.，DrugDev.Indus.Pharm.203175-3206，1994)中的流體床技術。適合於第一層包衣的物質包括但不限定為親水物質如纖維素的衍生物(如乙酸-鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸羰甲基纖維素酯等)和丙烯酸聚合物(如甲基丙烯酸酯和丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯等)。優選使用乙酸-鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。這些聚合物可以任意與控制釋放製劑領域中熟知的成形劑如鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯和植物油混合。適合於第二類包衣層的具有親脂性的物質包括但不限定為脂肪物質如C6-C36脂肪酸的單、雙或三甘油酯、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、醇類、脂肪酸類及其組合物。這些包衣能夠在氯化溶劑協助下進行噴塗。但是，最好是在熔融狀態下不使用溶劑來噴塗蠟類物質。由於蒙維坦尼的熔點較低(65℃)，使用能夠包衣而不使芯中的蒙維坦尼熔化的條件是重要的。現在我們已經發現使用同軸噴嘴，其中噴霧液體是壓縮空氣，其被加熱以使蠟類物質一直保持在液態又能把包衣室的溫度足夠溫暖，使得蠟類物質包裹在含有蒙維坦尼的微顆粒上而不使蒙維坦尼熔化。對第三包衣層來說，也可以使用構成第一包衣層的相同物質。如上所述，在任何情況下都優選最後噴塗的包衣是親水性的。載體在本發明的實施中，把按照上述步驟包衣的含有蒙維坦尼的微顆粒與一種載體混合形成一種需要時臨時懸浮的幹混合物或者是一種備用的液體懸浮液。加到含有蒙維坦尼的控制釋放劑型的包衣顆粒中的，載體的組分可包括但不限定為—懸浮劑或構造劑，如纖維素酯、微晶纖維素、藻酸衍生物和聚乙烯吡咯烷酮衍生物；—表面活性劑(優選離子型或非離子型)如Span20、Span80、吐溫20和月桂醇硫酸鈉；—糖類如蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、右旋糖等；—緩衝物質如檸檬酸和檸檬酸鈉、甘油和鹽酸、磷酸鈉和磷酸鉀；—防腐劑和殺菌劑如對羥基苯甲酸酯；和—製藥中常用的各種調味劑和甜味劑。我們應當明白就所加入成分的性質和量來說製劑中的具體組分將按照具體用途的不同而變化。參見如Wade和Weller，HandbookofPharmaceuticalExcipients(第二版)，藥物出版社，倫敦，1994。除了上述成分外，備用製劑還包括水或水和現有技術中已知的藥物可接受的水溶性助溶劑如乙二醇類、醇類和甘油的混合物。本發明組合物包括其不同的形式，包括如(i)多劑量顆粒製劑，其中通過測定需要時再懸浮顆粒的不同量得到適應劑量；(ii)藥囊形式的準確計量的單劑量劑型；(iii)有保存蓋的用於臨時再配製的瓶；以及現有技術已知的其他形式。對兒科使用來說，本發明還包括含有濃縮滴(如含有10％w/v蒙維坦尼的滴，每滴大約5mg活性成分起作用)的製劑，其中懸浮了含有蒙維坦尼的顆粒。治療性給藥本發明的藥物製劑是以每天一次或兩次給藥來釋放有效量的蒙維坦尼。有效量的蒙維坦尼是指為患者緩解咳嗽所提供的量。應當清楚有效量是在一段固定時間內通過消化單一劑量或多劑量來的釋放的。一般，蒙維坦尼有效治療和/或預防咳嗽的每日劑量是大約5到15mg/kg患者體重。平均劑量是9mg/kg。所以，抗組織有效量的蒙維坦尼的給藥包括每天給藥一次或兩次，每次給予含有30mg/ml蒙維坦尼的最終製劑(如下列實施例8A中所描述製備的)的約2-約30ml，優選10ml。本發明的益處包括顯著改善患者的適應性，這是基於降低每天服藥的次數和好的可口性。由於容易給藥和吞咽在兒科實施中可以預期其它益處。