由高絲氨酸經由內酯中間體製備甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸的方法

2023-06-26 22:36:36

專利名稱：由高絲氨酸經由內酯中間體製備甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸的方法
由高絲氨酸經由內酯中間體製備甲硫氨酸或砸代甲硫氨酸的方法
發明領域本發明涉及由高絲氨酸合成甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸，其中合成途徑經由內酯中間體或其衍生物的生產而進行。
發明背景甲硫氨酸應用於多種領域，從藥品到健康與健身產品到飼料添加劑。硒代甲硫氨酸也是商業上重要的產品，因為它是硒的天然來源。工業上大量地生產甲硫氨酸；目前甲硫氨酸是通過使用基於石油的化學品和危險化學品的全合成途徑來生產。由於石油價格上漲、與危險的廢物管理相關聯的高成本、以及安全性和環境方面的原因，因而對替代的甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸合成途徑存在著需求
發明內容
本公開的各種方面中提供一種由包含式⑴的化合物生產包含式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法。該方法包括使包含式(I)的化合物與第一質子供體(HX) 接觸而形成包含式(II)的化合物。然後使包含式(II)的化合物與RC(O)R』接觸以形成包含式(IIa)的化合物。該方法還包括使包含式(IIa)的化合物與包含MeZ的化合物接觸， 以形成式(IIIa)的化合物。該方法還包括使包含式(I IIa)的化合物與第二質子供體接觸以形成包含式(III)的化合物或其藥學上可接受鹽
權利要求
1.一種製備包含式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括a.使包含式(I)的化合物與第一質子供體(HX)接觸以形成包含式(II)的化合物；b.使包含式(II)的化合物與RC(O) R』接觸以形成包含式(IIa)的化合物；c.使包含式(IIa)的化合物與包含MeZ的化合物接觸，以形成包含式(IIIa)的化合物或其藥學上可接受鹽；以及d.使包含式(IIIa)的化合物或其藥學上可接受的鹽與第二質子供體接觸，以形成包含式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.如權利要求I所述的方法，其中，R選自烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
3.如權利要求I所述的方法，其中，R』選自氫、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
4.如權利要求I所述的方法，其中，RC(0)R』選自乙醛、丙醛、苯甲醛、丙醛、苯乙酮和二苯甲酮。
5.如權利要求I所述的方法，其中，所述包含式⑴的化合物與RC(O) R』的摩爾比為從約 1:0. I 至約 1:10。
6.如權利要求I所述的方法，其中，所述第一質子供體具有小於約O的pKa並且選自 HCl、HBr、HI、HC103、HClO4, HBrO4, HI03、HIO4, HNO3> H2SO4, MeSO3H, CF3SO3H 和對甲苯磺酸。
7.如權利要求I所述的方法，其中，所述包含式(I)的化合物與所述第一質子供體的摩爾比為從約1:0. 5至約1:5。
8.如權利要求I所述的方法，其中，所述步驟(a)和(b)是在選自非質子溶劑、質子溶齊U、有機溶劑、及它們的組合的溶劑的存在下進行；並且所述溶劑與包含式(I)的化合物的摩爾比為從約1:1至約50:1。
9.如權利要求I所述的方法，其中，所述步驟(a)和(b)是在從約50°C至約150°C的溫度下進行。
10.如權利要求I所述的方法，其中，所述包含MeZ的化合物選自鹼金屬甲硫醇鹽、鹼金屬甲基硒酸鹽、甲基硫醇和甲基硒醇。
11.如權利要求10所述的方法，其中，所述包含式(IIa)的化合物與所述鹼金屬甲硫醇鹽或鹼金屬甲基硒酸鹽的摩爾比為從約1:0.25至約1:5。
12.如權利要求10所述的方法，其中，所述反應是在溶劑的存在下進行，所述溶劑選自非質子溶劑、質子溶劑、及它們的組合；並且所述溶劑與包含式(IIa)的化合物的摩爾比為從約I: I至約50:10
13.如權利要求12所述的方法，其中，所述非質子溶劑選自乙腈、二甲基亞碸、N,N- 二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲醯胺、離子液體、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、及它們的組合；並且所述質子溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異丁醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、丙二醇、及它們的組合。
