包含坎地沙坦或其酯以及氯噻酮的藥物組合物及其應用的製作方法

2023-06-10 21:59:16 1

專利名稱：包含坎地沙坦或其酯以及氯噻酮的藥物組合物及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種包含坎地沙坦或其酯以及氯噻酮的藥物組合物，以及該藥物組合物在製備抗高血壓藥物中的應用和坎地沙坦或其酯與氯噻酮在製備抗高血壓藥物中的應用。
背景技術：
高血壓是常見的心血管疾病，近年來，其患病率呈不斷上升趨勢。據世界衛生組織(WHO)最新診斷標準，我國18歲以上居民高血壓發病率約為18.8%，全國高血壓患者人群至少在2億人以上，而全球患病人數9.6億以上。高血壓可使腦卒中、冠心病、心衰、腎臟疾病、大動脈及周圍病變等併發症發病率與危害率明顯增加，我國每年由於高血壓升高過早死亡的人數達150萬人，高血壓佔慢性門診就診人數的41%，居首位，每年高血壓醫藥費達400億元。因此，防治高血壓以及控制其引發的併發症具有重要意義。WHO要求高血壓患者須終生連續用藥，目前的高血壓藥物雖然種類較多，但對高血壓的防治、療效預期、併發症與危害性的控制依然未達到理想的要求，因此我國高血壓防治的任務仍然較為艱巨。聯合治療是治療高血壓的一個方向。聯合治療有助於幹預多種血壓維持機制，消除藥物的個體遺傳差異反應，添加或補充藥理作用，中和不同藥物引起的不良反應，從而降低單一藥物劑量，降低不良反應，更好地保護靶器官，提高依從性。現代研究表明，不同作用機制的藥物聯用可使高血壓治療有效率提高到80、0%，高於單方用藥治療有效率(40 60%)。血管緊張素II受體拮抗劑ARB類(沙坦類)與利尿劑組合，是臨床治療、藥物複方的常規組方。目前常用的ARB類藥物中，坎地沙坦在降壓療效方面具有明顯優勢。研究資料表明，坎地沙坦對ATl受 體的抑制作用最強，坎地沙坦對血管緊張素所引起的血管收縮的抑制作用最強。與其他抗高血壓藥物相比，坎地沙坦酯較鈣拮抗劑、噻嗪類利尿劑、ACEI更加安全，療效更加肯定。但坎地沙坦酯也有缺點，當增加到一定劑量時，其藥效不再增強，多數患者的治療需與其它降壓藥聯合應用才能達到有效降壓目的。利尿藥氫氯噻嗪通過加強腎臟從體內排鈉而使血壓降低。氫氯噻嗪與坎地沙坦酯可產生協同作用，其機理為利尿劑可激活腎素-血管緊張素系統(RAS)，使血壓變化更依賴於RAS，從而加強坎地沙坦酯的降壓作用，同時彌補了單用氫氯噻嗪激活RAS的缺點。另外，單用氫氯噻嗪還可能引發低血鉀症，當它與坎地沙坦酯聯用時，氫氯噻嗪的劑量可以降低，從而可以減少低血鉀的發生。目前，坎地沙坦西酯/氫氯噻嗪複方已經上市。近年來利尿劑氯噻酮的臨床地位得到重新認識。與氫氯噻嗪比較，氯噻酮半衰期較長，因此其降壓作用更為持久，尤其氯噻酮夜間有更持久的降壓作用。臨床研究表明，氯噻酮12.5 25mg/d、氫氯噻嗪25 50mg/d使24h血壓分別降低12.4和7.4mmHg,夜間血壓降低分別為13.5和6.4mmHg。可見,氯噻酮降壓效應具有更大優勢。Khoska認為，與氫氯噻嗪相比，氯噻酮降低收縮壓的效果更好，氯噻酮的降壓療效大約是氫氯噻嗪的1.5^2倍，而且作用時間更長，在血壓控制不理想時，應當首先考慮使用氯噻酮，而不是氫氯噻嗪。臨床研究表明，氯噻酮、氨氯地平、賴諾普利對血壓有效控制率分別為68.2%,66.3%和61.2%。氯噻酮預防心衰優於氨氯地平、預防腦卒中優於賴諾普利。阿齊沙坦+氯噻酮組成的複方已進行臨床研究。採用1714例病人對該複方進行研究的結果表明，「阿齊沙坦+氯噻酮」複方降低SBP效果優於「奧美沙坦+氫氯噻嗪」複方，「阿齊沙坦+氯噻酮」複方可使SBP較基礎值下降22.9^29.8mmHg，而單方阿齊沙坦下降12.1^15.9mmHg，氯噻酮下降12.7^15.9mmHg,可見，「阿齊沙坦+氯噻酮」複方更具優勢。

發明內容