進一步講，在優選的方案中，由於該製劑通過測定所需的懸浮液的體積就能調節所需劑量，因此會產生更好的治療響應。下列實施例是為了更好地詳細說明本發明的優選方案並證實它的優點和實用性，但不是限定本發明的範圍。實施例1蒙維坦尼微顆粒的製備在一臺DiosnaP25混合制粒機中把由79％(w/w)的蒙維坦尼、10％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)和10％(w/w)的450目乳糖組成的混合物混合10分鐘。在2巴的壓力使用0.8mm噴嘴以25ml/分鐘的速率把作為含水溶液的1％(w/w)PEG6000加入攪拌的混合物中。在溼潤步驟過程中，混合機的速率是175rpm，碾磨機的速率是3000rpm。加入溶液所需的時間是20分鐘。溼潤後，以不變的速率把混合機和碾磨機的速度保持15分鐘來進行揉制和磨圓步驟。在人工通風保溫箱中把所得到的微顆粒乾燥，然後通過225目/平方釐米的篩進行篩選直到獲得顆粒大小分布在90-300μm範圍、球形、搖實密度為0.593g/ml和真實密度1.36g/ml的微顆粒。實施例2如實施例1把由79.4％(w/w)的蒙維坦尼、10％(w/w)的乳糖、10％(w/w)的PVPK30和0.6％(w/w)的PEG6000組成的混合物混合和捏制。實施例3用500ml的水(以25ml/分鐘的速度加入，費時15分鐘)把由79.4％(w/w)的蒙維坦尼、10％(w/w)的450目的乳糖、10％(w/w)PVPK30和0.6％(w/w)的PEG6000組成的混合物溼潤。加入的PEG是如上述實施例1的5％溶液。混合機的攪拌速度是175rpm，碾磨機的速度是3000rpm。乾燥後所得到的微顆粒有4％剩餘溼度，非搖實密度為0.584g/ml、搖實密度為0.669g/ml、卡爾係數為18.08％和實際密度為1.38g/ml。在EllisHorwood，(1988)，PharmaceuticalPreformulation，第209-214頁，Chichester，England；和AdvancesinPharmaceuticalScience；2181-220，1967中詳細描述了上述參數。由於存在PEG6000，所以這樣得到的微顆粒中的各個顆粒具有特殊的表面光滑性。實施例4第一膜層(乙酸鄰苯二甲酸纖維素)在GlattGPCG3(Glad，GmbH，BuizenLorrach，Germany)的強化流態劑中把2g實施例3中製得的微顆粒攪拌1分鐘，向其中以40立方米/小時的速率吹入加熱到40到45℃的空氣。在2巴壓力下以10到13克/分鐘速率用400毫升具有下列重量百分比組分的溶液給該微顆粒噴塗乙酸-鄰苯二甲酸纖維素4％鄰苯二甲酸二乙酯1％丙酮71％異丙醇24％實施例5第二膜層(蠟類物質)製備具有下列重量百分比組分的溶液單硬脂酸甘油酯4.50％白蜂蠟0.40％鯨蠟醇0.05％氯仿90.60％甲醇4.40％把1.152g這種溶液噴塗到2000g上述實施例4中所描述的用第一層包衣的微顆粒上。在噴塗第二層時使用如實施例4相同的操作條件。實施例6製備具有下列重量百分比組分的蠟類混合物單硬脂酸甘油酯90％白蜂蠟8％鯨蠟醇1％十八烷醇1％在熔融狀態下把該混合物噴塗到如實施例4所述的具有第一層包衣的微顆粒上。在這種情況下，首先用大約110℃的保溫箱把該蠟類物質熔化。然後，在大約80℃溫度下以熔融狀態將其噴塗在2kg微顆粒上。使用預熱到125℃和壓縮到3巴壓力的空氣採用混合熔融蠟和熱壓縮空氣的同軸噴嘴完成上述步驟。在Glatt設備中用7」Wurster插頭進行噴塗步驟。以大約1.5克/分鐘的速率噴塗等於3.8％(重量)的蠟(相對於未包衣的微顆粒重量)。實施例7第三層包衣對最後的包衣成使用適合於第一包衣層的實施例4中所述的相同成分和步驟。