人工淚液的製作方法
2023-06-15 03:40:06 1
專利名稱：人工淚液的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種眼睛外部治療用的人工淚液(眼淚替代液)。
人工淚液被用於眼疾(如常出現的乾燥性角膜結膜炎(所謂的乾眼症)的治療。可通過各種不同的原因產生乾眼症，其中常見的原因是在老年人、風溼性或內科疾病(如多關節炎、糖尿病和甲狀腺疾病)、對內生物質產生抗體的疾病(舍格倫病(Morbus Sjgren)、紅斑狼瘡、硬皮病)、皮膚病、激素變化、神經麻痺(如中風後、眼瞼不正常、淚腺摘除)、服用某種藥物(如β-抑制劑、抗體藥丸(Anti-baby-Pile)、安眠藥和鎮靜藥)、營養不良、氣候影響(即熱的、乾燥的周圍空氣、季節、空調器)、環境汙染(臭氧、灰塵、溶劑煙霧等)、X光透視和長期使用血管收縮性滴眼液(所謂的Weiβmcher)中眼淚生成減少。此外，還可通過自身免疫性疾病、血液系統的疾病、局部眼疾如淚腺發炎和受傷或先天性疾病引起的這種眼疾較少見。由此引起的功能障礙擾亂或阻礙了正常的淚膜結構，所述淚膜在其天然形成時具有極其複雜的結構，基本上有三種成分參與淚膜結構一種被上皮表面蓋住的內部的粘蛋白層、接著是中間的含水層和稀薄的外部的脂質層。這裡，用作粘連成分的粘蛋白層用於潤溼角膜。含水成分潤溼角膜和充當清洗以及保護作用，脂質成分防止含水成分的蒸發，並預防淚膜過快變幹。
僅正常的淚膜可長時間保證眼睛表面的完整功能，其中除了所述的作用之外，特別地降低摩擦和抗菌的性能以及供給角膜氧氣也是重要的。如上所述的眼淚成分穩定地產生。每次瞬眼時，通過上眼皮的向下運動在眼皮邊緣間的淚膜的外部脂質層擠壓在一起，在角膜上產生稀薄的淚膜，其中含水層基本上停留在其原位。一旦眼淚成分的產生部分受到幹擾或妨礙，或者通過瞬眼而隨之產生的淚膜結構受到機械破壞，導致相應的疾病如所謂的沙粒效應直至達到嚴重的視力障礙，其中在極端情況下因無可挽回的角膜損害可導致失明。
根據「乾眼症」的相應的各種可能的原因和淚膜的複雜任務，由現有技術已知許多治療劑。典型地這裡列舉的有專利EP698 388，DE195 11 322，EP43 03818，EP801 948，WO97/45102，WO96/33695。
在如上所述的專利中主要描述了通過將其輸入結膜囊中代替天然淚膜所缺少的一種或多種成分的治療劑。這裡通過在合適的停留時間中承擔保護和降低摩擦功能以及具有同待替代的成分相同或至少類似的性能的物質來進行這種替代。例如通過使用市購的商品名為「Liposic」的治療劑模擬在所謂的三維眼淚中的所有天然的眼淚成分。
然而由現有技術已知的液態治療劑具有所有不利的缺點，即在角膜上的停留時間相對短。因此視情況必需在眼睛上定期間隔地施用治療劑，這對患者來說太煩瑣且難受。利用已知的凝膠狀的治療劑至少部分地避免了這一缺點，然而利用凝膠狀的治療劑時證實難以提供給角膜充足的氧氣。
在專利EP 089 815和EP 112 658中，提出了用於潤溼和用於保護眼表面的含有全氟代烴或其取代的衍生物的眼科治療劑。與傳統的治療劑相比最根本的優點在於與水不混溶和有高的氣溶能力，特別是對氧氣。
基於已知的氟代烴高的溶氧能力，用這裡已描述的治療劑，可保障角膜充足的氧氣供給。此外，由於全氟代烴的高密度，使其在角膜上能夠具有長的停留時間，因為由於該化合物高的比重其本身可富集。此外，由於治療劑在水中不可溶，可不需要防腐劑。
