用於戒毒、鎮痛的河豚毒素呼吸道給藥製劑的製作方法
2023-06-27 02:49:06 4
專利名稱：用於戒毒、鎮痛的河豚毒素呼吸道給藥製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及河豚毒素及其類似物用於戒毒、鎮痛的呼吸道給藥製劑。
自古以來，河豚魚就和人類結下不解之緣，有統計數字表明因貪食河豚中毒身亡者已經有數萬人之多。19世紀就有人將之用於治療麻風病，50年代前後，「水煎劑」型的所謂[成藥]已用作鎮痛、鎮靜、鎮驚。這種純度不到1％的粗製品曾試銷全世界(日本藥業時報社《藥名檢索辭典》1974年，P1368)。
有關河豚毒素的藥理研究，自上世紀初就已開始。1909年日本的田原良純提製得到粗品毒素，並命名為河豚毒素(tetrodotoxin)，其純度僅0.2％。從那以後，日本學者已用TTX對各種動物及其臟器和組織的藥理作用進行了廣泛研究。20世紀30年代到40年代很多旨在醫藥開發上的研究報導相應發表，在臨床上涉及到內科、外科、皮膚科和眼科等廣泛領域。雖然那時所用的「毒素」純度不高，但所含雜質無生理活性，因此這些醫學成果仍可視為河豚毒素本身的作用(陳冀勝 潘心富《中國海洋藥物》雜誌1986(2)31-34)。
20世紀50年代，河豚毒素的製劑在臨床上擴大了應用，如治療關節炎、風溼病、瘙癢、陽痿、遺尿、破傷風、百日咳、氣喘、頭痛等，而且也已作鎮痛藥。文獻報導河豚毒素用作肌肉鬆弛劑對顯性的痙攣特別有效。
河豚毒素中毒的藥理、毒理作用；據報導，人和動物因河豚毒素中毒後，雖然意識尚存，但因嚴重的外周和中樞性肌肉麻痺而被誤認為「已經死亡」，已經不乏其例，因為此時心跳極慢，呼吸微弱。而低等動物對之耐受性比高等動物高，也提示河豚毒素中毒主要作用於中樞神經系統CNS，因為低等動物的生命對CNS的生理整體依賴比高等動物低得多。已經發現，河豚毒素是最強的降血壓劑之一，他能使血管運動中樞的麻痺而引起漸進性低血壓。嘔吐是動物中毒的最明顯症狀，而且潛伏期很短，嘔吐症狀對貓、狗等動物更為敏感，因而TTX被稱為最強的嘔吐劑。人中毒也會出現嘔吐，這也是TTX臨床中毒的最直觀症狀。而且這種症狀很可能是中樞性的。小倉認為是TTX對第四腦室的嘔吐中樞，大腦皮層末梢的化學嘔吐區域(CTZ)的刺激所致(小倉神經研究的進展24(5)，860 1971)。
蔡志基教授發現對家兔iv TTX 0.5-2μg/kg均引起血壓下降(平均值為5-6mmHg，時間為0.5-33分鐘)；對大鼠iv TTX同樣劑量也引起血壓下降(10-44mmHg，7.5-61分鐘)。TTX對心臟的作用既有外周性作用也有中樞性的作用，但主要是中樞性的。TTX中毒後，使刺激迷走神經和坐骨神經中樞傳出部位引起的血壓變化消失；對兔橫斷頸髓實驗後表明毒素主要影響血管運動中樞。TTX對自主細胞的影響不一，只抑制由神經引發的自主細胞的活動，而對藥物引起的自主細胞活動則無影響。實驗發現對貓注入TTX刺激交感神經，可抑制貓尾毛的豎毛活動，但注入腎上腺素後，TTX則不能抑制貓尾毛的豎毛活動。TTX能抑制平滑肌的收縮，但內臟平滑肌對其敏感性較差，TTX對血管平滑肌的鬆弛效果明顯。TTX可使瞳孔擴大，致使動物對光反射減弱或消失。TTX能抑制因刺激神經而引起的汗腺的分泌，能抑制胃酸的分泌，減少游離酸並降低pH值。