因此，本發明的發明人對於以氯噻酮為組方的複方抗高血壓藥物進行了研究。具體地，本發明人基於目前的高血壓治療與新藥研發背景，對坎地沙坦或其酯與氯噻酮組成的不同配比進行了深入細緻的研究，發現該組方具有降血壓作用，並且坎地沙坦或其酯與氯噻酮在特定比例範圍內具有協同效應，為抗高血壓藥物研發提供了指導。一方面，本發明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的坎地沙坦或其酯以及氯噻酮，其中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比為5.3:ri:6.25。本發明的發明人經研究發現，坎地沙坦或其酯和氯噻酮在上述比例範圍內具有顯著的協同作用。根據本發明提供的藥物 組合物，其中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比優選為1.28:1 1:6.25，更優選為 1.28:1 1:3.125。坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比還可以優選為1:廣1:6.25。在本發明優選的實施方案中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比可以為1.28:1或 1:1.5 1:6.25，最優選為 1.28:1 或 1:1.5 1:3.125。根據本發明提供的藥物組合物，其中，所述坎地沙坦酯可以為坎地沙坦的各種酯，例如，從天津藥物研究院現代化學製藥部購得的坎地沙坦環己氧羰氧乙酯。本領域通常認為「坎地沙坦」或「坎地沙坦酯」是指坎地沙坦環己氧羰氧乙酯，因此，在本發明中，所述坎地沙坦或其酯的重量均以坎地沙坦環己氧羰氧乙酯的重量計。具體地，所述坎地沙坦環己氧羰氧乙酯的結構式如下:
rr 丫丫 c5Y^n
° 1 °廣^
H Q。飛另一方面，本發明還提供了坎地沙坦或其酯與氯噻酮在製備抗高血壓藥物中的應用。基於藥物效應與可能產生的副作用等臨床用藥特點，其中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比可以為5.3:1 1:6.25，優選為1.28:1 1:6.25，更優選為1.28:1 1:3.125 ;或者優選為 1:1 1:6.25，或者優選為 1.28:1 或 1:1.5 1:6.25，最優選為 1.28:1 或 1:1.5 1:3.125。在坎地沙坦或其酯與氯噻酮應用於抗高血壓藥物中時，每單位劑量的藥物中，坎地沙坦或其酯的量可以為2 16mg，優選為2 8mg，氯噻酮的量可以為r25mg，優選為6 12.5mg。又一方面，本發明還提供了所述藥物組合物在製備抗高血壓藥物中的應用。在應用於抗高血壓藥物中時，每單位劑量的藥物中，坎地沙坦或其酯的量可以為2 16mg，優選為2 8mg,氯噻酮的量可以為4 25mg,優選為6 12.5mg。本發明的藥物組合物還可以包含藥學上可接受的載體或賦型劑。只要是不對本發明藥物組合物的活性成分的活性造成不利的影響，本領域中的任何常規載體或賦型劑均可以用於本發明的藥物組合物中。另外，本發明藥物組合物可以用本領域的常規方法製成各種劑型，例如片劑、顆粒劑、溶液劑、膠囊劑、粉劑等。包含坎地沙坦或其酯和氯噻酮的藥物組合物，當二者比例在5.3:1至1:6.25的範圍內時，有協同降壓效應，能增加療效，增強降壓作用與降壓維持時間。應用該比例範圍內的藥物組合能降低藥物劑量，減輕副作用，有利於高血壓疾病的治療。


以下，結合附圖來詳細說明本發明的實施方案，其中:圖1顯示實施例13中本發明Can-Chl組方與作為對照的Can-HCTZ組方在連續給藥1-14天後停藥3天對SBP影響的比較結果。
具體實施例方式下面結合具體實施方式
