增強華法林在嚙齒類動物中的毒性的製作方法

2023-06-27 06:43:06 1

專利名稱：增強華法林在嚙齒類動物中的毒性的製作方法
技術領域：
本發明涉及增強殺嚙齒類(如鼠類)組合物中華法林(warfarin)毒性的方法，和能有效地作用於華法林抗性齧齒動物的含華法林殺嚙齒類組合物。
自20世紀50年代以來，具有下述化學結構的華法林，即3-α-苯基-β-乙醯基乙基-4-羥基香豆素就已經在殺嚙齒類組合物中用作活性組分。 除用於殺嚙齒類以外，華法林通常以還較小量用在人中以提供類似抗凝作用。
華法林作為殺嚙齒類劑的效力的基礎在於，其在小劑量多次給藥下是有效的。如果以推薦濃度使用，該化合物的一次或兩次給藥很少是致命的；因此造成人、家畜、和野生動物急性中毒的危險性顯著降低。在實際應用中，華法林已經作為含有0．5％活性組分的「濃縮物」銷售。在使用時用適當誘餌將該濃縮物稀釋至約0．025％濃度。常用誘餌有穀類產品、玉米粉、軋制燕麥、混合動物飼料、以及類似產品。可將含有華法林的誘餌置於多個位置，並放置相當長時間，這樣嚙齒類動物可能會依次攝取數次劑量。嚙齒類動物通常在4-5次日劑量後開始死亡，嚙齒類動物群體數量在約3周內顯著下降或根絕。死亡是由出血導致的，這是由於華法林降低了血凝能力所致。這些出血可以是外部或內部的，並且可由非常輕的傷害或毛細血管損傷開始。華法林的其它優點之一是，由於需多次攝取來殺死嚙齒類動物，它們不會發展成誘餌膽怯。
在1969年，嚙齒類動物-尤其是大鼠和小鼠(程度稍小些)-開始表現出對華法林誘餌的抗性。通常的假設是這種抗性具有遺傳基礎。在用華法林作為抗凝劑治療人的過程中，也發現了類似抗性，並且在一定程度上可能是遺傳性的，或至少是家族性的，這點上基於華法林在治療人中的有效性的下降已經得到了證實。
對於華法林作為殺嚙齒類劑的應用，抗性的發展已經使人們大量開發其它殺嚙齒類化合物，尤其包括其它香豆素衍生物例如flocoumafen、difenacoum、和塔龍(brodifaeoum)。雖然也使用其它化合物，但是在殺嚙齒類組合物中通常選用塔龍。不幸的是，這些其它化合物中有許多也表現出了對家畜的毒性，因此在家庭環境中必須仔細地控制含塔龍殺嚙齒類組合物的使用。
如上所述，通常被稱為「第一代抗凝殺鼠劑」的華法林具有下述優點對家畜和野生動物具有非常低的毒性，並且使用它時不需要採取嚴格預防措施來避免使家畜或野生動物接觸。因為華法林已經使用了40多年，並且對其有效性和毒理學特性已經進行了充分研究，所以在市售殺嚙齒類製劑中能重新使用華法林將其有利。
現在已經發現，通過向含華法林組合物中加入抗生素，可增強華法林在殺嚙齒類組合物中的效力。在實施本發明時，可使用範圍很廣的抗生素，並且抗生素的選擇將取決於包括有效性、成本等在內的多種因素。顯然，所選的抗生素應當是其抗菌有效性不被華法林削弱的抗生素。適當抗生素的實例有四環素、或它的一種鹽或它的一種衍生物，抗生素的加入量應當是足以抑制嚙齒類動物胃腸道中存在的細菌的作用的量。
因此，本發明提供了殺嚙齒類組合物，其中包含殺嚙齒類有效量的華法林和其量足以抑制嚙齒類動物胃腸道中存在的細菌的作用的抗生素。所述抗生素可以是四環素、或它的一種鹽或它的一種衍生物。在本發明組合物中，僅需要相對少量的抗生素，按誘餌的重量計，其含量通常為0．05％-1．0％。