TTX具有極強的局麻作用，將極低濃度的TTX溶液注射到小鼠坐骨神經周圍，測定TTX局麻作用的半數有效濃度ED50為0.89μg/ml，相比之下為普魯卡因的3596倍。而且二者作用持續時間分別為73分鐘和10分鐘(P0.01(蔡志基等河北水產科技1983(1)1-3)。在某些組織上相差則更大。TTX與某些經典的局麻藥伍用，可增加局麻效力，延長時間，降低毒性，增大治療指數。微量的TTX與常用抗心率失常藥物伍用，可顯著增強其療效(朱成華等，海洋藥物，1984(1)7)。
TTX用大鼠甲醛法測定其鎮痛活性比嗎啡強2950倍，採用小鼠熱板法TTX為哌替啶的1600倍，小鼠扭體法為哌替啶的594倍(參見人民日報，1986，1，6第七版「日本仙臺醫學院的一名教授發現，河豚毒素具有極好的鎮痛作用。據研究，河豚毒素的鎮痛效果大約是嗎啡的4000倍以上」)。
河豚毒素的臨床應用有以下幾方面的用途1.鎮痛方面(1)對神經、肌肉和關節等創傷、火用力、跌打損傷、挫傷等所產生的疼痛能發揮顯著的鎮痛作用。尤其是神經、關節、肌肉疼痛，只要不是痼疾，療效均較理想。
(2)用作局部麻醉藥。由於河豚毒素比一般的局麻藥要強上萬倍，在豚鼠真皮內風塊(intradermal wheals)的局麻活性比普魯卡因強16萬倍，比狄布卡因(dibucaine)強1萬倍，在脫鞘螻蛄腹部神經纖維上試驗，TTX要比普魯卡因或狄布卡因強10億倍，故國外已有將河豚毒素與普通局麻藥配伍而作為局麻藥的專利。
(3)用於晚期癌症患者的止痛，效果良好，且未見成癮性的報導。
2.鎮靜方面(1)用作搔癢鎮靜劑，對於冬季皮膚癢症、痒疹、疥癬、皮炎等可以止癢而促進其痊癒。
(2)用作呼吸鎮靜劑，可治氣喘和百日咳等症。
(3)用作尿意鎮靜劑，對遺尿症有良效。
3.鎮痙方面用作鎮痙劑，可用於鬆弛肌肉痙攣、胃痙攣和其它痙攣，特別對於破傷風痙攣，被稱為特效藥。
4.降壓方面河豚毒素的降血壓作用獨特，對貓給藥(iv)2～3μg/kg則能引起正常動脈壓突然下降2/3，而作用時間又比較短，此後尚有繼發的升壓期。由此可以考慮河豚毒素可能在臨床搶救高血壓方面有一定用途。
5.其它方面(1)對麻瘋病人的痛苦有一定緩解作用。
(2)由於河豚毒素具有充血作用，對陽萎和婦女性慾缺乏等亦屬有效。但有膀胱及尿路疾病者忌用，因為毒素能使其黏膜充血或強度鬱血(引自潘心富，黃致強，藥學通報，1984(2))1953年日本三共株式會社從日本河豚卵巢中製取的所謂「河豚毒素」注射藥，還屬於毒素原液類型的粗品，每隻安瓿中裝有1ml注射液。其配製方法是用1.6g的「河豚毒素」粉末溶於1L含有0.5％石碳酸(用作防腐劑)的蒸餾水溶液中，當時的這種所謂「河豚毒素」粉末僅含百分之一的純品河豚毒素(對小鼠的致死劑量僅為1μg/g)。據此計算，一個人一次注射量僅為16μg的純品河豚毒素(對小鼠的致死劑量為10μg/kg)。
而按日本針劑規定用相當於每公斤小鼠最低死亡劑量的1/14的50倍(一般人體重量以50kg計)的毒素溶於0.5％的石碳酸水溶液1ml作為一次注射量(亦即相當於人的死亡劑量的1/14)。據此推算，每隻安瓿中含純河豚毒素35.7μg。
注射河豚毒素針劑後，部分患者可能產生口、舌知覺異常，頭部充血，頭痛等反應，但持續時間不長。