實施例8含有蒙維坦尼的藥物製劑A)多劑量瓶的懸浮液向含有6.2％微晶纖維素、0.8％羰甲基纖維素鈉、0.5％檸檬酸鈉、0.8％檸檬酸、0.2％羥苯甲酸甲酯、0.05％羥苯甲酸丙酯、2％黃蓍膠、0.05％Span20表面活性劑、0.2％二甲基丙基矽氧烷、0.01％、0.025％橘黃色-葡萄果香調味劑和加到100％的粉末糖的混合物中加入如實施例3中製備的並用實施例4、5和7中所述的三層連續包衣的微顆粒直到最終比例為12.5％(w/w)。(上述所有百分比值按重量計)把80g的水加到33g懸浮液混合物中，得到100ml含有30mg/ml的蒙維坦尼懸浮液。在上述製劑中的羥苯甲酸作為防腐劑；二甲基多矽氧烷作為抗泡沫劑。B)單劑量包裝的懸浮液把3.3克A中製得的懸浮液混合物分成單獨的等分，每份含有300mg單一劑量的蒙維坦尼，裝入紙/鋁/聚乙烯包裝中。每個包裝的內容物可以再懸浮於半瓶水中。C)單劑量瓶的懸浮液把1.25克實施例3中製備的並用實施例4、5和7中所述的三層連續包衣的微顆粒放入帶有保存蓋的單劑量瓶中並使其與單劑量瓶中所含的液體分開。單劑量的混合物是3，500mg的70％山梨醇、15mg的菠蘿-檸檬調味劑、15mg的檸檬酸、10mg的苯甲酸鈉和加到8ml的純水。使用前，擠壓保存蓋使保存蓋中的內容物與瓶中的液體接觸。每瓶含有300mg的蒙維坦尼作為單劑量懸浮液。D)備用懸浮液在真空下把4g實施例3製備的並分別用實施例4、5和7中所述的三層連續包衣的微顆粒緩慢加入具有下列組分的液態載體纖維素(微晶)0.85g羰甲基纖維素鈉0.15g月桂醇硫酸鈉0.10g山梨酸鉀0.15g山梨醇(70％的溶液)67.50g甘油11.80g黃原膠0.12g二氧化鈦0.50g二甲基多矽氧烷0.10g一水檸檬酸0.10g木糖醇0.40g調味劑0.15g純化水到100ml該溶液不需要再配製，患者可直接使用。實施例9體外釋放試驗使用美國藥典第XXII中所述的儀器II(漿輪葉)在37℃於75rpm下操作測試從實施例3、4、5和7中所製備的包衣顆粒中蒙維坦尼釋放。300mg的蒙維坦尼使用900ml的溶解基質。第1小時，溶解基質是0.1N的鹽酸，第2到第12小時，是pH7.4的磷酸鹽緩衝液。用分光光度計測定溶液在275μm處的吸收值來決定釋放到溶液中的活性成分量。按時間(小時)從微顆粒釋放出的活性成分百分比如下21％(1小時)、46％(2小時)、78％(4小時)、93％(8小時)和98％(12小時)。實施例10隨時間的溶解穩定性A)用下列方式測定實施例8，A部分所製備的控制釋放懸浮液的穩定性。在開始、第3個月和第6個月重新配製包衣的微顆粒和藥物載體組分的混合物，並用實施例9中所述的步驟測定蒙維坦尼的體外釋放。結果見表1表1這些數據證實即使樣品在35℃存放6個月後蒙維坦尼的釋放曲線也基本不變。在包括相同配方的另一試驗中，用水再配製後15天評價該懸浮液溶解曲線。結果見表2。表2<即使用水再配製後15天也不改變蒙維坦尼的溶解曲線，所以在一般的治療過程中確保了好的溶解穩定性。B)如上所述，通過測定開始和18個月之後蒙維坦尼的釋放百分比來決定實施例8，D部分所製備的控制釋放備用懸浮液的穩定性。結果見表3。表3在備用製劑中，18個月後蒙維坦尼的溶解曲線不變；這大概是因為製劑中水的比例相對較低(大約30％)。實施例11蒙維坦尼製劑的物理特性向33克實施例8中製得的懸浮液加水到100毫升。然後測定下列參數1)沉澱係數F，它是沉澱高度和攪拌並放置3天後懸浮液的高度的比；2)pH；3)稠度，用BrookkfieldDVII儀器測定的；4)密度。結果如下F＝0.6，pH＝4.3，稠度(cps)＝226和密度(g/ml)＝1.1。實施例12生物利用度用本發明製劑進行單劑量的動力學研究來評價蒙維坦尼的生物利用度。六名健康自願者一次服用了10ml劑量的實施例8中所製備的控制釋放液體製劑(相當於300mg的蒙維坦尼)。在不同時間抽取血樣並用HPLC方法測定血漿中蒙維坦尼的濃度。在第二次試驗中，自願者服用劑量為常規2％懸浮液(相當於200mg的蒙維坦尼)。表4比較了從兩種製劑中得到的主要藥效參數。