14.如權利要求10所述的方法，其中，所述包含式(IIa)的化合物與甲基硫醇或甲基硒醇的摩爾比為從約1:10至約1:150。
15.如權利要求14所述的方法，其中，所述反應是在溶劑的存在下進行，所述溶劑選自非質子溶劑、質子溶劑、有機溶劑、及它們的組合；並且所述溶劑與所述包含式(IIa)的化合物的摩爾比為從約1:1至約50:1。
16.如權利要求I所述的方法，其中，步驟(c)是在約20°C至約200°C的溫度下、在環境壓力下，並且在選自氮氣和氬氣的惰性氣體中進行。
17.如權利要求I所述的方法，其中，所述第二質子供體選自HC1、HBr、HI、HC103、 HClO4, HBrO4, HI03、HIO4, HNO3, H3P04、聚 H3PO4, H2SO4, MeSO3H, CF3SO3H 和對甲苯磺酸。
18.如權利要求I所述的方法，其中，所述包含式(IIIa)的化合物與所述第二質子供體的摩爾比為從約1:0. 5至約1:10。
19.如權利要求I所述的方法，其中，步驟(d)在質子溶劑的存在下進行；並且所述溶劑與所述包含式(IIIa)的化合物的摩爾比為從約1:1至約50:1。
20.如權利要求I所述的方法，其中，步驟(d)是在約20°C至約100°C的溫度下進行。
21.如權利要求I所述的方法，其中，所述包含式(III)的化合物具有L構型、D構型、 或它們的混合物。
22.如權利要求I所述的方法，其中，所述第一質子供體是HCl;包含式(I)的化合物與所述第一質子供體的摩爾比為約1:1.2 ;步驟(a)是在二氯甲烷的存在下並且在約100°C的溫度下進行；RC(0)R』是苯甲醛或二苯甲酮；所述包含式(I)的化合物與RC(O) R』的摩爾比為約1:1. I ;步驟(b)在二氯甲烷的存在下並且在約100°C的溫度下進行；所述包含MeZ的化合物是甲硫醇鈉；所述包含式(IIa)的化合物與甲硫醇鈉的摩爾比為約1:1. I ;步驟(c) 是在二甲基亞碸的存在下並且在約80°C的溫度下進行；所述第二質子供體是HCl ;所述包含式(IIIa)的化合物與所述第二質子供體的摩爾比為約1:1. 2 ;步驟(d)是在約40°C的溫度下進行；並且所述包含式(III)的化合物具有至少約為60% w/w的得率。
23.一種用於製備包含式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括a.使包含式⑴的化合物與質子供體(HX)接觸，以形成包含式(II)的化合物；以及b.使包含式(II)的化合物與包含MeZ的化合物接觸，以形成包含式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽
24.如權利要求23所述的方法，其中，所述質子供體具有小於約O的pKa並且選自HCl、 HBr、HI, HClO3> HClO4, HBrO4, HI03、HIO4, HNO3> H2SO4, MeSO3H, CF3SO3H 和對甲苯磺酸。
25.如權利要求23所述的方法，其中，所述包含式(I)的化合物與所述質子供體的摩爾比為從約1:0. I至約1:10。
26.如權利要求23所述的方法，其中，步驟(a)是在選自水、C1-C4醇、及它們的組合的質子溶劑的存在下進行，並且所述溶劑與所述包含式(I)的化合物的摩爾比為從約1:1至約 50:I。
27.要求23所述的方法，其中，步驟(a)是在從約50°C至約150°C的溫度下進行。
28.如權利要求23所述的方法，其中，所述包含式(II)的化合物與所述鹼金屬甲基硒酸鹽的摩爾比為從約1:0. 5至約1:10。
29.如權利要求28所述的方法，其中，所述反應是在選自非質子溶劑、質子溶劑、及它們的組合的溶劑的存在下進行；並且所述溶劑與所述包含式(II)的化合物的摩爾比為從約I: I至約50:1 ο
30.如權利要求29所述的方法，其中，所述非質子溶劑選自乙腈、二甲基亞碸、N,N- 二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲醯胺、離子液體、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、及它們的組合；並且所述質子溶劑選自水、C1-C4醇、丙二醇、及它們的組合。
31.如權利要求23所述的方法，其中，所述包含式(II)的化合物與甲基硒醇的摩爾比為從約1:10至約1:150。
32.如權利要求31所述的方法，其中，所述反應是在溶劑的存在下進行，所述溶劑選自非質子溶劑、質子溶劑、有機溶劑、及它們的組合；並且所述溶劑與所述包含式(IIa)的化合物的摩爾比為從約I: I至約50:1。
33.如權利要求23所述的方法，其中，步驟(b)是在從約20°C至約200°C的溫度下、在環境壓力下，並且在選自氮氣和氬氣的惰性氣體中進行。