(3)在專利號USP5846975、CN1051706C和EP0750909A1提出的《氨基氫化喹唑類化合物及其衍生物戒除藥物依賴性的新用途》的專利中指出，以河豚毒素為代表的氨基氫化喹唑啉類化合物及其衍生物在戒毒領域有著前所未有的脫毒療效，而且本身無藥物依賴性和較小的毒副作用，但給藥方法僅包括口服和皮下肌肉或靜脈注射。
本發明是以河豚毒素為代表的氨基氫化喹唑啉類化合物及其衍生物在戒毒、鎮痛等適應症方面的呼吸道給藥製劑，主要包括氣霧劑(Aerosol)、噴霧劑(Spray)或粉末吸入劑(Powder Inhaler)即氣溶膠。
本發明所述的呼吸道給藥製劑是由河豚毒素枸櫞酸鹽或河豚毒素醋酸鹽和選自藥劑學允許的包括稀釋劑、拋射劑、穩定劑、調味劑、皮膚助滲劑或載體的一種、兩種或兩種以上配製成的氣霧劑、噴霧劑或氣溶膠。
所述的拋射劑包括碳氫化合物、氟利昂(毛磊著，《藥用氣霧劑》，中國醫藥科技出版社，1997年6月第一版，P49)。
所述的穩定劑包括抗氧化劑、維生素E，主要是為了提高製劑的化學穩定性。
所述的調味劑包括香料和其它調味劑，目的是提高患者對製劑的可接受性。
所述的皮膚助滲劑包括氮酮(Azone)、咖啡因、維生素(如尼克醯胺)和藥物輔料包括香草醛、苯甲醇。
上述製取本發明河豚毒素呼吸道給藥製劑的輔劑都是製備噴霧劑、氣霧劑或氣溶劑常用的，都是市售產品。
本發明的河豚毒素呼吸道給藥製劑的最佳配方有下列幾種(1)由河豚毒素枸櫞酸鹽或河豚毒素醋酸鹽和高純水配製成濃度為每毫升5微克製劑。
(2)由河豚毒素枸櫞酸鹽或河豚毒素醋酸鹽和甘油配製成5％(重量/體積)的甘油水溶液製劑。
(3)由河豚毒素枸櫞酸鹽或河豚毒素醋酸鹽和咖啡因以重量比為0.2∶1.5量配製成的製劑。
(4)由河豚毒素枸櫞酸鹽或河豚毒素醋酸鹽和尼克醯胺、香草醛、氮酮以重量比為0.1∶5∶1.5∶10的量以及適量的吐溫-80配製成的試劑。
本發明的所述的氣霧劑、噴霧劑或氣溶膠的給藥製劑製備方法均是醫學上常用的方法(毛磊著，《藥用氣霧劑》，中國醫藥科技出版社，1997年6月第一版，P2-6)，是將河豚毒素構櫞酸鹽或河豚毒素醋酸鹽、助滲劑等溶於水，必要時可調整pH，通過過濾或同位素照射滅菌消毒，然後在無菌條件下灌裝入噴霧罐。
本發明所述的河豚毒素枸櫞酸鹽或河豚毒素醋酸鹽包括市售的或按實例1方法製備的。
本發明製劑的給藥方式包括鼻腔、口腔或舌給藥，最好是鼻腔給藥，給藥所用的噴射裝置是已知的。
鼻腔內給藥，現已成為一種給藥模式。鼻腔黏膜的吸收率取決於多種可變因子，然而，鼻腔吸收的表面積和鼻腔的局部血流量是其關鍵。鼻腔表面積受氣流阻力控制，這種阻力由毛細血管所決定，毛細血管舒張導致鼻炎或鼻充血。血管的舒張也能增加血流量並通過增加吸收部位藥物遷移率來增強吸收。我們驚奇的發現，河豚毒素及其類似物可成功地通過鼻黏膜給藥途徑被毛細血管吸收，而且其吸收率不亞於皮下、肌肉或靜脈給藥途徑。
本發明的河豚毒素給藥劑量應為0.01到10微克/噴，更優選的是0.1到1微克/噴；可給藥一次或多次，更優選的是每天1到4次。
對於河豚毒素的穩定劑製劑，每次噴射體積為5到200微升，更優選為50到100微升。該鼻類給藥溶液製劑可從鼻類滴瓶中作為滴鼻劑給藥，或者從壓縮瓶中作為氣霧劑給藥，單個單位劑量或者定量泵噴霧。為了避免鼻刺激可以應用標準的緩衝系統，如枸櫞酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽等緩衝系統控制pH值，使該製劑優選緩衝到pH3到7，更優選緩衝到pH4到6。另外，必須用標準的等滲物(如氯化鈉、甘露醇或葡萄糖)調節滲透性，使其製劑等滲，便於吸收。
