治療具有發展nsaid-相關的潰瘍的風險的患者的方法

2023-06-10 09:06:11 3

專利名稱：治療具有發展nsaid-相關的潰瘍的風險的患者的方法
技術領域：
本發明涉及用於治療具有發展NSAID-相關的潰瘍的風險的患者中的疾病或病症的方法，其通過對有此需要的所述患者給予單位劑量形式的藥物組合物且由此降低患者發展潰瘍的風險，所述藥物組合物包含萘普生或其藥用鹽以及艾美拉唑或其藥用鹽。
背景技術：
超過一千五百萬美國人每天服用非甾體抗炎藥物(NSAID)以治療疼痛和/或炎症。儘管NSAID仍然為疼痛和炎症的關鍵療法，但是存在NSAID療法的長期上胃腸道(UGI) 潰瘍和潰瘍併發症諸如出血和穿孔的實質風險。使用常規NSAID的胃十二指腸潰瘍(GDU) 的累積發生率報導為高達25-30% (3個月)以及45% (6個月)，而安慰劑為3-7%。在任意給定的時間，NSAID使用者中的UGI潰瘍的發生率已經估計為高達30%。與發展UGI潰瘍的NSAID使用者相關的風險因子包括年齡>50歲，UGI潰瘍或出血的病史，或伴隨的阿司匹林使用。與在長期NSAID使用者中潰瘍的增加的發生率相關的機制可為複雜的，但認為胃酸結合UGI黏膜的保護性機制的減少與該病理有關。UGI黏膜損傷包括瘀點、糜爛和潰瘍。此外，一旦黏膜損傷發生，所述酸具有損害正常止血和癒合的能力。這些因素結合某些NSAID的已知抗血小板作用可增加胃腸(GI)損傷和出血的風險。NSAID的UGI作用也包括消化不良(在NSAID療法的多達40%的患者中發生)、腐蝕性食管炎(EE)(在21%的常規NSAID使用者中發生)以及增加胃食管返流疾病的症狀。此外，阿司匹林和NSAID的共同使用增加了嚴重GI事件的風險。相比於EC-萘普生，包含立即釋放(IR)的艾美拉唑鎂鹽和腸溶包衣(EC)的萘普生的藥物製劑已經發現在具有發展NSAID-相關的潰瘍的風險的患者中降低潰瘍發生率。相比於EC-萘普生，也發現所述製劑降低在服用低劑量阿司匹林(LDA)的具有發展 NSAID-相關的潰瘍的風險的患者中的潰瘍發生率。此外，相比於服用EC-萘普生的患者，月艮用該IR艾美拉唑和EC-萘普生的新製劑的患者能夠持續進行更長的治療。

發明內容
在一個方面，本發明涉及一種方法，包括治療具有發展NSAID-相關的潰瘍的風險的患者中的疾病或病症，其通過對有此需要的所述患者給予單位劑量形式的藥物組合物， 所述藥物組合物包含a)艾美拉唑或其藥用鹽，其量在給予一個或多個所述單位劑量形式時足以使所述患者的胃PH升高到至少3. 5，和b)治療有效量的萘普生或其藥用鹽；其中所述單位劑量形式提供艾美拉唑和萘普生的協調釋放(coordinated release)以使得(i) 至少部分所述艾美拉唑或其藥用鹽獨立於周圍介質的PH而被釋放；以及(ii)所述萘普生或其藥用鹽直到周圍介質的PH為3. 5或更高時才從所述單位劑量形式釋放；以及其中所述單位劑量形式的藥物組合物降低所述患者發展潰瘍的風險。在另一方面，本發明涉及治療具有發展NSAID-相關的潰瘍的風險的患者中的疾病或病症的方法，其通過對所述患者給予適於口服給藥的單位劑量形式的藥物組合物，所
6述藥物組合物包含(a)艾美拉唑或其藥用鹽，其量在給予一個或多個所述單位劑量形式時足以使所述患者的胃PH升高到至少3. 5，所述艾美拉唑或其藥用鹽在所述劑量形式置於水性介質中時獨立於PH立即溶解，以及(b)萘普生或其藥用鹽，其中所述萘普生或其藥用鹽由包衣層包圍，所述包衣層在PH低於3. 5的水性介質中在約37°C的溫度基本上不溶；以及其中所述單位劑量形式的藥物組合物降低所述患者發展潰瘍的風險。在另一方面，在患者中的NSAID-相關的胃十二指腸潰瘍的風險可與長期NSAID治療、患者的年齡(例如如果患者年齡為50歲或更大)、在所述NSAID治療(短期或長期治療)之前或在NSAID治療過程中給予阿司匹林或它們任意的組合相關。在另一方面，本申請披露的所述單位劑量形式的藥物組合物降低所述患者發展胃潰瘍、十二指腸潰瘍(DU)、胃十二指腸潰瘍或它們的組合的風險。