然而利用含全氟代烴的治療劑的不利之處在於為了使該試劑在角膜上的作用能夠充分發揮，必須保障完好的粘蛋白層和脂質體的充分分泌。由於粘液的形成影響視敏度以及由於全氟代烴與水不混溶，導致淚道堵塞的危險，從而出現其它缺陷。此外，全氟代烴與水不混溶以及含水和含全氟代烴的區域之間大的界面張力產生分散受阻，因此妨礙了對角膜的充足供給。
此外，由現有技術已知各種不同形式的同樣可在醫學上應用的含氟凝膠。由US5573757和EP340 079以及WO97/03644已知，通過含氟表面活性劑使其結構穩定的polyaphron凝膠。例如在「Foams and biliquid Foams-Aphrons」F.Sebba，John Wiley 1987第8章中公開了Polyaphron凝膠的結構和性能。
這種含氟凝膠本身一般具有突出的粘彈性。出於該原因，該物質不適於用作眼疾的眼外治療，因為其沒有突出的成膜的性能，所以不可能達到均勻分布以及潤溼角膜的作用。
因此本發明的任務是提供一種長期相容的人工淚液，它能均勻地潤溼角膜，在眼表面具有長的停留時間和保障供給角膜氧氣和水溶性營養物質。
本發明的任務用權利要求1的特徵部分特徵得到實現。優選的實施例可由從屬權利要求獲知。
本發明的主要基礎是認識到一種含有水、非極性成分和一種水溶性含氟表面活性劑的製劑，一旦該製劑以液態形式存在時，其可以均勻地潤溼光滑、疏水的表面。導致該液態製劑作為薄膜在光滑表面上均勻分布的機理是本發明製劑的不混溶的成分彼此或者在親水或疏水的表面上展開(Spreitung)。
本發明的人工淚液可使含水的製劑能夠在疏水的角膜上成膜。因此，如同形成天然眼淚一樣，通過瞬眼在角膜上形成薄膜。這裡特別是利用了含氟表面活性劑的結構所提供的親水、疏水和親氟性質相組合的特點來用於潤溼角膜表面。此外，通過保持一定的含氟表面活性劑的濃度，可調節本發明成分的表面張力和界面張力以使最優的成膜和充足的供給角膜氧氣成為可能。
在角膜表面上形成薄膜導致對該製劑高的保留能力和同時並不妨礙眼淚的分泌、粘液的形成以及眼瞼周圍腺體的分泌。此外，所產生的膜阻止眼瞼被糊住。此外，該製劑特殊的表面性能使得在其停留時間的最後，製劑可從眼中天然的淚道流出，而沒有堵塞。按照這種方式，本發明的製劑可承擔減少摩擦和潤溼天然淚膜作用，而不會招致不受歡迎的副作用，如堵塞淚道。
通過本發明的人工淚液的組分的組合，能夠利用各組分的優點，而沒有必須忍受的缺點。
表面活性劑的潤溼性能是已知的並被用於許多工業方法中。但其本身有利的性能恰好是其不良的生物相容性的原因，這種不良生物相容性由於幹擾細胞膜而引人關注。因此，含表面活性劑物質由於其毒性使其在醫學上的應用受到強烈的限制。例如用於氧氣輸送的乳化液的不相容性歸因於所含表面活性劑的作用。特別地，作為人工淚液的含表面活性劑物質的應用看來是絕不可能的，因為關鍵是由於脂質體的表面改性的性能影響天然淚膜的功能，和其對所添加的其它表面活性物質作出特別靈敏的反應。
然而，令人驚奇地發現，通過本發明的人工淚液的成分的組合使表面活性劑的表面活性作用變成有用的，而沒有影響天然淚膜中所存在的表面改性均化合物的作用。因此，與其它已知的表面活性劑相比，本發明所使用的含氟表面活性劑的突出之處在於改進的生物相容性。與不含氟的乳化劑相比，含氟表面活性劑兼有改進的生物相容性和不同尋常的表面活性。
此外，通過非極性成分的作用，本發明的製劑中含氟表面活性劑的有害作用更進一步地受到抑制。這點是通過將含氟表面活性劑包裹在非極性基質中而實現的，因而達到了降低含水組分表面張力的目的，而沒有抵銷由淚膜中天然的表面改性的化合物引起的這種情況。此外，還利用含氟表面活性劑與非極性組分的相互作用強於其與眼睛表面上的親脂成分的相互作用。
