注射用莪朮醇脂肪乳劑及其製備方法
2023-06-15 09:28:51 1
專利名稱：注射用莪朮醇脂肪乳劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種用注射用油溶解莪朮醇製備的注射用莪朮醇脂肪乳劑及其製備方法。
背景技術：
莪朮醇(Curcumol)又名薑黃環奧醇、薑黃醇，屬萜類化合物，是莪朮揮髮油中的重要成分。分子式為C15H24O2，分子量236.34。近年來研究表明，莪朮醇具有抗腫瘤、抗早孕、抗病毒、抗突變、保肝、活血化瘀等藥理作用，其中莪朮醇在抗腫瘤方面的作用吸引了眾多研究者的目光。據文獻報導(劉志敏，徐立春，中國基層醫藥，2005，12(7)938.)，莪朮醇對小鼠肉瘤S37，75mg/kg劑量的抑制率為53.47％～61.96％；75mg/kg劑量時，對小鼠宮頸癌U14抑制率為45.7％～77.13％；對小鼠艾氏腹水癌(EAC)，75mg/kg劑量時，其抑制率為65.8％～78.9％。小鼠急性毒性的LD為250mg/kg，亞急性毒性的LD為163.4mg/kg。有學者選用HBL-100、BT-20、SK-BR-3、ZR-75-1、Hela、OV-MZ-2a、OV-MZ-12、OV-MZ-32、OV-MZ-38、OV-UL-2、Mcf7、MM231、MM453、Mcf12a、Mcf10a等15種婦科腫瘤細胞做莪朮醇對婦科腫瘤抑制的研究，結果顯示莪朮醇對Hela、Mcf7、MM231、OV-ul-2，細胞抑制作用明顯，50μg/ml劑量對四種腫瘤細胞生長的抑制率分別是Hela為80.00％、Mcf7為74.57％、MM231為75.00％、OV-UL-2為68.25％。進一步實驗表明，莪朮醇顯著抑制Hela、Mcf7、MM231的RNA合成，對正常人乳腺細胞Mcf10a、Mcf12a的生長無抑制效應。據揚州大學醫學院中西醫結合研究所研究表明，以莪朮醇對胃癌SGC-7901細胞、肝癌HePG細胞進行體外研究，發現莪朮醇對胃癌SGC-7901，肝癌HePG細胞，50μg/ml劑量的抑制率可達到60％以上。莪朮醇對正常細胞生長無影響，長期應用，對主要臟器無損害。莪朮醇提取物給大鼠，狗灌胃7天，動物體重、血象、心電、肝腎功能及組織鏡檢均無明顯影響，由此可見，莪朮醇作為抗腫瘤藥物具有高效低毒的特點。
莪朮醇在臨床應用方面具有廣闊的前景，但由於其幾乎不溶於水，在水中的溶解度僅為0.3％(鄧嶸，陳濟民，姚崇舜，等.，遼寧藥物與臨床，2001，4(1)37.)，使得實驗研究和臨床使用受到了極大限制。因此，如能夠突破莪朮醇水溶性低的缺點，莪朮醇的應用將更加廣泛，必將會成為一種新型的有效抗腫瘤藥物，發揮具大的社會和市場潛力，更適合在臨床和研究中應用。故開發一種載藥量大、無毒副作用的莪朮醇靜脈製劑的意義極其重大，將為莪朮醇的實驗研究和臨床應用奠定基礎。
發明內容
本發明提供一種注射用莪朮醇脂肪乳劑及其製備方法，以臨床常用的靜脈脂肪乳劑注射液為莪朮醇的載體，即將莪朮醇溶解於注射用油中，結合適當的乳化劑等藥用輔料，將其製備成注射用莪朮醇脂肪乳劑。
本發明注射用莪朮醇脂肪乳劑是由下列組分組成組成克/毫升％含量莪朮醇 0.01-10注射用油1-30乳化劑 0.5-10
等滲調節劑 0.1-15生育酚 0.01-0.5穩定劑 0-5pH調節劑調節pH為4.0-9.0注射用水餘量其中注射用油包括但不限於辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、辛癸酸甘油二酯、大豆油、魚油、亞麻子油、葵花子油、月見草油、沙棘油、紅花籽油、芝麻油或玉米油等，選用一種或一種以上的混合物。
乳化劑包括但不限於注射用大豆磷脂、蛋黃磷脂、泊洛沙姆188(F68)、甘油單油酸酯、吐溫-80或聚氧乙烯蓖麻油等，選用一種或一種以上的混合物。
等滲調節劑包括但不限於甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或氯化鈉等，選用一種或一種以上的混合物，調節到與體液等滲。
生育酚用作為抗氧劑。
穩定劑包括但不限於油酸、油酸鈉、膽酸或膽酸鈉等。選用一種或一種以上的混合物。
pH調節劑選自於氫氧化鈉、碳酸鈉、檸檬酸或鹽酸，調節pH值為4-9。
本發明注射用莪朮醇脂肪乳劑的製備方法包括下列步驟(1)油相的製備 按配方量將乳化劑加入注射用油中，加熱40-90℃，攪拌使乳化劑溶解，再加入莪朮醇和生育酚，攪拌或超聲使之溶解，得油相。