在另一方面，所述疾病或病症可為例如疼痛、炎症、骨關節炎、類風溼性關節炎、強直性脊柱炎或它們任意的組合。在另一方面，本申請披露的所述單位劑量形式的藥物組合物每日例如每日兩次給予所述患者。在另一方面，本申請披露的所述單位劑量形式的藥物組合物對所述患者例如每日兩次給藥至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、 至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約18個月或至少約M個月。在另一方面，本申請披露的所述單位劑量形式的藥物組合物可包含以在所述劑量形式口服給予所述患者時有效地使患者胃液的PH升高到至少3. 5、至少4. 0、至少4. 5、至少5.0或至少5. 5的量的艾美拉唑或其藥用鹽。所述艾美拉唑或其藥用鹽可以約IOmg至約50mg、或約20mg的量存在於所述單位劑量形式中。在其它實施方案中，本申請披露的所述單位劑量形式的藥物組合物可包含例如約200mg至約600mg、約375mg或約500mg的量的萘普生或其藥用鹽。 在另一方面，所述藥物組合物配製為每日一次或每日兩次給予患者。在某些實施方案中，所述單位劑量形式可為片劑、連續遞送的片劑、膠囊劑、含有珠子的膠囊劑，或小片。在一個方面，所述單位劑量形式為包含片芯以及兩層或更多層的片劑，其中(i)所述萘普生或其藥用鹽在片芯內；(ii)第一層包圍片芯且該層為在PH低於3.5的水性介質中和/ 或在約37°C的溫度基本上不溶的包衣層；以及(iii)至少一層第二層，其包圍第一層，以及包含艾美拉唑或其藥用鹽。在某些實施方案中，所述第一層可為例如腸溶包衣層或時間釋放包衣層(time-release coating)。在其它實施方案中，所述單位劑量形式可由藥理學惰性的水溶性包衣層或薄膜包圍。在另一方面，相比於對所述患者給予腸溶包衣的萘普生或其藥用鹽，對有此需要的患者給予本申請披露的所述單位劑量形式更多地降低所述患者發展潰瘍的風險。在另外的實施方案中，給予本申請披露的所述單位劑量形式改善需要短期或長期每日劑量的 NSAID諸如萘普生或其藥用鹽的患者的順應性。在另一方面，所述單位劑量形式為包含片芯和至少一層圍繞片芯的第一層以及圍繞所述第一層的第二層的多層片劑，其中(i)所述片芯包含萘普生或其藥用鹽；(ii)所述第一層為包衣層，其在使用USP槳法(USP Paddle Method)在1000ml 0. IN HCl以75rpm 在37°C 士0.5°C測試2小時後釋放小於10%的萘普生或其藥用鹽；以及(iii)所述第二層包含艾美拉唑或其藥用鹽和至少一種賦形劑，其中所述第二層在使用2小時的USP槳法在 IOOOml 0. IN HCl以75rpm在37°C 士0. 5°C測試30分鐘後至少95%溶解。所述單位劑量形式還可具有包圍所述單位劑量形式的最外層的藥理學惰性的水溶性包衣層或薄膜，例如其中所述惰性包衣層或薄膜包含水溶性糖。在另一方面，相比於用腸溶包衣的萘普生或其藥用鹽治療有此需要的所述患者， 給予本申請披露的所述單位劑量形式更多地降低所述患者的胃灼熱相關的症狀。另一個方面涉及治療具有發展NSAID-相關的潰瘍的風險的患者中的疾病或病症的方法，其通過對所述患者給予適於口服給藥的單位劑量形式的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)艾美拉唑或其藥用鹽，其量在給予一個或多個所述單位劑量形式時有效地使所述患者的胃PH升高到至少3. 5、至少4. 0、至少4. 5、至少5. 0或至少5. 5，所述艾美拉唑或其藥用鹽在所述劑量形式置於水性介質中時獨立於PH立即溶解，以及(b)萘普生或其藥用鹽，其中所述萘普生或其藥用鹽由包衣層包圍，所述包衣層在PH低於3. 5的水性介質中在約37°C的溫度基本上不溶；其中所述藥物組合物降低所述患者的消化不良相關的症狀。在某些實施方案中，相比於用腸溶包衣的萘普生或其藥用鹽治療所述患者，對有此需要的所述患者給予本申請披露的所述單位劑量形式更多地降低所述患者的消化不良相關的症狀。本申請使用的縮寫和/或專用詞在表1和下文中闡述。本申請闡述的定義優先於通過引用的方式併入本申請的任何專利、專利申請和/ 或專利公開中闡述的定義。表1:縮寫和專用詞