按照這種方式，表面活性劑的已知的表面活性性能可用於眼外應用。含氟表面活性劑通過與水和非極性基質的性能相配合導致了本發明製劑的成膜性能，並因此能夠均勻地以薄膜狀潤溼角膜。
作為非極性成分，特別合適的是氟代烴或矽油。如果使用氟代烴作為非極性成分，那麼可利用該物質的已知的有利性能，如高的溶氧能力和潤溼作用或保護作用。通過氟代烴輸送氧氣的性質，可供給角膜充足的氧氣，而不會使不均勻的厚層或乳狀的乳液影響視敏度，也不會在疏水的角膜和疏油的氟代烴之間形成妨礙氧氣輸送的防水層。這裡還需強調的是氟代烴無需載體(如EP089815)，而是其本身起到該含氟表面活性劑的載體的作用。
通過瞬眼形成薄膜和互不混溶成分的展開不但導致本發明的人工淚液的良好潤溼性，而且此外由於由此產生的細分布還對延長在眼表面的停留時間起作用。更有利地是薄膜本能地形成儘可能薄的層厚，其選擇的表面和界面性能同時抵抗薄膜撕裂。通過合適地選擇人工淚液的成分，可這樣調節人工淚液的表面張力以及人工淚液和眼表面之間的界面張力，使二者數值的總和比眼表面的表面張力小。這特別地可以改善通過在眼表面的展開而成膜。這種通過展開所產生的膜狀層結構可承擔天然淚膜的功能，即潤溼和保護角膜，而不必使角膜表面呈親水性。
如果本發明的人工淚液首先以Polyaphron凝膠形式存在的話，還可進一步改進潤溼性和停留時間。已發現，在通過瞬眼所產生的高剪切應力作用下，由本發明的成分形成的這種凝膠解體成液態。一旦在凝膠的所有體積範圍內Polyaphron結構完全受到破壞，則這種分解是不可逆的。業已表明，通過剪切應力，如通過瞬眼所引起的剪切應力，通過不可逆的液化從凝膠中釋放出一定體積，並且隨後該液化的凝膠，通過互不混溶成分的展開作為薄膜，在光滑表面上均勻分布。有利地，凝膠狀的人工淚液進入結膜囊中，在這裡產生凝膠狀庫。每次通過瞬眼使凝膠部分液化，和緊接著作為薄膜在角膜表面上細且均勻地分布。
利用所公開的本發明的製劑以有利的方式成功滿足了對人工淚液的要求。此外，特別提到的是，雖然各組分本身貢獻重要的作用，但首先通過各組分的組合來達到本發明的目的，即含氟表面活性劑和非極性組分的有利性能相互配合。
在此情況下，特別地組合的氧氣輸送性能和對水溶性養料的吸收能力與高透明度和良好的成膜性能的組合是有重要意義的。其中製劑除了承擔如潤溼、摩擦的減少、養料-和氧氣的供應的功能外，還可利用該製劑的其它有利性能，如製劑的憎油性能，這可防止脂肪沉積和不會糊住眼瞼。由非極性成分的防腐性能還可以產生其它優點，因為因此不必要求所有的生產步驟必須在無菌條件下進行。也就是說，在配製之後，可在高壓釜中如在121℃下處理約15分鐘來完成該製劑的滅菌，而其中不需要額外的防腐劑。
下述實施例應當是更詳細地解釋本發明製劑的製備和應用。
實施例1使0.1gFluowet(商標名，Firma Clariant)OTL、0.9g水和99g全氟菲(其表面張力σ＝19mNm；)均化，在121℃下滅菌15分鐘，接著藉助於注射器在鏡面上塗敷和分布，其中該表面被均勻的、沒有撕裂的膜潤溼。
實施例2根據已知的方法，由全氟辛酸的四乙基哌嗪鎓鹽(σ＝15.9mNm；0.1g)、平衡量的鹽溶液(BSS，0.9g)和全氟菲(σ＝19mMm；99g)或全氟代烷基乙醇-乙氧化物(σ＝19mNm；0.1g)、BSS(0.9g)和全氟菲(σ＝19mNm；99g)製備Polyaphron凝膠並在高壓釜中，在121℃下滅菌15分鐘。將該凝膠狀製劑裝入注射器中並在Draize實驗中進行研究。在Draize實驗中，沒有發現發炎。在施用凝膠後2周發現對家兔的眼淚分泌、眼瞼和腺體的粘液生成或分泌無不利影響。再繼續每日治療約16周，沒有產生不相容的跡象。
