治療絕經期或絕經後婦女更年期紊亂的方法
2023-06-15 04:54:36
專利名稱：治療絕經期或絕經後婦女更年期紊亂的方法
技術領域：
本發明涉及更年期紊亂，即絕經期或絕經後婦女陰道乾燥或性功能障礙的治療方法。
背景技術：
在此使用的出版物和其他資料用於闡明本發明的發明背景，特別是提供關於實踐的額外細節的例子，在此引入作為參考。
絕經期和絕經期後的婦女由於雌激素不足通常會出現一些症狀。這些症狀包括潮熱、發汗、失眠、抑鬱、陰道乾燥、尿失禁、噁心、疼痛、骨質疏鬆、冠心病、乳腺觸痛、水腫、疲勞、性活動減少，以及並發的社會心理問題(Payer，1990；Rekers，1990)。此外，雌激素被認為有保護神經的作用。因而，老年女性逐漸降低的雌激素濃度可能對他們的智力活動有負面影響(Schneider Finch，1997；Wickelgren，1997)。已知雌二醇在更年期症狀治療方面效果極佳，並且它在治療以上症狀方面的應用正迅速增加。然而，雌二醇導致子宮內膜癌和乳腺癌發生的風險增加。通過序貫服用孕激素而降低子宮內膜癌發生的風險是可行的，但是孕激素卻無法降低乳腺癌發生的風險。儘管出於雌激素對骨骼、心血管系統、中樞神經系統的保護作用和緩解泌尿系統症狀，繼續長期地採用雌激素替代療法是非常有用的，但致癌風險性限制了雌激素替代療法的長期使用。
現常稱為「選擇性雌激素受體調節劑(SERM)」的抗雌激素藥物具備雌激素樣與抗雌激素的雙重特性(Kauffman Bryant，1995)。他莫昔芬和託米芬的該作用可能是組織特異性的，它們在骨中有雌激素樣作用，在子宮和肝臟有部分雌激素樣作用，在乳腺癌中有純抗雌激素作用。雷洛昔芬和屈洛昔芬與他莫昔芬和託米芬相似，但它們的抗雌激素特性是主要的。依據已公開發表的信息，所有的SERM更可能引起更年期症狀，而不是預防這些症狀的發生。但它們對老年婦女有其他重要好處它們通過降低總膽固醇與LDL膽固醇而降低絕經後婦女心血管疾病發生的風險，以及預防絕經後婦女骨質疏鬆和抑制乳腺癌生長。目前也正在研究幾乎純的抗雌激素藥物。它們的主要針對乳腺癌的治療(Wakeling Bowler，1988)。
化合物(脫氨基羥基)託米芬，也已知其代碼為FC-1271a，在經典的激素試驗中具有相對弱的雌激素和抗雄激素作用(Kangas，1990)。它具有抗骨質疏鬆作用，並且它在實驗模型和人類志願者中降低總膽固醇和LDL膽固醇水平(國際專利公開WO 96/07402和WO97/32574)。它在動物乳腺癌模型中在乳腺癌發展的早期階段具有抗腫瘤活性。抗雌激素藥物對更年期症狀的作用以前還沒有研究過。FC-1271a是第一個已被證明對健康婦女的年齡相關症狀具有有益作用的SERM。
發明概述本發明涉及絕經期或絕經後陰道乾燥或性功能障礙的治療方法，所述方法包括給予婦女有效量的化合物(脫氨基羥基)託米芬或其可藥用鹽或酯，或其代謝物。
附圖簡述
圖1A-1D表示每日用30mg FC-1271a(1A)，60mg FC-1271a(1B)，90mg FC-1271a(1C)，和60mg雷洛昔芬(1D)治療的個體的陰道上皮表面細胞的核固縮指數。
圖2表示每日劑量為30mg，60mg和90mg的FC-1271a和雷洛昔芬(每日劑量為60mg)對病人主觀估計的陰道乾燥的作用。
發明詳述本發明涉及雌激素受體調節劑FC-1271a，即(脫氨基羥基)託米芬在患有陰道乾燥或性功能障礙的老年婦女中的用途。FC-1271a是託米芬的一種主要代謝物，已知它是一種雌激素激動劑和拮抗劑(Kangas，1990；國際專利申請WO 96/07402和WO 97/32574)。
FC-1271a(或(脫氨基羥基)託米芬)的結構式為 應該理解，該化合物也包括其幾何異構體和立體異構體。
應該理解，「代謝物」包括任何已經發現或將發現的(脫氨基羥基)託米芬的代謝物。這些代謝物的例子包括Kangas(1990)在第9頁提到的(TORE VI，TORE VII，TORE XVIII，TORE VIII，TORE XIII)，特別是TORE VI和TORE XVIII，以及該化合物的其它代謝物。