表4C最大值＝(峰濃度)給藥後藥物達到的最高血藥濃度；T最大值＝(時間濃度)達到Cmax值所需的時間；AUC0-∞＝(曲線下的區域)時間-濃度曲線的總區域並表示生物利用度的測定值。這些數據表明在本發明的控制釋放製劑中(a)T最大值被延長並且C最大值相對於常規懸浮液下降了，正如對控制釋放製劑所預期的；(b)半衰期(t1/2)和計算的平均殘留時間(MRT)比常規的懸浮液增加了三倍；和(c)所以AUC和相對的生物利用度與常規製劑相似。這些數據表明本發明所製備的懸浮液具有優良生物利用度的控制釋放製劑特性。圖1顯示了蒙維坦尼血液含量正常化的後在控制釋放和常規製劑的最初蒙維坦尼劑量之間的差異使。該圖縱坐標為劑量濃度值，橫坐標為時間。數據表明服用本發明的蒙維坦尼避免了最初的最大功效並減少了每天服藥數，同時在一段延長的時間內確保了滿意的蒙維坦尼的治療血藥濃度。圖2顯示了在兩次服用常規的懸浮液或一次服用控制釋放懸浮液後蒙維坦尼血藥濃度的模擬。控制釋放懸浮液避免了使用常規懸浮液所觀察到的最初的最大功效(這樣減少了相關的副作用)。而且，該控制釋放懸浮液能夠以每天兩次給藥的方式而不是常規製劑的每天四次的方式使用。權利要求1.一種適合於把蒙維坦尼以液體懸浮液的形式給藥的控制釋放藥物劑型，它包括含有蒙維坦尼作為活性成分和任選成形劑和賦形劑的微顆粒，包衣前的這種微顆粒具有光滑的表面並基本為球形，但沒有控制釋放的性能，在這種微顆粒上含有至少三種包衣，這些包衣中至少一種能使該微顆粒具有控制釋放性能，所述至少三種包衣交替含有用於該微顆粒上的親水和親脂層，這些包衣在一旦消化的時候防止了該蒙維坦尼出現有味道的溶解並確保蒙維坦尼預定的緩慢釋放曲線並能在一段時間內維持該釋放曲線。2.根據權利要求1的劑型，它還含有用於該包衣微顆粒給藥的一種載體。3.根據權利要求1的劑型，其中的成形劑包括聚乙二醇。4.根據權利要求3的劑型，其中的賦形劑包括一種選自於下列的化合物聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、磷酸二氫鈣、微晶纖維素、澱粉、滑石粉、糖類、聚乙二烯吡咯烷酮/乙酸乙酯的共聚物和明膠。5.根據權利要求3的劑型，其中的聚乙二醇是以該微顆粒總乾重的0.5到1％的含量存在於微顆粒中。6.根據權利要求1的劑型，其中的親水包衣包括選自於乙酸-鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素中的聚合物。7.根據權利要求6的劑型，其中的親水包衣還包括選自於鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯和植物油中的一種成形劑。8.根據權利要求7的劑型，其中的成形劑含量是該親水層總重量的10-30％(按重量計)。9.根據權利要求1的劑型，其中的親脂包衣包括選自於C6-C36脂肪酸的單、雙或三甘油酯、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、醇類、脂肪酸類及其混合物中的一種蠟狀物質。10.根據權利要求9的劑型，其中的蠟狀物是在熔融狀態下使用加熱的壓縮空氣作噴霧基質來塗布的。11.根據權利要求2的劑型，其中的載體含有一種或多種選自於懸浮劑、構造劑、表面活性劑、增甜劑、緩衝劑、防腐劑和調味劑及其至少兩種的混合物中的試劑。12.根據權利要求2的劑型，其中的載體還含有水或水和選自於乙二醇類、醇類和甘油的藥物上可接受的水溶性助溶劑的混合物。13.一種治療咳嗽症狀的方法，它包括服用抗組織有效量的權利要求1的劑型。14.一種適合於把蒙維坦尼以液體懸浮液形式給藥的控制釋放劑型，它包括含有蒙維坦尼作為活性成分和聚乙二醇作為成形劑的微顆粒，包衣前的這種微顆粒具有光滑的表面並基本為球形，但沒有控制釋放的性能，在這種微顆粒上含有至少三種包衣，這些包衣中的至少一種能使該微顆粒具有控制釋放性能，其中第一包衣含有乙酸-鄰苯二甲酸纖維素，隨後塗在第一包衣上的第二包衣包括單硬脂酸甘油酯和蜂蠟的混合物，隨後塗在第二包衣上的第三包衣包括乙酸-鄰苯二甲酸纖維素，這些包衣在一旦消化的時候能夠防止該蒙維坦尼出現有味道的溶解並確保預定的蒙維坦尼持續釋放曲線並保持該釋放曲線。