實施例3在家兔的眼睛中施用根據實施例2所製備的製劑。接著迅速施用已知的用於擴大瞳孔的治療劑。在此強調的是，在角膜上一形成本發明的人工淚液的薄膜，該用於擴大瞳孔的試劑的作用就喪失。這可充當本發明製劑可在角膜上形成薄的、完整的薄膜(如同天然的眼淚)的能力的證據。此外，該實施例表明，本發明的製劑在角膜上一形成薄膜，就防止含水或水溶性物質與眼表面接觸，從而可產生保護作用。
實施例4由10％的全氟辛酸-四乙基哌嗪鎓鹽(σ＝15.9mNm)的水溶液和高純矽油1000mPas，通過該水溶液的起泡和該矽油的加入製備凝膠。在121℃下滅菌15分鐘後將該製劑供給載水的表面，形成一種自然的展開狀態。
權利要求
1.用於眼睛外部治療的人工淚液，其特徵在於，它至少含有一種水溶性含氟表面活性劑、水和非極性成分。
2.權利要求1的人工淚液，其特徵在於，非極性成分是氟代烴。
3.權利要求1的人工淚液，其特徵在於，非極性成分是矽油。
4.權利要求2的人工淚液，其特徵在於，所述的氟代烴選自全氟代化合物、通式RFRH或RFRHRF的部分氟代的化合物以及(RF)xRH型的氟代低聚物或其混合物。
5.前述任一項權利要求的人工淚液，其特徵在於，它呈凝膠狀形式和具有Polyaphron結構。
6.前述任一項權利要求的人工淚液，其特徵在於，該含氟表面活性劑由通式RF-Rpol表示，其中RF是具有多於5個碳原子的直鏈或支鏈的全氟代烷基，Rpol表示極性烴基團，其至少包括一種選自下列基團的官能團CO-NH(R)，CO-NH(R)2，COO-，COOR，SO3，SO2-N(R)2，CH2-O-R，PO2H，PO3H，其中R表示烷基。
7.前述任一項權利要求的人工淚液，其特徵在於，含氟表面活性劑的摩爾質量大於400g/mol，在含水溶液中的含氟表面活性劑的表面張力小於30mNm。
8.前述任一項權利要求的人工淚液，其特徵在於，含氟表面活性劑的濃度低於臨界成膠束濃度，優選小於0.1％，氟代烴的濃度大於60重量％，優選大於90重量％。
9.前述任一項權利要求的人工淚液，其特徵在於，水溶性含氟表面活性劑至少具有6個全氟化的碳原子。
10.前述任一項權利要求的人工淚液，其特徵在於，其折射率為1.334到1.338。
11.前述任一項權利要求的人工淚液，其特徵在於，人工淚液在角膜上形成薄膜。
12.前述任一項權利要求的人工淚液，其特徵在於，人工淚液表面張力和人工淚液與眼表面之間的界面張力之和小於眼表面的表面張力。
13.根據權利要求5-12之一的人工淚液，其特徵在於，在剪切應力作用下所述凝膠至少部分是不可逆地被液化。
14.根據權利要求13的人工淚液，其特徵在於，可在結膜囊中存儲所述人工淚液，其中在此的人工淚液形成凝膠狀庫，每次通過瞬眼液化部分該凝膠。
15.根據權利要求14的人工淚液，其特徵在於，液化的部分人工淚液在角膜上形成薄膜。
全文摘要
本發明涉及一種眼睛外部治療用的人工淚液,已知的人工淚液具有在角膜上相對短的停留時間的缺點。本發明的任務是提供一種長期相容的人工淚液,其使角膜均勻潤溼和在眼表面上具有長的停留時間。該任務是通過含至少一種水溶性含氟表面活性劑、水和一種非極性組分的溶液實現的。
文檔編號A61K9/107GK1371275SQ00811430
公開日2002年9月25日 申請日期2000年6月30日 優先權日1999年8月14日
發明者D-H·曼茲, J·德雷斯普, M·溫特 申請人:藥物有限公司