粉末顆粒大小是鼻腔黏膜吸收的致關重要因素。粉末顆粒小於1微米時，容易吸入肺中；而粉末顆粒較大時，不便於鼻腔黏膜吸收或呼出鼻腔。本發明優選顆粒大小分布為1到100微米，更優選的顆粒大小為5到40微米。
另外，載體粉末如乳糖和葡萄糖經常與藥物粉末混合，以便在鼻內給藥時輔助生產和劑量重現性。
本發明的優點和效果本發明的河豚毒素呼吸道給藥製劑，可直接將藥物給到作用部位，起效快，毒副作用小，而且使用方便，不用打針、吃藥，便於家庭使用，同時可解決部分患者注射河豚毒素針劑後產生口、舌知覺異常、頭痛等反應的問題，因此本發明是一種很好的鎮痛、戒毒藥物製劑。
用犬來評價本發明呼吸道給藥製劑的有效性4隻禁食的海洛因成癮犬輕度麻醉，每隻犬在鼻孔中接受1微克河豚毒素製劑，經過5分鐘，4隻犬的戒斷症狀均消失。這與人的臨床戒斷症狀一致。一般有效時間可維持4到18小時。
本發明製劑使用效果收治住院或非住院癌痛患者40例，其中男性22例，女性18例，年齡20到82歲。這些自願受試者，分別患有骨、乳腺、淋巴、消化道、肺和腦癌，均為中、晚期，出現劇烈疼痛。其中35例已用杜冷丁、長效嗎啡緩解疼痛。20例強效鎮痛藥已基本不管用。使用本發明製劑，一般每日2到5次，嚴重者10次。用藥5至40天，最長半年。顯效15例，緩解20例，有效4例，有效率97％。
自願戒毒者40例，其中海洛因吸毒者38例，冰毒加搖頭丸1例，古柯鹼1例，男性31例，女性9例，年齡15歲到32歲。吸毒史3月到5年不等。採用本發明的製劑，一般每日2到8次，嚴重者10次。用藥3至10天。一般在1-3目內，輔以鎮靜催眠劑。3日後，對症治療。治療3日後，納洛酮催癮為陰性，5到6日後，血、尿嗎啡檢查為陰性。有效率100％。
實例1本實例是河豚毒素原料藥的製備。
具體製備方法將冷凍的菊黃東方魨卵巢100kg用刀割破，100升無離子水(以下稱水)浸泡，過濾，於離心甩幹機中甩濾，幹渣再用水浸泡，共提4次。所得濾液直火煮沸5分鐘，有大量蛋白凝固，所得凝固蛋白用水提取2次，甩濾。合併濾液用紙漿過濾，合併濾液即毒素原液，共450升(含毒量約12.5mg/l)，此液加入9升正丁醇冰箱內放置，備交換用。
10升D152型弱酸性陽離子交換樹脂(60目左右)常法預處理後，用8％氨水轉成NH4+型，水衝至pH8，交換時毒素原液再精濾一次，交換柱(h130cm，Φ12cm)，流速80-120ml/分，交換的後期用小鼠毒性跟蹤監測。交換完畢用水(150升)衝柱至無色、不含固型物。改用10％醋酸水溶液洗脫毒素，流速30-50ml/分，小鼠毒性跟蹤，分步收集餾分。前餾分弱毒，用於下次浸泡，提取，最後有毒餾分醋酸含量極高，用於下次衝柱時配製醋酸洗脫液使用，中間高毒餾分(3.5升，含毒濃度約1420mg/l)。
高毒餾分用氨水調pH8.5，上活性炭柱(直徑8.5em，高110cm)，活性炭常法減活處理(5kg的粒狀活性炭以1.2％(W/V)硬脂酸的乙醇溶液12升浸沒，攪拌1小時，抽濾，水洗滌，涼幹後，100-120℃活化1-2小時備用。溼法裝柱)，流速40ml/分，小鼠毒性跟蹤。吸附完成後，用水衝柱後，換用0.5％醋酸的20％乙醇水溶液洗脫，得1500ml的高毒洗脫液，減壓濃縮後用氨水調pH至8.5，冰箱放置過夜，過濾得白色粉晶(約5克)。即河豚毒素粗製品。