15.根據權利要求14的劑型，還含有用於所述包衣的顆粒給藥的載體。16.根據權利要求14的劑型，其中該聚乙二醇是PEG6000。17.製備適合於把蒙維坦尼以液體懸浮液形式給藥的可口的控制釋放劑型的方法，它包括(a)把蒙維坦尼和至少一種成形劑混合製成微顆粒；和(b)用含有選自於乙酸-鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素中聚合物的第一親水包衣層給微顆粒包衣；(c)用含有選自於C6-C36脂肪酸的單、雙或三甘油酯、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、醇類、脂肪酸類及其混合物的蠟狀物質的第二親脂包衣給(b)中製成的微顆粒包衣，其中的蠟狀物是在熔融狀態下使用加熱的壓縮空氣作噴霧基質來塗布的；和(d)用含有選自於乙酸-鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的聚合物的第三親水包衣層給(c)中製成的微顆粒包衣。18.一種用於治療咳嗽症狀的組合物，該組合物包括含有蒙維坦尼作為活性成分和任意成形劑和賦形劑的微顆粒，包衣前的這種微顆粒具有光滑的表面並基本為球形，但沒有控制釋放的性能；在這種微顆粒上含有至少三種包衣，這些包衣中的至少一種能使該微顆粒具有控制釋放性能；至少三種這樣的包衣交替含有用於該微顆粒上的親水和親脂層，這些包衣在一旦消化的時候防止了該蒙維坦尼出現有味道的溶解並確保預定的蒙維坦尼的持續釋放曲線並保持該釋放曲線。19.根據權利要求18的組合物，還含有用於這種包衣顆粒給藥的載體。20.根據權利要求18的組合物，其中該成形劑含有聚乙二醇。21.根據權利要求18的組合物，其中該賦形劑包括選自於聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、糖、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物和明膠中的化合物。22.根據權利要求20的組合物，其中的聚乙二醇是以該微顆粒總乾重的0.5到1％的含量存在於其中。23.根據權利要求18的組合物，其中所述親水包衣包括選自於乙酸-鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素中的聚合物。24.根據權利要求23的組合物，其中所述親水包衣還包括選自於鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯和植物油的成形劑。25.根據權利要求24的組合物，其中的成形劑佔該親水層總重量的10到30％。26.根據權利要求18的組合物，其中的親脂包衣包括選自於C6-C36脂肪酸的單、雙或三甘油酯、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、醇類、脂肪酸類及其混合物中的蠟狀物質。27.根據權利要求26的組合物，其中的蠟狀物是在熔融狀態下使用加熱的壓縮空氣作噴霧基質來塗布的。28.根據權利要求19的組合物，其中的載體含有一種或多種選自於懸浮劑、構造劑、表面活性劑、甜味劑、緩衝劑、防腐劑和調味劑及其至少兩種的混合物中的試劑。29.根據權利要求28的組合物，其中的載體還含有水或水和選自於乙二醇類、醇類和甘油中的藥物上可接受的水溶性助溶劑的混合物。30.