在一項臨床研究中發現了該化合物的新的和令人驚訝的作用。在該研究中，將不同劑量的雷洛昔芬(60mg/日)或FC-1271a給予老年女性志願者，持續3個月。在每日30，60和90mg的劑量水平，觀察到陰道乾燥的顯著減少。也報導了性活動的改善。這些特性在已知的選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)中是新的和獨特的，並且表明劑量為每日25mg至略低於100mg，特別是每日30-90mg的FC-1271a可以成功用於緩解老年婦女的陰道乾燥和性功能障礙。此外，與任何已知的抗雌激素藥物或SERM相比，FC-1271a具有更強的雌激素和抗雌激素作用。
已經發現化合物FC-1271a減輕性功能障礙並且增加性活性。女性性功能障礙的類型和原因為1)需要障礙，2)衝動障礙，3)高潮障礙和4)性交痛。這些大多數是由於激素原因，特別是因為雌激素和睪丸酮濃度降低。陰道乾燥是女性性功能障礙的主要原因，一般在絕經後雌激素濃度降低時發生。這一般導致性交疼痛，它將間接影響任何形式的性功能障礙，包括心理原因。在老年婦女中，陰道乾燥通常是性活動減少的主要原因(Spector I P，Carey M P Incidence andprevalence of sexual dysfunctionsa critical review of theempirical literature.Archives of Sexual Behaviour 19389-408，1990)。
雌激素和睪丸酮可用於陰道乾燥的藥物治療，純抗雌激素藥物如雷洛昔芬導致陰道乾燥，這並不令人驚訝。因此，病人不滿意導致性交痛的治療，並將停止治療。
該化合物可以通過各種途徑給藥，其中口服和經皮給藥途徑是最優選的。
適當的製劑形式包括例如，片劑、膠囊、顆粒、粉末、懸浮液、漿液和經皮藥膏或凝膠。
實驗在55-69歲的絕經後健康女性志願者中進行了I-II期臨床研究，以研究FC-1271a對子宮內膜厚度、子宮內膜病理(通過Vuopala etal，1982描述的刮宮術進行活檢)以及宮頸塗片的作用。也評估了耐受性和藥代動力學。用雷洛昔芬(每日60mg)作為對照。以每日30，60和90mg的劑量口服FC-1271a。每個劑量水平有29名志願者，雷洛昔芬組也是如此。以含有30，60或90mg FC-1271a的明膠膠囊的形式給予FC-1271a。採用Hitachi EUB-405儀器，通過超聲評價子宮內膜的厚度。陰道上皮通過本領域技術人員已知的評估方法之一的核固縮指數進行評估。在此方法中，宮頸塗片的陰道比例估計為來自不同層的細胞數目的百分比基底旁(parabasal)細胞層、中間細胞層、以及表面細胞層。可以通過向表面細胞比例的偏移觀察到雌激素性。在絕經後婦女中，該比例通過接近於0，雌二醇治療使該比例增加至近100。在治療前和治療後(3個月時)取樣。
也通過肉眼類似標準評估陰道乾燥症狀，其中志願者自己記錄她們主觀的估計。該標準是基於紙上的一條100mm的線。左端代表無症狀，右端是最差的可能症狀。評估從治療前至3個月時的改變的估計值，認為這可以指示療效。
在任何治療前測量中，各治療組的統計數據之間沒有差異。
FC-1271a對陰道的雌激素作用的評估以下表1表示在各種劑量的FC-1271a或雷洛昔芬的給藥3個月後基底旁細胞(MI 1)的成熟指數和表面細胞(MI 3)的成熟指數的改變表1.在各種劑量的FC-1271a或雷洛昔芬的給藥3個月後基底旁細胞(MI 1)的成熟指數和表面細胞(MI 3)的成熟指數的改變(MI 1指數100，無雌激素性；指數0，完全的雌激素，MI 3指數100，完全的雌激素；指數0，無雌激素性)
在圖1A-1D中，用30mg FC-1271a(1A)，60mg FC-1271a(1B)，90mg FC-1271a(1C)，和60mg雷洛昔芬(1D)進行每日治療的個體的陰道上皮表面細胞的核固縮指數表現出改變(從開始至12周的治療)。
宮頸塗片檢查表明雷洛昔芬組中沒有人表現出在表面細胞核固縮指數方面從基線至治療後的顯著改變(圖1D)。FC-1271a組中的大多數個體的該指數具有輕微的增加，但在其它個體中雌激素作用即使能測量到，也是非常微弱的。在所有病例中，與雌二醇相比，增加非常少(＜40，除90mg組中有一例為45)，已知雌二醇幾乎使該指數增加100倍。因此在子宮頸塗片檢查中記錄了微弱但統計學顯著的雌激素作用。在任何樣品中沒有病理學改變。