34.如權利要求23所述的方法，其中，所述包含式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽具有L構型、D構型、或它們的混合物。
35.一種製備包含式(IIa)的化合物的方法，所述方法包括a)使包含式(I)的化合物與質子供體(HX)接觸，以形成包含式(II)的化合物；以及b)使包含式(II)的化合物與RC(0)R』接觸，以形成包含式(IIa)的化合物
36.如權利要求35所述的方法，其中，R選自烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
37.如權利要求35所述的方法，其中，R』選自氫、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
38.如權利要求35所述的方法，其中，RC(0)R』選自乙醛、丙醛、苯甲醛、丙醛、苯乙酮和二苯甲酮。
39.如權利要求35所述的方法，其中，所述包含式(I)的化合物與RC(O) R』的摩爾比為從約1:0. I至約1:10。
40.如權利要求35所述的方法，其中，所述質子供體具有小於約O的pKa並且選自HCl、 HBr、HI, HClO3> HClO4, HBrO4, HI03、HIO4, HNO3> H2SO4, MeSO3H, CF3SO3H 和對甲苯磺酸。
41.如權利要求35所述的方法，其中，所述包含式(I)的化合物與所述質子供體的摩爾比為從約1:0. 5至約1:5。
42.如權利要求35所述的方法，其中，所述反應是在選自非質子溶劑、質子溶劑、有機溶劑、及它們的組合的溶劑的存在下進行；並且所述溶劑與所述包含式(I)的化合物的摩爾比是從約1:1至約50:1。
43.如權利要求35所述的方法，其中，所述反應是在從約50°C至約150°C的溫度下進行。
44.一種製備包含式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括a.使包含式(IIa)的化合物與包含MeZ的化合物接觸，以形成包含式(IIIa)的化合物或其藥學上可接受的鹽；以及b.使包含式(IIIa)的化合物或其藥學上可接受的鹽與質子供體接觸，以形成包含式 (III)的化合物或其藥學上可接受鹽
45.如權利要求44所述的方法，其中，R選自烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
46.如權利要求44所述的方法，其中，R』選自氫、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
47.如權利要求44所述的方法，其中，所述包含MeZ的化合物選自鹼金屬甲硫醇鹽、鹼金屬甲基硒酸鹽、甲基硫醇和甲基硒醇。
48.如權利要求47所述的方法，其中，所述包含式(IIa)的化合物與鹼金屬甲硫醇鹽或鹼金屬甲基硒酸鹽的摩爾比為從約1:0.25至約1:5。
49.如權利要求48所述的方法，其中，所述反應是在溶劑的存在下進行，所述溶劑選自非質子溶劑、質子溶劑、及它們的組合；並且所述溶劑與所述包含式(IIa)化合物的摩爾比為從約1:1至約50:1。
50.如權利要求49所述的方法，其中，所述非質子溶劑選自乙腈、二甲基亞碸、N,N- 二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲醯胺、離子液體、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、及它們的組合；並且所述質子溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異丁醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、丙二醇、及它們的組合。
51.如權利要求47所述的方法，其中，所述包含式(IIa)的化合物與甲基硫醇或甲基硒醇的摩爾比為從約1:10至約1:150。
52.如權利要求51所述的方法，其中，所述反應是在溶劑的存在下進行，所述溶劑選自非質子溶劑、質子溶劑、有機溶劑、及它們的組合；並且所述溶劑與所述包含式(IIa)的化合物的摩爾比是在從約I: I至約50:1。
53.如權利要求44所述的方法，其中，步驟(a)是在約20°C至約200°C的溫度下、在環境壓力下，並且在選自氮氣和氬氣的惰性氣體中進行。
54.如權利要求44所述的方法，其中，所述質子供體選自HC1、HBr、HI、HC103、HClO4, HBrO4, HI03、HIO4, HNO3, H3P04、聚 H3PO4, H2SO4, MeSO3H, CF3SO3H 和對甲苯磺酸。
55.如權利要求44所述的方法，其中，所述包含式(IIIa)的化合物與所述質子供體的摩爾比為從約1:0. 5至約1:10。
56.如權利要求44所述的方法，其中，步驟(b)在質子溶劑的存在下進行；並且所述溶劑與所述包含式(IIIa)的化合物的摩爾比為從約1:1至約50:1。
57.如權利要求44所述的方法，其中，步驟(b)在約20°C至約100°C的溫度下進行。