此白色固體與3.59克苦味酸混合，加水50ml煮沸溶解，趁熱過濾，濾液放置冷卻後析出黃色針狀結晶，熱水重結晶三次後得毒素的苦味酸鹽(6.9克)。將之溶於熱水，滴加氨水，冷卻後，所得固體以醋酸溶解，氨水轉化，水，乙醇洗滌等方法處理後得粗品TTX(2.9克)，收率約51％。
此樣品的LD50為10.0μg/kg(小鼠，ip)以上所得白色粉狀結晶用0.2mol的醋酸-醋酸鈉以37/63比例的緩衝劑溶解，在C18反相柱上，使用RI檢測器，進行HPLC製備，流動相為pH4的醋酸水溶液，流速為1ml/分，收集合併保留時間為11-12分的餾分。減壓濃縮至小體積，氨水調pH8.5，放冷，過濾所得的固體用高純水和優級純乙醇洗滌後真空乾燥得純品毒素。
此毒素以0.1mol枸櫞酸-枸櫞酸鹽44.5/55.5比例的緩衝劑作為穩定劑溶解，毒素與穩定劑的比例為1∶5。24小時內冷凍乾燥，經檢驗合格後封裝保存，即為原料藥。
(1)TTX精製對照品水分測定儀器684KF coulometer庫侖計——Swiss made樣品稱重4.9mg水分0.0136％注本方法用於測定含微量水分(0.1％-0.0001％)的物質檢驗依據中國藥典1995年版增補版。水分測定法。(庫侖滴定法)(2)化學結構式 分子式C11H17N3O8分子量319.28化學名八氫-12-(羥甲基)-2-亞氨-5，97，10a-二甲橋-10aH-[1，3]-二氧華[5，6-d] 嘧啶-4，7，10，11，12-五醇(Octahydro-12-(hydroxymethyl)-2-imino-5，9，7，10a-dimethano-10aH-1，3]dioxocino[5，6-d]pyrimidine-4，7，10，11，12-pentol)。
實施例2本實例是確證製備本發明的河豚毒素原料藥的河豚毒素的化學結構外觀白色結晶性粉末。
溶解度易溶於酸水，不溶於水，甲醇，乙醇等溶劑。
熔點mp220-222℃。與文獻報導值一致。
比旋光[α]15D-8.64°(c 1.0，稀AcOH)。
元素分析測試儀器CEST MOD.110元素分析儀測定元素齊全性測定結果只含C、H、N、O測定數據列表並與對照品或理論值進行比較(見表1和表2)表1樣品的元素分析結果
表2標準品的元素分析結果
分析和結論實驗值與理論值一致。
紅外吸收光譜(IR)儀器型號及測試條件PERKIN-ELMER 983紅外譜儀，KBr壓片法儀器校正按照中國藥典1995版二部附錄紅外光譜測定法進行儀器校正。以聚苯乙烯膜為校正和檢定。
樣品製備方法KBr壓片法。
測定結果見表3。表3樣品的紅外光譜測定數據
紫外可見吸收光譜(UV-VIS)儀器型號Pharmacia LKB Biochrom.4060測試條件H2O測定數據只有末端吸收(200nm)核磁共振氫譜(1H NMR譜)儀器型號Varian 300MHz型核磁共振儀測試條件DMSO-d6為溶劑，TMS為內標測定數據列表4表4樣品的1H NMR譜數據
