非醇性脂肪性肝炎的預防和/或治療劑的製作方法
2023-06-27 02:22:46 1
專利名稱：非醇性脂肪性肝炎的預防和/或治療劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及非醇性脂肪性肝炎的預防和/或治療劑。
背景技術：
作為2型糖尿病等所謂的生活習慣病的概念，代謝綜合症(內臟脂肪綜合症)受到關注。代謝綜合症定義為除了內臟脂肪型肥胖以外，還兼具高血糖、高血壓、脂肪異常中的任意2種以上的狀態，代謝綜合症會促進動脈硬化、增加心肌梗塞和腦梗塞的發病危險性。非醇性脂肪性肝疾病(nonalcoholicfatty liver disease,以下記為 NAFLD)是並非由於飲酒或明確的原因(病毒或自身免疫等)引起的脂肪性肝病，近年被確認為是代謝綜合症在肝中的表現形式，除此之外，還報導了妨害脂肪代謝或線粒體代謝的各種病因。NAFLD進一步被分類為僅由於肝細胞的脂肪沉積而引起的、相對來說預後良好的單純性脂 肪肝(simple steatosis)和有時會引起肝組織的纖維化、肝應變、肝細胞癌的非醇性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,以下記載為NASH)(非專利文獻I)。作為NASH的產生機理,眾所周知的有Day等的「two hit theory」(非專利文獻2)。即，在脂肪肝的形成過程(1st hit)中，卡路裡的攝取及消耗平衡的不均衡、基於胰島素抵抗性的代謝異常導致脂肪在肝細胞中積存參與了脂肪肝的形成。在脂肪肝發展成NASH的過程中，還會進行2nd hit，基於能量代謝負荷的氧化壓力的增大及伴隨與此的自然免疫系統的刺激作用扮演了重要的作用。此外，作為使NASH病情惡化的因素，已知的有作為代表性的炎症性細胞因子的TNF — α。根據肝組織中TNF-α表達的研究報告，與NASH以外的肥胖患者(包括單純性脂肪肝)相比，獲得了 NASH患者的TNF — α表達明顯上升的結果。此外，在NASH患者中，伴隨有脂肪纖維化的情況，與沒有伴隨脂肪纖維化的情況相比，TNF- α表達明顯上升。這樣，報導了在NASH患者中，主要浸潤在肝組織中的巨噬細胞和活性化T淋巴球分泌的TNF — α與壞死性的炎症活性(necroinflammatory activity)及纖維化有很強的相關(非專利文獻3)。此外，報導了在NASH模型鼠的肝臟中，發現巨噬細胞異常增加(非專利文獻4)。NASH的治療基本上是針對肥胖、糖尿病、脂肪異常症、高血壓這些生活習慣病，以飲食、運動療法為主體對生活習慣進行改善。然而，實際上很難改善生活習慣，以被認為是NASH發展的重要因素的胰島素抵抗性、氧化壓力、脂肪代謝異常、高血壓等為標的，開始進行藥物治療。作為改善胰島素抵抗性的藥物，可以將作為與胰島素敏感性增強作用有關的核受體PPAR Y的配體的噻唑烷類衍生物(吡格列酮或羅格列酮等)、或胰島素抵抗性改善藥的雙胍類藥物(二甲雙胍等)用作治療藥物，在該治療藥物中作為抗氧化劑，可以單獨使用維生素E或將維生素E與維生素C聯用。此外，作為脂肪代謝異常的治療劑，期待將作為PPARa激動劑的貝特類藥物(非諾貝特或苯扎貝特等)、抑制素類製劑、普羅布考等分別作為治療藥物。作為高血壓治療劑，期待將血管緊張素II型I受體拮抗劑(ARB)作為治療藥物。尤其是在貝特類藥劑和抑制素類藥劑中，從這些藥劑也具有抗炎作用方面來看，也期待這些藥劑作為治療藥物。然而，證據水平高的報告很少，推薦度高的治療方法也沒有確立。在世界上，代謝綜合症的患病者持續增加，因此NASH的患者數量預計今後也會增加，期望確定治療方法(非專利文獻1、5)。另一方面，在專利文獻I中記載了由下述化學式(I)表示的化合物、[化學式I]
權利要求
1.一種非醇性脂肪性肝炎的預防和/或治療劑，其有效成分為2 — [4 一 [2 —(苯並咪唑一 2 —基硫基)乙基]哌嗪一 I 一基]一 N — [2, 4 一二(甲基硫基)一 6 —甲基一 3 —吡啶基]乙醯胺或其酸加成鹽或它們的溶劑合物。
2.如權利要求I所述的預防和/或治療劑，其中，2— [4 - [2 -(苯並咪唑一 2 —基硫基)乙基]哌嗪一 I 一基]一 N — [2, 4 一二(甲基硫基)—6 —甲基一 3 —批唳基]乙醯胺或其酸加成鹽或它們的溶劑合物是2 — [4 一 [2 — (苯並咪唑一 2 —基硫基)乙基]哌嗪一 I 一基]一 N — [2, 4 一二(甲基硫基)—6 —甲基一 3 —卩比唳基]乙醯胺單鹽酸鹽。
3.—種肝臟中的膽固醇降低劑，其以權利要求I或2中所述的化合物為有效成分。
4.一種肝臟中的甘油三酯降低劑，其以權利要求I或2中所述的化合物為有效成分。
5.—種肝臟中的TNF — α表達抑制劑，其以權利要求I或2中所述的化合物為有效成分。
6.一種肝臟中的巨噬細胞降低劑，其以權利要求I或2中所述的化合物為有效成分。
全文摘要
本發明提供一種能用於非醇性脂肪性肝炎的預防和/或治療的化合物。一種非醇性脂肪性肝炎的預防和/或治療劑，其有效成分為2－[4－[2－(苯並咪唑－2－基硫基)乙基]哌嗪－1－基]－N－[2,4－二(甲基硫基)－6－甲基－3－吡啶基]乙醯胺或其酸加成鹽或它們的溶劑合物。
文檔編號C07D401/12GK102892760SQ20118002481
公開日2013年1月23日 申請日期2011年5月18日 優先權日2010年5月19日
發明者柴田治樹, 吉中康展, 渋谷公幸 申請人:興和株式會社