(2)水相的製備 將等滲調節劑、穩定劑加入注射用水中，加熱攪拌溶解，加熱溫度為40-90℃，得水相。
(3)乳劑的製備 將油相和水相在40-90℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化或攪拌乳化5-300分鐘，轉速為300-8000轉/分鐘，得初乳，將初乳進一步乳化，然後用注射用水定容，用pH調節劑調節pH為4.0-9.0，過濾，分裝，充氮，消毒，得注射用莪朮醇脂肪乳劑。
在步驟(1)中把乳化劑溶解在注射用油中，也可以把乳化劑溶解在水相中。
在步驟(1)中把穩定劑溶解在水相中，也可以把穩定劑溶解在油相中。
在步驟(3)中初乳進一步乳化是採用包括但不限於高壓均質機乳化、機械攪拌乳化、超聲乳化或膠體磨乳化等，較佳為高壓均質機乳化，壓力為5000-25000磅/平方英寸(psi)。
在步驟(3)中的消毒是採用包括但不限於高壓蒸汽、流通蒸汽或過微孔濾膜等消毒。較佳為高壓蒸汽消毒，溫度100-121℃，時間20-120分鐘。
在步驟(3)中的過濾用裝置，包括但不限於微孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏鬥或板框壓濾器等，採用一種單獨使用或一種以上共同使用。本發明製備的注射用莪朮醇脂肪乳劑，為白色或類白色乳狀液體，微有乳光，莪朮醇載藥量為0.1-100mg/ml，平均粒徑為100-500nm，pH為4.0-9.0，其它指標均符合注射乳劑要求。本發明注射用莪朮醇脂肪乳劑可方便地直接用於靜脈注射。該藥物可用於抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗突變、保肝等方面疾病的治療。
本發明提供一種載藥量大、無毒副作用的注射用莪朮醇脂肪乳劑。其具有良好的穩定性和水溶性，克服了由於莪朮醇水溶性差、製劑載藥量低的不足。該乳劑具有高效低毒的特點，還具有一定的靶向作用，在發揮治療作用的同時，又可為病人提供能量補充。本發明是莪朮醇靜脈給藥的理想製劑，也將為今後莪朮醇的實驗研究和臨床應用奠定了基礎。該乳劑製備工藝方法簡單易行，可適用於大量製備和工業化生產。
具體實施例方式
實施例1 製備注射用莪朮醇脂肪乳劑1000ml稱取注射用辛癸酸甘油三酯18克，水浴加熱至48℃，加入注射用大豆磷脂7克，攪拌使溶解，加入莪朮醇0.5克，攪拌至溶解，加生育酚0.5克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水950毫升，加入氯化鈉5克，攪拌使溶解，加熱至48℃得水相；將油相和水相在48℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化8分鐘(轉速375轉/分)，得初乳，將初乳用超聲進一步乳化，注射用水定容，用鹽酸溶液調節其pH為4.5，用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，充氮，壓蓋，高壓蒸汽115℃滅菌30分鐘，得注射用莪朮醇脂肪乳劑。經測定，該乳劑平均粒徑453.8nm，pH為4.43，莪朮醇含量為標示量的101.1％。
實施例2 製備注射用莪朮醇脂肪乳劑1000ml稱取注射用大豆油30克、油酸1.5克，混合，水浴加熱至55℃，加入注射用蛋黃磷脂10克，攪拌使溶解，加入莪朮醇2克，攪拌至溶解，加生育酚1克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水920毫升，加入丙二醇18克、泊洛沙姆188 2克，攪拌使溶解，加熱至55℃得水相；將油相和水相在55℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化17分鐘(轉速820轉/分)，得初乳，將初乳用膠體磨進一步乳化，注射用水定量，用檸檬酸溶液調節其pH為5.6，用砂濾棒過濾，分裝，充氮，壓蓋，105℃流通蒸汽滅菌110分鐘，得注射用莪朮醇脂肪乳劑。經測定，該乳劑平均粒徑350.4nm，pH為5.51，莪朮醇含量為標示量的99.91％。