對本發明進行進一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡明本發明，而不是為了限制本發明的範圍。對實施例中使用的材料、設備和方法進行說明如下。在本發明實施例中，所述坎地沙坦酯是指坎地沙坦環己氧羰氧乙酯。一、藥品坎地沙坦酯(簡稱Can)，天津藥物研究院現代化學製藥部提供，白色粉末，批號20110604。用0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC)配製，供大鼠灌胃給藥用。氯噻酮(簡稱Chl)，日本和光純藥(Wako Pure)工業株式會社提供，白色粉末，25g/瓶，純度大於97% (HPLC)，批號LDJ7832。用0.5%CMC配製，供大鼠灌胃給藥用。氫氯噻嗪(HCTZ),購自美國Sigma公司。二、動物自發性高血壓大鼠(SHR)，雄性，北京維通利華實驗動物技術有限公司提供。動物生產許可證號SCXK (京)2007-0001。動物飼養在由中央空調系統調控的觀察室內，室溫25±2°C，人工照明12h/天。分籠飼養，鼠籠43X 27X 18cm，每籠4隻，自由飲水，每天餵以大鼠塊料，換新鮮自來水I次。測壓室溫度為26±2°C。三、儀器BP-98A型智能無創血壓計，日本軟隆科技有限責任公司產品。四、大鼠血壓測量採用尾套袖(Tail-Cuff)法測量血壓，依據脈波頻率測量心率。動物經預先測壓訓練2周以上，使動物適應測量環境。正式測量時將動物放入37°C保溫袋中預溫5 IOmin後，在安靜狀態下測量鼠尾動脈血壓2 3次，取其平均值作為每次血壓測量值，數據均由計算機採樣並保存。五、分組與給藥(一)對於實施例1-7選取血壓(SBP) >190mmHg的SHR用於實驗。大鼠按血壓隨機分成14組，每組7隻。動物禁食過夜，實驗當天測量給藥前血壓，然後按照如下方式給藥:空白對照組灌胃給予0.5%CMC ；單方組灌胃給予坎地沙坦酯(Can)或氯噻酮(Chl), Can劑量為0.36mg/kg,Chl劑量分別為 0.0675,0.36,0.54,0.72、1.125 和 2.25mg/kg ；藥物組合物給予6種劑量(分別記作F1、F2、F3、F4、F5和F6)，具體地，各種藥物組合物中Can+Chl配比劑量分別為:Fl:0.36+0.0675mg/kg ；F2:0.36+0.36mg/kg ；F3:0.36+0.54mg/kg ；F4:0.36+0.72mg/kg ；F5:0.36+1.125mg/kg ；F6:0.36+2.25mg/kg,給藥體積均為5mL/kg。連續給藥8天，末次給藥後2、4、8、12、24h，測定SBP。計算0 24h降壓-時間曲線下面積(AUCch24)以及最大降壓值。(二)對於實施例8-12選取血壓(SBP) >190mmHg的SHR用於實驗。大鼠按血壓隨機分成20組，每組8 10隻。動物禁食過夜，實驗當天測量給藥前血壓，然後按照如下方式給藥:空白對照組灌胃給予0.5%CMC ；單方組灌胃給予坎地沙坦酯(Can)或氯噻酮(Chl)，Can劑量分別為0.1、0.2、
0.4mg/kg，Chl 劑量分別為 0.3125,0.625、1.25mg/kg ；根據臨床單方規格設置如下Can+Chl配比:Can:Chl=1:6.25 的比例設置 0.1+0.625mg/kg 一個劑量；Can:Chl=1:3.125 的比例設置 0.2+0.625,0.4+1.25mg/kg 兩個劑量；Can:Chl=1: 1.5625 的比例設置 0.2+0.3125,0.4+0.625mg/kg 兩個劑量；Can:Chl=L 28:1 的比例設置 0.4+0.3125mg/kg 一個劑量；Can:Chl=2.56:1 的比例設置 0.4+0.15625mg/kg 一個劑量；給藥體積均為5mL/kg，連續給藥14天。首次給藥後2、4、8、12、24h測定SBP。給藥第3d、7d、14d給藥前與給藥5h測定血壓。計算(T24h以及(Tl4d的降壓-時間曲線下面積(AUCQ_24h、AUCQ_14d)。
(三)對於實施例13
