氯硝柳胺磷酸酯、其藥學上可接受的鹽及其應用的製作方法
2023-06-15 12:30:56
專利名稱：：氯硝柳胺磷酸酯、其藥學上可接受的鹽及其應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及化合物氯硝柳胺磷酸酯，以及其藥學上可接受的鹽以及該化合物作為氯硝柳胺的可溶性前藥在製備相關藥物中的應用。
背景技術：
：氯硝柳胺(Niclosamide)，又名滅絛靈、育末生，最早於1959年由德國施勞夫斯特等人合成成功，由德國拜耳公司進行工業化生產。原為殺釘螺藥物，在血吸蟲病治療領域具有卓越的療效，氯硝柳胺還能製成塗敷劑以預防急性血吸蟲感染，殺滅釘螺以及血吸蟲尾蚴、毛蚴，具有滅螺效果好、毒副作用小、對人及畜的毒性低等特點，是治療血吸蟲病的生力軍。此外，氯硝柳胺也是一種廣譜、高效、低毒的人及牲畜驅絛蟲藥物。已被收入中國藥典、英國藥典、歐洲藥典等。該藥對於人類其其它溫血性動物及植物安全性極高，基本無毒害作用，人口服安全劑量高達2克/天以上，惟對魚類有害。臨床毒副作用為輕微頭暈、胸悶、腹部不適或腹痛、發熱、騷癢等。我們近期發現氯硝柳胺可以阻斷JAK-STAT3信號通路、抑制STAT3的磷酸化過程和核轉移，從而誘導組織細胞性淋巴癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、前列腺癌、鼻咽癌、白血病等腫瘤細胞的生長抑制、周期阻滯和細胞凋亡。並有效抑制腫瘤細胞的遷移能力(中國專利申請，申請號200810145234.X;200810026876.8)。因此，氯硝柳胺有可能被開發成為廣譜抗腫瘤藥物。但由於氯硝柳胺本身的口服生物利用度很差，同時該化合物在水中及多數有機溶劑中溶解性都很差，這限制這它的進一步開發應用。
發明內容本發明需要解決的技術問題之一是提供一種可有效改善氯硝柳胺的水溶性的氯硝柳胺磷酸酯前藥衍生物及其藥學上可接受的鹽。具體技術方案如下氯硝柳胺磷酸酯及其藥學上可接受的鹽，具有以下通式1或2:formulaseeoriginaldocumentpage3其中式2中的R任選為甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。優選為，具有通式1的氯硝柳胺磷酸酯及其藥學上可接受的鹽。本發明的另一目的是提供氯硝柳胺磷酸酯及其藥學上可接受的鹽的應用。具體方案如下氯硝柳胺磷酸酯或其藥學上可接受的鹽作為氯硝柳胺的可溶性前藥在製備抗腫瘤藥物中的應用。所述腫瘤為腦瘤、生殖泌尿系統腫瘤、淋巴系統腫瘤、胃癌、喉癌、鼻咽癌、皮膚癌、骨癌、血癌、白血病、乳腺癌及組織細胞性淋巴癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、或上皮細胞癌等。氯硝柳胺磷酸酯或其藥學上可接受的鹽在製備水溶性殺釘螺藥物(治療血吸蟲病)以及水溶性人或牲畜驅絛蟲藥物中的應用。本發明提供的氯硝柳胺磷酸酯或其藥學上可接受的鹽作為氯硝柳胺的前藥，有效地提高了氯硝柳胺的水溶性。這一方面解決了氯硝柳胺作為抗腫瘤藥物應用臨床時口服利用率低，同時又由於其溶解性很差而無法製備注射型劑型等方面的技術難題；另一方面由於氯硝柳胺磷酸酯或其藥學上可接受的鹽加大了原來藥物的水溶性，從而可能有利於釘螺以及血吸蟲尾蚴、毛蚴等寄生蟲對藥物的吸收，從而提高寄生蟲體內的藥物濃度，進一步提高其殺滅寄生蟲的效果。圖1為化合物氯硝柳胺磷酸酯1的tfNMR圖譜；圖2為化合物氯硝柳胺磷酸酯雙乙酯3的tfNMR圖譜。具體實施例方式本發明涉及具有式1和2結構的氯硝柳胺的磷酸酯前藥衍生物及其藥學上可接受的鹽。其藥學上可接受的鹽包括氯硝柳胺磷酸酯與無機鹼或有機鹼類化合物反應而得到的鹽。得自無機鹼的鹽包括但不局限於鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優選銨鹽、^鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。得自藥學上可接受的有機無毒鹼的鹽，所述鹼包括但不局限於伯胺、仲胺和叔胺的鹽，取代的胺包括天然存在的取代胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂例如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2—二乙基氨基乙醇、2—二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N一乙基嗎啉、N—乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、羥鈷胺、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪，哌啶、呱吒、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。正如本專業領域中的研究人員所能容易理解的，具有式1和2結構的氯硝柳胺磷酸酯或其藥學上可接受的鹽為氯硝柳胺的水溶性前藥。氯硝柳胺磷酸酯或其藥學上可接受的鹽在體內可經代謝釋放出氯硝柳胺，並經阻斷JAK-STAT3信號通路、抑制STAT3的磷酸化過程和核轉移等作用機制誘導腫瘤細胞生長抑制、周期阻滯、細胞凋亡和腫瘤細胞的遷移能力(中國專利申請，申請號200810145234.X;200810026876.8)，從而發揮臨床抗腫瘤作用。