1H NMR譜數據及其解析在1H NMR譜中，δ5.20(d，J＝9.5)為H-4質子，它與H-4a顯a-a反式偶合；δ2.04(d，J＝9.5)為H-4a質子，由於其與H-5(e鍵)為約90°鍵角，故偶合常數趨於0.δ3.98(br)為H-5質子，它與H-4a顯弱偶合。H-7(δ3.71，d，J＝1.5)和H-8(δ3.73，d，J＝1.5)顯弱偶合是由a-e質子偶合所致；δ3.64(s)單峰為H-9質子。CH2-11的2質子δ3.31(d，J＝12.5)和δ3.24(d，J＝12.5)顯偕二偶合。上述波譜歸屬與TTX結構吻合。由於D2O-DAc溶劑的配比不同，導致與文獻值比皆向高場位移。化合物(1)和(2)的氫譜歸屬見表4。
核磁共振碳譜(13C NMR譜)儀器型號Varian 300MHz型核磁共振儀測試條件DMSO-d6為溶劑，TMS為內標波譜數據見表5表5樣品的13C NMR譜數據
13C NMR數據及解析13C NMR(DAc-D2O)譜中，δ156.23為胍基碳信號，δ74.81(d)為C-4信號，4-OH處於e鍵；δ40.36(d)為C-4a信號；δ73.49(d)為C-5信號；δ71.12(s)為6-OH處於a鍵的C-6信號(6-表-TTX的C-6信號在δ72.8ppm)；δ79.31(d)為C-7信號；δ70.53(d)為C-9信號；δ110.49(s)為半縮酯碳C-10信號，它與C-5和C-7以C-O鍵形成籠狀結構。C-11的羥甲基化學位移為δ65.18(t)。碳譜解析結果與TTX的文獻報導結果一致。以D2O-DAc為溶劑，測定NMR譜時，TTX存在半縮酯(1)和TTX-酯(2)的動態平衡，當13C NMR譜的的測定時間小於15小時時，平衡式中主要成分為TTX(1)，僅存在少量化合物(2)，化合物(2)的13C NMR譜歸屬見表5。
質譜(MS)儀器型號JEOL JMS-D-300型質譜儀測試方法PFAB-MS法質譜數據見表6表6樣品的質譜裂解峰
質譜解析EI-MS譜測定分子離子峰為m/z320(M++1)，m/z302為M+-H2O峰。其它質譜裂解片斷峰見
圖1。
粉晶X-射線衍射譜儀器型號D/Max-RC型粉晶X-射線衍射譜(略)。
差熱分析儀器PKIN ELMER差熱分析儀測試條件30-300℃，升溫速度10℃/min熱分析結果峰值是222.18℃化學結構綜合解析樣品的熔點mp.220-222℃。元素分析結果(％C 40.86，H 5.58，N12.88確定分子組成為C11H17N3O8。紅外光譜在3200，1664，1300提示為胍基等特徵吸收峰；3081cm-1寬帶吸收峰提示為羥基特徵吸收峰。
在1H NMR譜中，δ5.20(d，J＝9.5)為H-4質子，它與H-4a顯a-a反式偶合；δ2.04(d，J＝9.5)為H-4a質子，由於其與H-5(e鍵)為約90°鍵角，故偶合常數趨於0.δ3.98(br)為H-5質子，它與H-4a顯弱偶合。H-7(δ3.71，d，J＝1.5)和H-8(δ3.73，d，J＝1.5)顯弱偶合是由a-e質子偶合所致；δ3.64(s)單峰為H-9質子。CH2-11的2質子δ3.31(d，J＝12.5)和δ3.24(d，J＝12.5)顯偕二偶合。上述波譜歸屬與TTX結構吻合。所有質子信號與文獻報導值一致。
13C NMR(DAc-D2O)譜中，δ156.23為胍基碳信號，δ74.81(d)為C-4信號，4-OH處於e鍵；δ40.36(d)為C-4a信號；δ73.49(d)為C-5信號；δ71.12(s)為6-OH處於a鍵的C-6信號(6-表-TTX的C-6信號在δ72.8ppm)；δ79.31(d)為C-7信號；δ70.53(d)為C-9信號；δ110.49(s)為半縮酯碳C-10信號，它與C-5和C-7以C-O鍵形成籠狀結構。C-11的羥甲基化學位移為δ65.18(t)。碳譜解析結果與TTX的文獻報導結果一致。