選取血壓(SBP) >200mmHg的SHR用於實驗。大鼠按血壓隨機分成3組，每組6隻。動物禁食過夜，實驗當天測量給藥前血壓，然後按照如下方式給藥(總劑量均為lmg/kg):空白對照組灌胃給予0.5%CMC ；根據臨床單方規格設置如下配比:Can:Chl=1: 1.5625 (臨床 8/12.5mg 的比例):0.39+0.609375mg/kg ；Can/HCTZ=1:1.5625 (臨床 8/12.5mg 的比例):0.39+0.609375mg/kg ；給藥體積均為5mL/kg，連續給藥14天。首次給藥後1、3、5、7、12、24h測定SBP。給藥第3d、7d、14d給藥前與給藥5h測定血壓。計算(T24h以及(Tl4d的降壓-時間曲線下面積(AUCQ_24h、AUCQ_14d)。六、測定結果分析方法計量結果以均數土標準誤差(Y ± SE )表示；採用組間非配對t檢驗進行統計學處理，比較均數差異的顯著性；採用析因方差分析判斷藥物之間的交互作用，p〈0.05為差異有統計學意義。實施例1:氯噻酮0.0675mg/kg和炊地沙坦酯0.36mg/kg及其藥物糹目合物對SBP的趣空白對照組給藥後24h內基本保持穩定。坎地沙坦酯 0.36mg/kg 口服給藥後2h起效，2 8h可明顯降低SBP。氯噻酮0.0675mg/kg給藥後無明顯降壓作用；藥物組合物I (Fl)給藥後2h起效，作用可持續至12h，降壓持續時間明顯延長，給藥後24作用優於坎地沙坦酯，2 24h的降壓作用優於氯噻酮。24h的降壓作用二者具有協同效應(P=0.036)，結果見表I。表I (無 ±SE，n=7)
權利要求
1.一種藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的坎地沙坦或其酯以及氯噻酮，其中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比為5.3:ri;6.25。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比為1.28:1 1:6.25，優選為 1.28:1 1:3.125。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比為l:ri;6.25。
4.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比為1.28:1 或 1:1.5 1:6.25，優選為 1.28:1 或 1:1.5 1:3.125。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的藥物組合物，其中，所述坎地沙坦酯為坎地沙坦環己氧羰氧乙酯。
6.坎地沙坦或其酯與氯噻酮在製備抗高血壓藥物中的應用，其特徵在於，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比為5.3: f 1:6.25，優選為1.28: f 1:6.25，更優選為1.28:ri;3.125，或者優選為1:廣1:6.25，或者優選為1.28:1或1:1.5^1:6.25，最優選為1.28:1 或 1:1.5 1:3.125。
7.根據權利要求6所述的應用，其中，每單位劑量的藥物中坎地沙坦或其酯的量為2 16mg,優選為2 8mg,氯噻酮的量為4 25mg,優選為6 12.5mg。
8.權利要求1至5中任一項所述的藥物組合物在製備抗高血壓藥物中的應用。
9.根據權利要求8所述的應用，其中，每單位劑量的藥物中，坎地沙坦或其酯的量為2 16mg,優選為2 8 mg,氯噻酮的量為4 25mg,優選為6 12.5mg。
全文摘要
本發明提供了一種包含坎地沙坦或其酯以及氯噻酮的藥物組合物及其應用，其中，坎地沙坦或其酯與氯噻酮的重量比為5.3:1~1:6.25。包含坎地沙坦或其酯和氯噻酮的藥物組合物，當二者比例在5.3:1至1:6.25的範圍內時，有協同降壓效應，能增加療效，增強降壓作用與降壓維持時間。應用該比例範圍內的藥物組合能降低藥物劑量，減輕副作用，有利於高血壓疾病的治療。
文檔編號A61K31/4184GK103169697SQ20121056207
公開日2013年6月26日 申請日期2012年12月21日 優先權日2011年12月23日
發明者湯立達, 趙專友, 王維亭, 席文恭, 郝春華, 徐向偉, 於冰 申請人:天津泰普醫藥智慧財產權流轉儲備中心有限公司