因此，本發明還涉及具有式1和2結構的氯硝柳胺磷酸酯或其藥學上可接受的鹽在製備抗腫瘤藥物中的應用。這些腫瘤細胞包括但不局限於腦瘤、生殖泌尿系統腫瘤、淋巴系統4腫瘤、胃癌、喉癌、鼻咽癌、皮膚癌、骨癌、血癌、白血病、乳腺癌及組織細胞性淋巴癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌等的腫瘤細胞。此外，本發明還涉及具有式1和2結構的氯硝柳胺磷酸酯或其藥學上可接受的鹽在製備水溶性殺釘螺藥物(治療血吸蟲病)以及水溶性人及牲畜驅絛蟲藥物中的應用。化合物1和2可採用如下方程式以氯硝柳胺為原料經磷酸化和選擇性磷酸酯水解而得。下列說明性方案是為說明得目的，而不是局限與所列化合物或任何特定得取代基。Cl2實施例1化合物氯硝柳胺磷酸酯雙乙酯3的合成氮氣保護，8.32g氯硝柳胺溶解在120mL無水乙腈中，-l(TC加入15.2g四氯化碳，5.16g二異丙基乙基胺，以及240mg的N，N-甲胺基吡啶。滴加2.76g亞磷酸二乙酯，保持內溫小於0°C，反應2小時，待反應完全後，加入0.5M的kh2P。4淬滅，升至室溫攪拌1小時。減壓蒸去大部分有機溶劑，加入200mL(X2)乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗後加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸去有機溶劑，定量得到淺黃色固體11.5g。力-NMR(400MHz，CDC13)1.33(t，6H)，4.21(q，4H)，7.52(m，2H)，8.06(d，1H)，8.22(m，1H)，8.34(d，1H)，8.23(d，1H)，9.52(bs，1H)m/z:463(M+l)實施例2化合物氯硝柳胺磷酸酯單乙酯2a的合成氮氣保護，3.15g化合物3溶解在60mL無水氯仿中，滴加2.lg三甲基氯矽烷，室溫攪拌8小時，待反應完全後，減壓蒸去溶劑，加入100mL甲醇，攪拌30分鐘之後再減壓蒸去溶劑，加入50mL去離子水，氨水調節PH至鹼性，加入50mL乙酸乙酯萃取兩次，分離水相，10%鹽酸調節PH值至3，析出大量固體，過濾，加壓乾燥後得到化合物2a1.3g，收率45%。m/z:435(M+1)實施例3化合物氯硝柳胺磷酸酯1的合成氮氣保護，3.15g化合物3溶解在60mL無水氯仿中，滴加5.2g三甲基氯矽烷，室溫攪拌8小時，待反應完全後，減壓蒸去溶劑，加入100mL甲醇，攪拌30分鐘之後再減壓蒸去溶劑，得到化合物1白色固體2.49g，收率90X。^-NMR(400MHz，DMS0)7.54(d，1H)，7.67(m，51H)，7.82(d，1H)，8.28(m，1H)，8.40(d，1H)，8.48(d，1H)m/z:407(M+l)。實施例4化合物溶解度測試利用精密天平稱取化合物樣品3mg左右，室溫下加入不同HI緩衝水溶液或5%乙醇溶液，超聲波超聲20秒，肉眼觀察溶解情況。若不全溶，則在依次緩慢加入緩衝水溶液或5%乙醇溶液至全溶。根據所加入的溶劑體積初步估算化合物溶解度(mg/mL)。結果見表1。表1.氯硝柳胺磷酸酯(式1)與氯硝柳胺在室溫下不同溶劑系統內的溶解性比較tableseeoriginaldocumentpage6權利要求氯硝柳胺磷酸酯及其藥學上可接受的鹽，具有以下通式1或2其中式2中的R任選為甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、叔丁基。F200910036483XC0000011.tif2.根據權利要求1所述的氯硝柳胺磷酸酯及其藥學上可接受的鹽，具有以下通式formulaseeoriginaldocumentpage23.氯硝柳胺磷酸酯或其藥學上可接受的鹽作為氯硝柳胺的可溶性前藥，在製備抗腫瘤藥物中的應用。4.根據權利要求3所述的應用，其特徵是，所述腫瘤為腦瘤、生殖泌尿系統腫瘤、淋巴系統腫瘤、胃癌、喉癌、鼻咽癌、皮膚癌、骨癌、血癌、白血病、乳腺癌、組織細胞性淋巴癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、或上皮細胞癌。5.氯硝柳胺磷酸酯或其藥學上可接受的鹽作為氯硝柳胺的可溶性前藥，在製備水溶性殺釘螺藥物、以及水溶性人或牲畜驅絛蟲藥物中的應用。6.—種用於治療腫瘤或抗寄生蟲的藥物組合物，其由權利要求1所述氯硝柳胺磷酸酯或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體組成。全文摘要本發明公開了氯硝柳胺磷酸酯和其藥學上可接受的鹽，以及其作為氯硝柳胺的可溶性前藥在製備相關藥物中的應用，所述氯硝柳胺磷酸酯具有式1或式2的通式。該氯硝柳胺磷酸酯和其藥學上可接受的鹽具有較好的水溶解性，並經代謝可產生氯硝柳胺原藥。因此，本發明所公開的氯硝柳胺磷酸酯和其藥學上可接受的鹽可作為水溶性殺釘螺藥物(治療血吸蟲病)和水溶性人及牲畜驅絛蟲藥物，以及新型抗腫瘤藥物。文檔編號A61P35/00GK101775032SQ20091003648公開日2010年7月14日申請日期2009年1月8日優先權日2009年1月8日發明者丁克,周淨,裴端卿申請人:中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院