圖2表示雷洛昔芬僅僅導致陰道乾燥的微弱改變，這是由個體的主觀估計而評價的，而所有FC-1271a劑量水平表現出明確的減少作用。每日60mg的FC-1271a產生最佳結果。
對FC-1271a的子宮內膜雌激素作用的評估FC-1271a對子宮內膜組織學具有弱雌激素作用。該作用明顯弱於在雌激素替代療法中觀察到的作用。在子宮內膜沒有惡變的表現。在30、60和90mg組，通過超聲評估的子宮內膜厚度僅僅分別表現出微小的、統計學上不顯著的厚度增加(平均0.2mm、0.5mm和0.5mm)。測量值總是小於8mm，8mm被認為是表示他莫昔芬等抗雌激素藥物的生理學顯著的雌激素性的厚度(Hann et al，1997；Lahti et al，1993)。
對性活動的作用在臨床研究中，研究了FC-1271a對生活質量和心血管參數的作用，詢問了患者的性活動。問卷包括對性活動的「惡化」或「無作用」。沒有詢問對性活動的改善。對70名患者進行了6周隨訪，其中的27名向研究者主動報導了性活動增加。從研究的不同中心也獨立獲得了相似的報導。這強烈表示FC-1271a對性活動和生活質量具有正作用。
這些結果表明，在對陰道乾燥的雌激素樣作用和不顯著的子宮內膜作用方面，FC-1271a具有獨特的藥理學特徵。在此臨床研究中，FC-1271a對陰道和子宮具有微弱的雌激素樣活性。在這些組織中，雌激素性顯著低於已知的抗雌激素藥物他莫昔芬和託米芬，但高於雷洛昔芬。與其它抗雌激素藥物相反，它沒有導致絕經症狀。實際上劑量為每日25mg或更多，尤其是每日30-90mg的FC-1271a緩解這些症狀。FC-1271a具有尤其有益的作用，它減少陰道乾燥和性功能障礙。根據目前的數據，預計最優的臨床劑量為高於每日25mg，低於每日100mg。特別優選的每日劑量為30-90mg。在更高的劑量(每日100和200mg)，FC-1271a表現出更多的雌激素樣特徵，其作用幾乎類似於他莫昔芬和託米芬。由於FC-1271a的耐受性極佳，它是一種特別有價值的藥物。此外，FC-1271a降低總膽固醇和LDL膽固醇，增加HDL膽固醇，並預防骨質疏鬆和早期乳腺癌。本發明表明，FC-1271a也可以在絕經期中代替雌激素用作雌激素替代療法，已知雌激素增加乳腺癌和子宮內膜癌的風險。
應該理解本發明的方法是以各種實施方案的形式引入的，在此只公開了很少一部分。對於本領域的技術人員能夠明白，存在其它實施方案並且不離開本發明的精神。因此，所描述的實施方案是說明性的，不應該解釋為限制性的。
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1.一種治療絕經期或絕經後婦女陰道乾燥或性功能障礙的方法，所述方法包括給予婦女有效量的化合物(脫氨基羥基)託米芬或其可藥用鹽或酯或其代謝物。
2.根據權利要求1的方法，其中該化合物或其鹽或酯以每日25-100mg的劑量給藥。
3.根據權利要求2的方法，其中該化合物或其鹽或酯以每日30-90mg的劑量給藥。
4.根據權利要求1-3的任意一項的方法，其中該化合物或其鹽或酯是以口服或經皮給藥。
5.化合物(脫氨基羥基)託米芬或其可藥用鹽或酯或其代謝物在製造用於治療絕經期或絕經後婦女陰道乾燥或性功能障礙的藥物中的用途。
6.根據權利要求5的用途，其中該化合物或其鹽或酯以每日25-100mg的劑量給藥。
7.根據權利要求6的用途，其中該化合物或其鹽或酯以每日30-90mg的劑量給藥。
8.根據權利要求5-7的任意一項的用途，其中該化合物或其鹽或酯是以口服或經皮給藥。
全文摘要
本發明涉及絕經期或絕經後婦女陰道乾燥或性功能障礙的治療方法，所述方法包括給予婦女有效量的本發明的化合物(脫氨基羥基)託米芬或其可藥用鹽或酯，或其代謝物。
文檔編號A61P15/02GK1446085SQ01813019
公開日2003年10月1日 申請日期2001年5月2日 優先權日2000年7月21日
發明者K·哈洛寧, L·坎加斯, M·W·德格雷戈裡奧 申請人:霍爾莫斯醫療有限公司