58.如權利要求44所述的方法，其中，所述包含式(III)的化合物具有L構型、D構型、 或它們的混合物。
59.一種製備包含式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括使包含式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽與包含MeZ的化合物接觸，以形成包含式 (III)的化合物或其藥學上可接受的鹽
60.如權利要求59所述的方法，其中，所述包含式(II)的化合物與鹼金屬甲基硒酸鹽的摩爾比為從約1:0. 5至約1:10。
61.如權利要求60所述的方法，其中，所述反應是在選自非質子溶劑、質子溶劑、及它們的組合的溶劑的存在下進行；並且所述溶劑與所述包含式(II)的化合物的摩爾比為從約I: I至約50:1 ο
62.如權利要求61所述的方法，其中，所述非質子溶劑選自乙腈、二甲基亞碸、N,N- 二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲醯胺、離子液體、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、及它們的組合；並且所述質子溶劑選自水、C1-C4醇、丙二醇、及它們的組合。
63.如權利要求59所述的方法，其中，所述包含式(II)的化合物與甲基硒醇的摩爾比為從約1:10至約1:150。
64.如權利要求63所述的方法，其中，所述反應是在溶劑的存在下進行，所述溶劑選自非質子溶劑、質子溶劑、有機溶劑、及它們的組合；並且所述溶劑與所述包含式(IIa)的化合物的摩爾比為從約I: I至約50:1。
65.如權利要求59所述的方法，其中，所述反應是在從約20°C至約200°C的溫度下、在環境壓力下，並且在選自氮氣和氬氣的惰性氣體中進行。
66.如權利要求59所述的方法，其中，所述包含式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽具有L構型、D構型、或它們的混合物。
67.一種製備包含式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括a.使包含式(I)的化合物與醯基供體接觸，以形成包含式(IIb)的化合物b.使包含式(IIb)的化合物與包含MeZ的化合物接觸，以形成包含式(IIIb)的化合物；以及c.使包含式(IIIb)的化合物與脫醯基劑接觸，以形成包含式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽
68.如權利要求67所述的方法，其中，R選自氫、烷基、烯烴、芳基、取代的烷基、取代的烯烴和取代的芳基。
69.如權利要求67所述的方法，其中，包含MeZ的化合物選自鹼金屬甲基硒酸鹽或甲基硒醇。
70.如權利要求67所述的方法，其中，所述醯基供體是醯滷或酸酐。
71.如權利要求67所述的方法，其中，步驟(a)的反應還包括質子供體。
72.如權利要求71所述的方法，其中，步驟(a)的質子供體選自HCl、HBr、HI、HC103、 HClO4, HBrO4, HI03、HIO4, HNO3> Η3Ρ04、聚 H3PO4, H2SO4, MeSO3H, CF3SO3H 和對甲苯磺酸。
73.如權利要求71所述的方法，其中，所述反應還包括催化劑。
74.如權利要求67所述的方法，其中，所述包含式(IIb)的化合物與鹼金屬甲基硒酸鹽或甲基硒醇的摩爾比為從約1:0. 5至約1:5。
75.如權利要求67所述的方法，其中，所述反應是在溶劑的存在下進行，所述溶劑選自非質子溶劑、質子溶劑、及它們的組合；並且所述溶劑與所述包含式(I)的化合物的摩爾比是從約I I至約50: Io
76.如權利要求67所述的方法，其中，所述步驟(a)-(c)是在約20°C至約100°C的溫度下和在環境壓力下進行。
77.如權利要求67所述的方法，其中，所述步驟(c)的脫醯基劑選自HC1、HBr、HI、 HC103、HClO4, HBrO4, HI03、HIO4, HNO3, H2SO4, MeSO3H, CF3SO3H 和對甲苯磺酸。
78.如權利要求67所述的方法，其中，所述步驟(c)的脫醯基劑是脫醯基酶。
79.如權利要求67所述的方法，其中，所述包含式(III)的化合物具有L構型、D構型、 或它們的混合物。
全文摘要
本文提供一種由高絲氨酸生產甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸的方法。具體地，該方法是經由內酯中間體的生產而進行。
文檔編號C07C321/00GK102869646SQ201180023378
公開日2013年1月9日 申請日期2011年3月9日 優先權日2010年3月9日
發明者S.J.羅爾伯特, K.A.特蘭克勒, R.V.恩布斯, D.L.特納, T.羅德, C.K.斯諾迪, J.C.彼得森 申請人:諾華絲國際股份有限公司