本發明還提供了殺死嚙齒類動物、特別是大鼠和小鼠的方法，包括使嚙齒類動物攝取包含殺嚙齒類有效量的華法林和抗生素的組合物，其中所述抗生素的量是足以抑制嚙齒類動物胃腸道中存在的細菌的作用的量。所述抗生素可以是四環素、或它的一種鹽或它的一種衍生物，或其它抗生素例如甲氧苄胺嘧啶(cotrimoxazole)、甲硝唑、紅黴素、氟康唑、異煙肼、咪康唑(miconazole)、環丙沙星(ciprofloxacin)、和依曲康唑(itraconazole)。
雖然不希望受任何科學理論的束縛，但是據信華法林在嚙齒類動物中的「抗性」可能不是真正的抗性，而是由於細菌的作用使華法林迅速代謝，從而使得華法林不再能以其常規方式抗嚙齒類動物所致。減少存在的細菌量還能顯著地降低可為嚙齒類動物所利用的維生素K的量(維生素K是華法林解毒劑)。因此，向這種殺嚙齒類組合物中加入少量抗生素能基本上抑制細菌的作用，從而使得華法林能以其常規方式代謝並起有效殺嚙齒類劑的作用。因此不需要殺死抗華法林的所有細菌，僅需在足夠長的時間內抑制細菌的作用，使華法林能正常代謝。所以誘餌組合物中所需抗生素的量僅為例如佔該誘餌組合物重量的約0．05％-1．0％。通常情況下，在所述誘餌組合物中以0．005-0．05％的水平使用華法林足以有效地控制嚙齒類動物。
能抗抑制華法林的細菌的所有抗生素都適用於實施本發明。所述抗生素包括眾所周知的三環和四環類抗生素例如四環素、其鹽和衍生物例如鹽酸四環素。其它適用的抗生素包括甲氧苄胺嘧啶、甲硝唑、紅黴素、氟康唑、異煙肼、咪康唑、依曲康唑和環丙沙星、以及它們的鹽和衍生物。抗生素的選用將取決於多種因素，包括與殺嚙齒類組合物中其它組分的相容性、穩定性、成本、目的動類的適口性等。特定抗生素的選擇是本領域技術人員眾所周知的。
通常將含華法林殺嚙齒類組合物配製成含有50-300ppm、優選約250ppm華法林的粒狀誘餌組合物。加到這種組合物中的抗生素的量可以為華法林重量的約0．005％-0．05％。通常將誘餌與0．5％-2．5％的華法林濃縮物在適當粘合劑例如玉米油中配製。如果使用玉米油作為粘合劑，其含量可以為佔組合物總量的約0．5％-約2％。然後將粘合劑和華法林與本領域已知類型的基於穀類的誘餌組合物混合。在將組合物混合前，加入適當量的抗生素例如鹽酸四環素。此外，可向該組合物中加入抗氧化劑作為華法林和抗生素的保存劑。
本發明組合物可用於多種嚙齒類動物控制產品，以減少家鼠、大鼠、田鼠、松鼠、以及其它可影響公眾健康的嚙齒類動物的群體數量。
實施例Ⅰ具有下列組分的典型製劑組分 ％穀物載體 93．9玉米油1．0華法林濃縮物(0．5％) 5．0鹽酸四環素0．1總計 100．0實施例Ⅱ用得自Chicago，Illinois的華法林抗性Norway大鼠組測試含有50ppm華法林的類似於實施例Ⅰ的製劑，並與不含抗生素的類似製劑比較。每一測試組包含10隻大鼠。所得結果如下表所示，該表格包含飼養5天後的死亡率數據。
組四環素死亡率1含有 9／102不合 5／10結果表明，製劑中存在的抗生素鹽酸四環素增強了華法林的毒性。