一種用於治療咳嗽症狀的組合物，該組合物包括含有蒙維坦尼作為活性成分和聚乙二醇作為成形劑的微顆粒，包衣前的這種微顆粒具有光滑的表面並基本為球形，但沒有控制釋放的性能，在這種微顆粒上含有至少三種包衣，這些包衣中的至少一種能使該微顆粒具有控制釋放性能；第一包衣包括乙酸-鄰苯二甲酸纖維素，隨後塗在第一包衣上的第二包衣含有單硬脂酸甘油酯和蜂蠟的混合物，隨後塗在第二包衣上的第三包衣含有乙酸-鄰苯二甲酸纖維素，這些包衣在一旦消化的時候能夠防止該蒙維坦尼出現有味道的溶解並確保預定的蒙維坦尼的持續釋放曲線並保持該釋放曲線；和一種適合於該包衣微顆粒給藥的載體。31.根據權利要求30的組合物，其中的聚乙二醇是PEG6000。32.蒙維坦尼的控制釋放劑型在咳嗽症狀治療中的用途，其中該劑型包括含有蒙維坦尼作為活性成分和任選有成形劑和賦形劑的微顆粒，包衣前的這種微顆粒具有光滑的表面並基本為球形，但沒有控制釋放的性能；在這種微顆粒上含有至少三種包衣，這些包衣中的至少一種能使該微顆粒具有控制釋放性能；至少三種這樣的包衣交替含有用於該微顆粒上的親水和親脂層，這些包衣在一旦消化的時候防止該蒙維坦尼出現有味道的溶解並確保預定的蒙維坦尼的緩慢釋放曲線並保持該釋放曲線。33.根據權利要求32的用途，其中的劑型還含有用於這種包衣過的微顆粒給藥的載體。34.根據權利要求32的用途，其中該成形劑含有聚乙二醇。35.根據權利要求34的用途，其中該賦形劑含有選自於聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、澱粉、糖、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物和明膠中的化合物。36.根據權利要求34的用途，其中的聚乙二醇是以該微顆粒總乾重的0.5到1％的含量存在於其中。37.根據權利要求32的用途，其中的親水包衣包括選自於乙酸-鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素中的聚合物。38.根據權利要求37的用途，其中的親水包衣還包括選自於鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯和植物油中的成形劑。39.根據權利要求38的用途，其中的成形劑佔該親水層總重量的10到30％。40.根據權利要求32的用途，其中的親脂包衣包括選自於C6-C36脂肪酸的單、雙或三甘油酯、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、醇類、脂肪酸類及其組合物中的蠟狀物質。41.根據權利要求40的用途，其中的蠟狀物是在熔融狀態下使用加熱的壓縮空氣作噴霧基質來塗布的。42.根據權利要求33的用途，其中的載體含有一種或多種選自於懸浮劑、構造劑、表面活性劑、甜味劑、緩衝劑、防腐劑和調味劑及其至少兩種混合物的試劑。43.根據權利要求42的用途，其中的載體還含有水或水和選自於乙二醇類、醇類和甘油的藥物上可接受的水溶性助溶劑的混合物。44.蒙維坦尼的控制釋放劑型在咳嗽症狀治療中的用途，其中該劑型包括含有蒙維坦尼作為活性成分和聚乙二醇作為成形劑的微顆粒，包衣前的這種微顆粒具有光滑的表面並基本為球形，但沒有控制釋放的性能，在這種微顆粒上含有至少三種包衣，這些包衣中的至少一種能使該微顆粒具有控制釋放性能，第一包衣含有乙酸-鄰苯二甲酸纖維素，隨後塗在第一包衣上的第二包衣含有一種單硬脂酸甘油酯和蜂蠟的混合物，隨後塗在第二層包衣上的第三層包衣含有乙酸-鄰苯二甲酸纖維素；這些包衣在一旦消化的時候能夠防止該蒙維坦尼出現有味道的溶解並確保預定的蒙維坦尼的持續釋放曲線並保持該釋放曲線；和一種適合於該包衣顆粒給藥的載體。全文摘要本發明公開了含有蒙維坦尼並具有控制釋放性能的組合物和劑型，使用該組合物和劑型的方法以及它們的製備方法。文檔編號A61K31/425GK1155242SQ95194574公開日1997年7月23日申請日期1995年5月29日優先權日1995年5月29日發明者G·森圖斯,E·比拉託,G·拉薩裡尼申請人:雷科達逖化學製藥公司