權利要求
1.一種方法，包括通過對具有發展NSAID-相關的潰瘍的風險的患者給予單位劑量形式的藥物組合物來治療所述患者的疾病或病症，所述藥物組合物包含a)艾美拉唑或其藥用鹽，其量在給予一個或多個所述單位劑量形式時足以使所述患者的胃PH升高到至少 3.5，和《治療有效量的萘普生或其藥用鹽；其中所述單位劑量形式提供艾美拉唑和萘普生的協調釋放以使得(i)至少部分所述艾美拉唑或其藥用鹽獨立於周圍介質的PH而被釋放；以及(ii)所述萘普生或其藥用鹽直到周圍介質的PH為3. 5或更高時才從所述單位劑量形式釋放；以及其中所述單位劑量形式的藥物組合物降低所述患者發展潰瘍的風險。
2.權利要求1的方法，其中所述患者需要長期NSAID治療。
3.權利要求1或2的方法，其中所述疾病或病症選自疼痛和炎症。
4.權利要求1或2的方法，其中所述疾病或病症選自骨關節炎、類風溼性關節炎、強直性脊柱炎以及它們的組合。
5.權利要求1-4中任一項的方法，其中所述患者正在服用低劑量的阿司匹林。
6.權利要求1-5中任一項的方法，其中所述藥物組合物降低所述患者發展胃十二指腸潰瘍的風險。
7.權利要求1-5中任一項的方法，其中所述藥物組合物降低所述患者發展十二指腸潰瘍的風險。
8.權利要求1-5中任一項的方法，其中所述藥物組合物降低所述患者發展胃潰瘍的風險。
9.權利要求1-8中任一項的方法，其中相比於EC-萘普生，所述患者用所述單位劑量形式的藥物組合物治療更久。
10.權利要求1-8中任一項的方法，其中對所述患者一天兩次給予所述單位劑量形式的藥物組合物，給藥至少約1個月。
11.權利要求1-8中任一項的方法，其中對所述患者一天兩次給予所述單位劑量形式的藥物組合物，給藥至少約3個月。
12.權利要求1-8中任一項的方法，其中對所述患者一天兩次給予所述單位劑量形式的藥物組合物，給藥至少約6個月。
13.權利要求1-12中任一項的方法，其中所述單位劑量形式的藥物組合物為多層片齊U，其包含至少一層片芯以及至少第一層和第二層，其中(a)所述片芯包含萘普生或其藥用鹽；(b)所述第一層為包衣層，其在周圍介質的pH為約3.5或更高時至少開始釋放所述萘普生或其藥用鹽；以及(c)所述第二層為艾美拉唑或其藥用鹽，其中所述艾美拉唑或其藥用鹽在PH為約0或更高時被釋放。
14.權利要求13的方法，其中所述艾美拉唑或其藥用鹽在pH為約1或更高時被釋放。
15.權利要求13的方法，其中所述艾美拉唑或其藥用鹽在pH為約0至約2時被釋放。
16.權利要求13-15中任一項的方法，其中至少部分所述艾美拉唑或其藥用鹽不用腸溶包衣層包衣。
17.權利要求13-16中任一項的方法，其中所述第一層為腸溶包衣層。
18.權利要求13-17中任一項的方法，其中所述多層片劑基本上不含有碳酸氫鈉。
19.權利要求13-18中任一項的方法，其中在周圍介質的pH為約4.0或更高時，所述第一層開始釋放所述萘普生或其藥用鹽。
20.權利要求13-18中任一項的方法，其中在周圍介質的pH為約4.5或更高時，所述第一層開始釋放所述萘普生或其藥用鹽。
21.權利要求1-20中任一項的方法，其中所述足以使胃pH升高的艾美拉唑或其藥用鹽的量為20mg。
22.權利要求1-20中任一項的方法，其中所述萘普生或其藥用鹽的治療有效量選自 375mg 禾口 500mgo
23.權利要求22的方法，其中所述萘普生或其藥用鹽的治療有效量為375mg。
24.權利要求22的方法，其中所述萘普生或其藥用鹽的治療有效量為500mg。