實施例Ⅲ用據信具有華法林抗性的Norway大鼠組測試含有四環素或甲硝唑的類似於實施例Ⅰ的製劑。每一測試組包括8隻大鼠，其中4隻是雄性，4隻是雌性。給對照組餵以不含任何抗生素的對照製劑，給其它測試組餵以含0．1％四環素的製劑(如實施例1所述製劑)或含0．1％甲硝唑的製劑。
將測試動物露置於含華法林的誘餌6天，並再觀察10天。結果如下表所示。欄端標以「平均殺死時間」的一欄是死亡大鼠在死亡前存活的天數。
組抗生素死亡率平均殺死時間3 不含 5／8 6．14四環素 7／8 6．95甲硝唑 7／8 7．36不含 5／8 6．77四環素 7／8 7．08甲硝唑 8／8 6．4除了死亡率增加以外，這些數據表明，平均殺死時間沒受明顯影響。平均殺死時間沒有減少這一事實是優點，因為向華法林製劑中加入抗生素不可能會在存活動物間造成誘餌膽怯。
權利要求
1.增強殺嚙齒類藥劑中華法林效力的方法，包括將抗生素加到含有華法林的殺嚙齒類組合物中。
2.權利要求1的方法，其中抗生素是以足以抑制嚙齒類動物胃腸道中存在的細菌的作用的量加入。
3.權利要求1或2的方法，其中所述抗生素是四環素、甲氧苄胺嘧啶、甲硝唑、紅黴素、氟康唑、異煙肼、咪康唑、環丙沙星、依曲康唑、或它們的鹽或衍生物。
4.權利要求3的方法，其中所述抗生素是四環素或其鹽或衍生物。
5.權利要求4的方法，其中所述抗生素是四環素或其鹽。
6.權利要求3的方法，其中所述抗生素是甲硝唑。
7.用於殺死嚙齒類動物的方法，其包括使嚙齒類動物攝取包含殺嚙齒類有效量的華法林和抗生素的組合物，其中所述抗生素的量是其足以抑制嚙齒類動物胃腸道中存在的細菌的作用、並減少所述嚙齒類動物胃腸道中維生素K的量。
8.權利要求7的方法，其中所述抗生素是四環素、甲氧苄胺嘧啶、甲硝唑、紅黴素、氟康唑、異煙肼、咪康唑、環丙沙星、依曲康唑、或它們的鹽或衍生物。
9.權利要求8的方法，其中所述抗生素是四環素或其鹽或衍生物。
10.權利要求9的方法，其中所述抗生素是四環素或其鹽。
11.權利要求8的方法，其中所述抗生素是甲硝唑。
12.用於殺死嚙齒類動物的組合物，其中包含殺嚙齒類有效量的華法林和其量足以抑制嚙齒類動物胃腸道中存在的細菌的作用的抗生素。
13.權利要求12的組合物，其中所述抗生素是四環素、甲氧苄胺嘧啶、甲硝唑、紅黴素、氟康唑、異煙肼、咪康唑、環丙沙星、依曲康唑、或它們的鹽或衍生物。
14.權利要求13的組合物，其中所述抗生素是四環素或其鹽或衍生物。
15.權利要求14的組合物，其中所述抗生素是四環素或其鹽。
16.權利要求13的組合物，其中所述抗生素是甲硝唑。
17.權利要求13的組合物，其中所述組合物包含懸浮在固體載體中的華法林和抗生素。
18.權利要求17的組合物，其中所述抗生素的含量為基於組合物重量的約0．05-1．0％。
19.權利要求18的組合物，其中華法林的含量為約50-約300ppm。
全文摘要
在含有華法林的嚙齒類動物毒餌中存在少量抗生素例如四環素或其鹽或衍生物,增強了華法林對抗迄今為止對華法林表現出明顯抗性的嚙齒類動物的毒性。
文檔編號A01N25/00GK1292642SQ99803759
公開日2001年4月25日 申請日期1999年2月3日 優先權日1998年3月9日
發明者理察·M·龐克 申請人:雷克特本克斯爾有限公司