實施例3 製備注射用莪朮醇脂肪乳劑1000ml稱取魚油42克、芝麻油60克、癸酸甘油三酯2克、紅花籽油18克、辛癸酸甘油單酯5克、辛癸酸甘油二酯23克，混合，水浴加熱至60℃，加入莪朮醇20克，攪拌至溶解，加生育酚2.1克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水700毫升，加入吐溫-80 25克、聚氧乙烯蓖麻油25克、甘油22.5克，膽酸鈉7克，油酸鈉3克，攪拌使均勻分散，加熱至60℃得水相。將油相和水相在60℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化80分鐘(轉速1600轉/分)，得初乳，將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力10000psi)，注射用水定量，用碳酸鈉溶液調節其pH為6.7，用垂溶漏鬥過濾，用0.22μm的微孔濾膜過濾並除菌，分裝，充氮，壓蓋，得注射用莪朮醇脂肪乳劑。經測定，該乳劑平均粒徑190.0nm，pH為6.53，莪朮醇含量為標示量的103.2％。
實施例4 製備注射用莪朮醇脂肪乳劑1000ml稱取辛酸甘油三酯23克、癸酸甘油單酯32克、癸酸甘油二酯58克、葵花子油40克、月見草油27克，混合，水浴加熱至75℃，加入注射用大豆磷脂70克，膽酸3克，攪拌使溶解，加入莪朮醇50克，攪拌至溶解，加生育酚3.0克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水590毫升，加入聚乙二醇85克、膽酸鈉17克，攪拌使溶解，加熱至75℃得水相；將油相和水相在75℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化170分鐘(轉速2500轉/分)，得初乳，將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力15000psi)，注射用水定量，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.1，用垂溶漏鬥過濾，分裝，充氮，壓蓋，流通蒸汽120℃滅菌20分鐘，得注射用莪朮醇脂肪乳劑。經測定，該乳劑平均粒徑220.8nm，pH為6.48，莪朮醇含量為標示量的100.4％。
實施例5 製備注射用莪朮醇脂肪乳劑1000ml亞麻子油120克、沙棘油130克，混合，水浴加熱至80℃，加入莪朮醇80克，攪拌至溶解，加生育酚3.5克，膽酸35克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水550毫升，加入注射用泊洛沙姆(F68)30克、吐溫-80 50克，攪拌使溶解，加入山梨醇35克、木糖醇75克，攪拌使溶解，加熱至80℃得水相；將油相和水相在80℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化200分鐘(轉速6000轉/分)，得初乳，將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力20000psi)，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節其pH為8.5，注射用水定量，用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，充氮，壓蓋，高壓蒸汽115℃滅菌30分鐘，得注射用莪朮醇脂肪乳劑。經測定，該乳劑平均粒徑200.8nm，pH為7.64，莪朮醇含量為標示量的152.0％。
實施例6 製備注射用莪朮醇脂肪乳劑1000ml玉米油77克、辛酸甘油單酯90克、辛酸甘油二酯100克，亞麻子油100克，混合，水浴加熱至85℃，加入莪朮醇95克，攪拌至溶解，加生育酚4.5克，油酸42克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水650毫升，加入大豆磷脂50克、泊洛沙姆(F68)43克，葡萄糖145克，攪拌溶解，加熱至85℃得水相；將油相和水相在85℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化283分鐘(轉速7200轉/分)，得初乳，將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力24500psi)，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節其pH為9.0，注射用水定量，用板框壓濾器過濾，分裝，充氮，壓蓋，高壓蒸汽115℃滅菌30分鐘，得注射用莪朮醇脂肪乳劑。經測定，該乳劑平均粒徑102.8nm，pH為8.88，莪朮醇含量為標示量的102.0％。