質譜提供的分子離子峰m/z 319(M+)與元素分析測定結果一致。質譜裂解規律及各片斷峰(見圖)與河豚毒素結構的裂解相符。進一步對照樣品的IR，MS，1HNMR，13C NMR譜的信號，與文獻值結構的各譜完全一致。證明樣品的化學結構為河豚毒素。
實例3-7實例3-7製備下列組合物的呼吸道給藥溶液製劑實例3由實例1方法製備河豚毒素枸櫞酸鹽、河豚毒素醋酸鹽為河豚毒素原料藥1毫克溶於高純水，使其濃度為每毫升5個微克。
實例4由實例1方法製備河豚毒素原料藥1毫克，葡萄糖50毫克，苯甲醇10毫克，注射用水加至10毫升。
實例5由實例1方法製備河豚毒素原料藥1毫克，5％重量/體積的甘油水溶液，注射用水加至100毫升。
實例6由實例1方法製備河豚毒素原料藥200毫克，咖啡因1.5克，水加至2萬毫升，攪拌上述混合物至溶解，無菌漏鬥過濾後，灌入4萬個單劑量鼻噴霧裝置。
實例7由實例1方法製備河豚毒素純品原料藥100毫克，尼克醯胺5克，香草醛1.5克，氮酮10克，土溫-80適量，水加至1000升，攪拌上述成分至溶解，通過超濾過濾除去雜菌和不溶物，灌裝入100萬個單劑量鼻噴霧裝置中。
權利要求
1.一種用於戒毒、鎮痛的河豚毒素呼吸道給藥製劑，其特徵在於由河豚毒素枸櫞酸鹽或河豚毒素醋酸鹽和選自藥劑學上允許的包括稀釋劑、拋射劑、穩定劑、調味劑、皮膚助滲劑或載體中的一種、兩種或兩種以上配製成的氣霧劑，噴霧劑或氣溶膠。
2.按照權利要求1所述的呼吸道給藥製劑，其特徵在於由河豚毒素枸櫞酸鹽或河豚毒素醋酸鹽和高純水製得濃度為每毫升5微克的河豚毒素的枸櫞酸鹽或河豚毒素醋酸鹽的呼吸道給藥製劑。
3.按照權利要求1所述的呼吸道給藥製劑，其特徵在於由河豚毒素枸櫞酸鹽或河豚毒素醋酸鹽和葡萄糖、苯甲醇以重量比1∶50∶10的量配製呼吸道給藥製劑。
4.按照權利要求1所述的呼吸道給藥製劑，其特徵在於由河豚毒素枸櫞酸鹽或河豚毒素醋酸鹽和甘油製得5％(重量/體積)的甘油水溶液的呼吸道給藥劑。
5.按照權利要求1所述的呼吸道給藥製劑，其特徵在於由河豚毒素枸櫞酸鹽或河豚毒素醋酸鹽和咖啡因以重量比為0.2∶1.5的量配製成的給藥製劑。
6.按照權利要求1所述的呼吸道給藥製劑，其特徵在於由河豚毒素枸櫞酸鹽或河豚毒素醋酸鹽和尼克醯胺、香草醛、氮酮的重量比為0.1∶5∶1.5∶10的量以及1-100ppm的吐溫-80配製的呼吸道給藥製劑。
7.權利要求1-6所述的呼吸道給藥製劑的使用方法，其特徵在於給藥方法為鼻腔、口腔或舌下黏膜給藥，其用藥量為河豚毒素每人每次用量為0.1-1微克，每天每人使用1-4次。
全文摘要
本發明是一種用於戒毒、鎮痛的河豚毒素呼吸道給藥製劑，其特點是以河豚毒素枸櫞酸鹽或河豚醋酸鹽為原料藥，按常規方法製成氣霧劑、噴霧劑或氣溶膠製劑。本發明呼吸道給藥製劑安全、高效、非成癮性、使用方便。本發明的河豚毒素呼吸道給藥製劑對癌痛患者有效率達97％以上，戒毒有效率達100％，因此是一種很好的戒毒、鎮痛的藥物製劑。
文檔編號A61K31/529GK1459286SQ02117928
公開日2003年12月3日 申請日期2002年5月23日 優先權日2002年5月23日
發明者潘心富, 劉助國, 黃致強 申請人:潘心富