25.一種方法，包括通過對具有發展NSAID-相關的潰瘍的風險的患者給予適於口服給藥的單位劑量形式的藥物組合物來治療所述患者的疾病或病症，所述藥物組合物包含(a)艾美拉唑或其藥用鹽，其量在給予一個或多個所述單位劑量形式時足以使所述患者的胃PH升高到至少3. 5，所述艾美拉唑或其藥用鹽在所述劑量形式置於水性介質中時獨立於PH立即溶解，以及(b)萘普生或其藥用鹽，其中所述萘普生或其藥用鹽由包衣層包圍，所述包衣層在pH 低於3. 5的水性介質中在約37°C的溫度基本上不溶；以及其中所述單位劑量形式的藥物組合物降低所述患者發展潰瘍的風險。
26.權利要求25的方法，其中所述風險與長期NSAID治療相關。
27.權利要求25的方法，其中所述風險與患者的年齡相關。
28.權利要求25的方法，其中所述風險與長期NSAID治療以及在所述NSAID治療之前或所述在NSAID治療過程中低劑量阿司匹林的給予相關。
29.權利要求25-28中任一項的方法，其中所述方法降低胃十二指腸潰瘍發生的風險。
30.權利要求25-28中任一項的方法，其中所述方法降低十二指腸潰瘍發生的風險。
31.權利要求25-30中任一項的方法，其中針對選自下述的疾病或病症治療所述患者 疼痛、炎症、骨關節炎、類風溼性關節炎、強直性脊柱炎以及它們的組合。
32.權利要求25-31中任一項的方法，其中所述艾美拉唑或其藥用鹽以在口服給予患者所述劑量形式時有效地使患者胃液的PH升高到至少3. 5的量存在.
33.權利要求25-32中任一項的方法，其中所述艾美拉唑或其藥用鹽以IOmg至50mg的量存在。
34.權利要求25-32中任一項的方法，其中所述艾美拉唑或其藥用鹽以20mg的量存在。
35.權利要求25-34中任一項的方法，其中所述萘普生或其藥用鹽的量為200mg至 600mgo
36.權利要求25-34中任一項的方法，其中所述萘普生或其藥用鹽的量為375mg。
37.權利要求25-34中任一項的方法，其中所述萘普生或其藥用鹽的量為500mg。
38.權利要求25-37中任一項的方法，其中所述藥物組合物配製為每日兩次給予患者。
39.權利要求25-38中任一項的方法，其中對所述患者一天兩次給予所述單位劑量形式的藥物組合物，給藥至少約1個月。
40.權利要求25-38中任一項的方法，其中對所述患者一天兩次給予所述單位劑量形式的藥物組合物，給藥至少約3個月。
41.權利要求25-38中任一項的方法，其中對所述患者一天兩次給予所述單位劑量形式的藥物組合物，給藥至少約6個月。
42.權利要求25-41中任一項的方法，其中所述單位劑量形式為片劑。
43.權利要求25-41中任一項的方法，其中所述單位劑量形式為含有珠子或小片的膠囊劑。
44.權利要求25-42中任一項的方法，其中所述單位劑量形式為包含片芯以及兩層或更多層的片劑，其中(a)所述萘普生或其藥用鹽在所述片芯內；(b)第一層包圍所述片芯且第一層為在pH低於3.5的水性介質中和在約37°C的溫度基本上不溶的包衣層；以及(c)包含艾美拉唑或其藥用鹽的至少一層第二層包圍第一層的包衣層。
45.權利要求25-42中任一項的方法，其中所述單位劑量形式為多層片劑，其包含片芯和至少一層圍繞片芯的第一層以及圍繞所述第一層的第二層，其中(a)所述片芯包含萘普生或其藥用鹽；(b)所述第一層為包衣層，其在使用USP槳法在IOOOml0. IN HCl以75rpm在 370C 士0. 5°C測試2小時後釋放小於10%的萘普生或其藥用鹽；以及(c)所述第二層包含艾美拉唑或其藥用鹽和至少一種賦形劑，其中所述第二層在使用 2小時的USP槳法在IOOOml 0. IN HCl以75rpm在37°C 士0. 5°C測試30分鐘後至少95%溶解。
46.權利要求25-44中任一項的方法，其中所述單位劑量形式還包含包圍所述單位劑量形式的最外層的藥理學惰性的水溶性包衣層或薄膜。
47.權利要求47的方法，其中所述惰性包衣層或薄膜包含水溶性糖。
48.權利要求25-47中任一項的方法，其中相比於用腸溶包衣的萘普生或其藥用鹽的治療，給予所述單位劑量形式更有效地降低潰瘍風險。
49.一種方法，包括通過給予權利要求1的所述單位劑量形式來改善需要萘普生或其藥用鹽的頻繁每日劑量的患者的順應性。