權利要求
1.一種注射用莪朮醇脂肪乳劑，其特徵在於它是由下列組分組成組分克/毫升％含量莪朮醇 0.01-10注射用油1-30乳化劑 0.5-10等滲調節劑 0.1-15生育酚 0.01-0.5穩定劑 0-5pH調節劑調節pH為4.0-9.0注射用水餘量。
2.如權利要求1所述的乳劑，其特徵在於所述注射用油選自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、辛癸酸甘油二酯、大豆油、魚油、亞麻子油、葵花子油、月見草油、沙棘油、紅花籽油、芝麻油或玉米油中的一種或一種以上的混合物。
3.如權利要求1所述的乳劑，其特徵在於所述乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、泊洛沙姆188、甘油單油酸酯、吐溫-80或聚氧乙烯蓖麻油中的一種或一種以上的混合物。
4.如權利要求1所述的乳劑，其特徵在於所述等滲調節劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或氯化鈉中的一種或一種以上的混合物，調節到與體液等滲。
5.如權利要求1所述的乳劑，其特徵在於所述穩定劑選自油酸、油酸鈉、膽酸或膽酸鈉中的一種或一種以上的混合物。
6.如權利要求1所述的乳劑，其特徵在於所述pH調節劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、檸檬酸或鹽酸。
7.權利要求1所述的注射用莪朮醇脂肪乳劑的製備方法，其特徵在於所述的製備方法包括下列步驟(1)、按權利要求1配方量，將乳化劑加入注射用油中，加熱40-90℃，攪拌使乳化劑溶解，再加入莪朮醇和生育酚，攪拌或超聲，使之溶解，得油相；(2)將等滲調節劑，穩定劑加入注射用水中，加熱攪拌，加熱溫度為40-90℃，得水相；(3)將油相和水相在40-90℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化或攪拌乳化5-300分鐘，轉速為300-8000轉/分鐘，得初乳，將初乳進一步乳化，定容，用pH調節劑調節pH為4.0-9.0，過濾，分裝，充氮，消毒，得注射用莪朮醇脂肪乳劑。
8.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於在步驟(1)中所述的乳化劑也可溶解在水相中。
9.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於在步驟(2)中所述的穩定劑也可溶解在油相中。
10.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於在步驟(3)中所述的初乳進一步乳化是採用高壓均質機乳化、機械攪拌乳化、超聲乳化或膠體磨乳化。
11.如權利要求10所述的製備方法，其特徵在於所述的初乳進一步乳化是採用高壓均質機乳化，壓力為5000-25000磅/平方英寸。
12.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於在步驟(3)中的過濾用裝置，採用微孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏鬥或板框壓濾器中的一種單獨使用或一種以上共同使用。
13.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於在步驟(3)中的消毒採用高壓蒸汽、流通蒸汽或過微孔濾膜消毒。
14.如權利要求13所述的製備方法，其特徵在於所述消毒採用高壓蒸汽消毒，溫度100-121℃，時間20-120分鐘。
全文摘要
本發明是一種注射用莪朮醇脂肪乳劑及其製備方法。用注射用油溶解莪朮醇再配以適當的乳化劑等藥用輔料，通過攪拌，剪切乳化，高壓乳化等工藝製備出符合靜脈注射要求的注射用莪朮醇脂肪乳劑。本發明製備的注射用莪朮醇脂肪乳劑為白色或類白色乳狀液體，微有乳光。莪朮醇載藥量為0.1－100mg/ml，平均粒徑為100－500nm，pH為4.0－9.0。本發明注射乳劑具有高效、載藥量大、無毒副作用、良好的穩定性和水溶性、使用方便等優點，且製備方法快速簡便，可適用於大量製備和工業化生產。
文檔編號A61P35/00GK1923190SQ20061003023
公開日2007年3月7日 申請日期2006年8月21日 優先權日2006年8月21日
發明者高保安 申請人:高保安