50.一種方法，包括通過給予權利要求1的所述單位劑量形式來改善需要萘普生或其藥用鹽的長期每日劑量的患者的順應性。
51.一種方法，包括通過對具有發展NSAID-相關的潰瘍的風險的患者給予適於口服給藥的單位劑量形式的藥物組合物來治療所述患者的疾病或病症，所述藥物組合物包含(a)艾美拉唑或其藥用鹽，其量在給予一個或多個所述單位劑量形式時足以使所述患者的胃PH升高到至少3. 5，所述艾美拉唑或其藥用鹽在所述劑量形式置於水性介質中時獨立於PH立即溶解，以及(b)萘普生或其藥用鹽，其中所述萘普生或其藥用鹽由包衣層包圍，所述包衣層在pH 低於3. 5的水性介質中在約37°C的溫度基本上不溶；以及其中所述單位劑量形式的藥物組合物降低所述患者的胃灼熱相關的症狀。
52.權利要求51的方法，其中相比於用腸溶包衣的萘普生或其藥用鹽治療所述患者， 所述單位劑量形式的給予更多地降低所述患者的胃灼熱相關的症狀。
53.權利要求51或52的方法，其中對所述患者一天兩次給予所述單位劑量形式的藥物組合物，給藥至少約1個月。
54.權利要求51或52的方法，其中對所述患者一天兩次給予所述單位劑量形式的藥物組合物，給藥至少約3個月。
55.權利要求51或52的方法，其中對所述患者一天兩次給予所述單位劑量形式的藥物組合物，給藥至少約6個月。
56.一種方法，包括通過對具有發展NSAID-相關的潰瘍的風險的患者給予適於口服給藥的單位劑量形式的藥物組合物來治療所述患者的疾病或病症，所述藥物組合物包含(a)艾美拉唑或其藥用鹽，其量在給予一個或多個所述單位劑量形式時足以使所述患者的胃PH升高到至少3. 5，所述艾美拉唑或其藥用鹽在所述劑量形式置於水性介質中時獨立於PH立即溶解，以及(b)萘普生或其藥用鹽，其中所述萘普生或其藥用鹽由包衣層包圍，所述包衣層在PH 低於3. 5的水性介質中在約37°C的溫度基本上不溶；以及其中所述藥物組合物降低所述患者的消化不良相關的症狀。
57.權利要求56的方法，其中相比於用腸溶包衣的萘普生或其藥用鹽治療所述患者， 對所述患者給予所述單位劑量形式更多地降低所述患者的消化不良相關的症狀。
58.權利要求55或56的方法，其中對所述患者一天兩次給予所述單位劑量形式的藥物組合物，給藥至少約1個月。
59.權利要求55或56的方法，其中對所述患者一天兩次給予所述單位劑量形式的藥物組合物，給藥至少約3個月。
60.權利要求55或56的方法，其中對所述患者一天兩次給予所述單位劑量形式的藥物組合物，給藥至少約6個月。
61.權利要求1的方法，其中所述潰瘍為胃潰瘍，所述患者的年齡>60歲，且相比於用腸溶包衣的萘普生或其藥用鹽治療的年齡> 60歲的患者，對所述患者給予所述單位劑量形式導致所述患者發展胃潰瘍的相對風險降低70至100%。
62.權利要求25的方法，其中所述潰瘍為胃潰瘍，所述患者的年齡>60歲，且相比於用腸溶包衣的萘普生或其藥用鹽治療的年齡>60歲的患者，對所述患者給予所述單位劑量形式導致所述患者發展胃潰瘍的相對風險降低70至100%。
63.權利要求61或62的方法，其中相比於用腸溶包衣的萘普生或其藥用鹽治療的年齡 ^ 60歲的患者，對所述患者給予所述單位劑量形式導致所述患者發展胃潰瘍的相對風險降低89. 2%。
全文摘要
本發明涉及用於通過給予單位劑量形式的藥物組合物來治療具有發展NSAID-相關的潰瘍的風險的患者中的疾病或病症的方法，所述藥物組合物包含萘普生或其藥用鹽以及艾美拉唑或其藥用鹽。所述單位劑量形式設計為獨立於pH(例如pH為0或更高)釋放至少部分艾美拉唑而直到周圍介質的pH為3.5或更高時萘普生才釋放。
文檔編號A61P19/02GK102481293SQ201080037674
公開日2012年5月30日 申請日期2010年6月23日 優先權日2009年6月25日
發明者B.奧爾特, C.黃, E.奧萊曼斯, J.R.普拉切特卡, M.索斯特克 申請人:波曾股份有限公司, 阿斯利康(瑞典)有限公司