治療慢性鼻炎的甲苯咪唑新劑型的製作方法

2023-06-10 23:05:26 1

專利名稱：治療慢性鼻炎的甲苯咪唑新劑型的製作方法
技術領域：
本發明涉及使用甲苯咪唑製備噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑，以及這些含有甲苯咪唑的噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑在治療慢性鼻炎中的應用。
一、慢性鼻炎簡介I慢性鼻炎(chronic rh initis)是鼻腔黏膜和黏膜下層的慢性炎症。表現為鼻黏膜的慢性充血腫脹，稱慢性單純性鼻炎(chronic simple rhinitis)。若發展為鼻黏膜和鼻甲骨的增生肥厚，稱慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)。
(一)病因1.局部病因(1)急性鼻炎反覆發作或治療不徹底而演變成慢性鼻炎。
(2)由於鄰近的慢性炎症長期刺激或畸形，致鼻發生通氣不暢或引流阻塞，如慢性鼻竇炎、鼻中隔偏曲、慢性扁桃體炎或腺樣體肥大等。
(3)鼻腔用藥不當或過量過久形成藥物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)，常見於久用滴鼻淨之後。
2.全身病因(1)長期慢性疾病，如內分泌失調、長期便秘、腎臟病和心血管疾病等，而致鼻黏膜長期或屢發性充血或瘀血。
(2)維生素缺乏，如維生素A或C。
(3)菸酒過度可影響鼻黏膜血管舒縮而發生障礙。
(4)長期服用利血平等降壓藥物，可引起鼻腔血管擴張而產生似鼻炎的症狀。
3.環境因素在有水泥、菸草、煤塵、麵粉或化學物質等環境中的工作者，鼻黏膜受到物理和化學因子的刺激與損害，可造成慢性鼻炎。溫溼度急劇變化的環境，如煉鋼、冷凍、烘熔等車間工人，也較易發生此病。
(二)治療原則 消炎消腫，通氣引流和儘量維護鼻黏膜的生理功能，同時要注意對病因的處理。
二、慢性單純性鼻炎(一)病理 黏膜深層血管慢性擴張，尤以下鼻甲海綿狀血竇變化最明顯。粘液腺功能活躍，分泌增多。
鼻甲黏膜腫脹，但黏膜下組織無明顯增生性改變。
(二)臨床表現
1.鼻塞間歇性或交替性。①間歇性鼻塞一般表現為白天、勞動或運動時減輕，夜間、靜坐或寒冷時加重。②交替性鼻塞側臥時位於下側的鼻腔常阻塞加重；轉臥另一側後，剛才位於上側沒有鼻塞或鼻塞較輕的鼻腔，轉到下側後出現鼻塞或鼻塞加重而剛才位於下側的鼻腔鼻塞減輕。此外，嗅覺可有不同程度的減退，說話呈閉塞性鼻音。由於鼻涕長期流經鼻前庭和上唇部，可致皮炎或溼疹，多見於小孩。鼻涕向後可流入咽腔，出現咳嗽、多痰等症狀。
2.多涕常為粘液性或粘膿性，偶呈膿性。膿性者多於繼發性感染後出現。
3.檢查鼻黏膜腫脹，表面光滑、溼潤，一般呈暗紅色。鼻甲黏膜柔軟而富有彈性，探針輕壓可現凹陷，但移開探針則凹陷很快復原，特別在下鼻甲為明顯。若用1～2％麻黃素液作鼻黏膜收縮，則鼻甲迅速縮小。總鼻道或下鼻道有粘液性或膿性分泌物。
(三)治療 治療原則為恢復鼻腔通氣功能，排除分泌物，根除病因。
1.1％麻黃素或呋喃西林麻黃素液、氯黴素麻黃素液滴鼻，每日3次，2.0.25~0.5％普魯卡因作鼻丘封閉或下鼻甲黏膜下封閉，每次1~1.5ml，隔日1次，或每周2次，5次為一療程。
3.超短波或紅外線理療，可改善局部血循環以減輕症狀。
4.經上述療法無效時，可選用硬化劑作下鼻甲注射治療。
5.找出與疾病有關的病因並及時治療。鍛鍊身體增強機體抵抗力。
三、慢性肥厚性鼻炎慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)為鼻黏膜、黏膜下層及鼻甲骨的增生肥厚性改變，一般由慢性單純性鼻炎發展而來。
(一)病理黏膜上皮纖毛脫落，變為復層立方上皮，黏膜下層由水腫繼而發生纖維組織增生而使黏膜肥厚，久之，可呈桑椹狀或息肉樣變，骨膜及骨組織增生，鼻甲骨骨質也可呈肥大改變。
(二)臨床表現1.鼻塞較重，多為持續性、常張口呼吸，嗅覺多減退。
2.鼻涕稠厚，多呈粘液性或粘膿性。由於鼻涕後流，刺激咽喉致有咳嗽、多痰。
3.當肥大的中鼻甲壓迫鼻中隔時，可引起三叉神經眼支所分出的篩前神經受壓或炎症，出現不定期發作性額部疼痛，並向鼻梁和眼眶放射，稱篩前神經痛，又稱篩前神經綜合症。
4.檢查①下鼻甲明顯肥大，或下鼻甲與中鼻甲均肥大，常致鼻腔堵塞。鼻腔底部或下鼻道有粘液性或粘膿性分泌物。②黏膜腫脹，呈粉紅色或紫紅色，表面不平，或呈結節狀或桑椹狀，尤以下鼻甲前端及其游離緣為明顯。探針輕壓凹陷不明顯，觸之有硬實感。③局部用血管收縮劑後黏膜收縮不明顯。
(三)治療1.血管收縮劑滴鼻液的應用，限於輕型病例。
2.下鼻甲黏膜下硬化劑注射，其作用機理為硬化劑注射後，可使局部發生化學性炎性反應，產生疤痕組織，縮小鼻甲體積，改善通氣。常用50％葡萄糖液加15％氯化鈉溶液、5％魚肝油酸鈉或80％甘油等。鼻甲表面麻醉後，用22～23號細長針頭從下鼻甲下緣前端平行向後刺入，勿刺通黏膜，邊退針邊注射硬化劑，直至針頭拔出為止。亦可於下鼻甲前端、中部、後端分3次注射，每側注射0.5ml，每10天1次，以3～5次為一療程。
3.下鼻甲黏膜下電凝固肥厚的黏膜組織，使產生疤痕收縮。在表面麻醉後，電針頭從下鼻甲前端刺入，凝固20～30秒鐘後拔出，電流為10～30毫安。
4.冷凍手術，是將特製的冷凍頭置於下鼻甲表面做冷凍，每次1～2分鐘，使病變黏膜壞死脫落而再生黏膜。
5.手術療法，一般治療無效，或黏膜顯著肥厚，或肥厚部分位於下鼻甲後端或下緣，可行下鼻甲部分切除術或中鼻甲部分切除術。下鼻甲切除不宜過多，原則上不超過下鼻甲的1/3，以免影響鼻黏膜功能或繼發萎縮性鼻炎。骨性肥大者，宜行下鼻甲粘-骨膜下切除術，既可改善鼻腔的通氣引流，又無損於鼻黏膜的生理功能。
6.對全身慢性疾病或鄰近病灶如鼻中隔偏曲或鼻竇炎等，亦給予適當治療。
四、甲苯咪唑簡介甲苯咪唑，英文通用名稱為Mebendazole；一般名稱為5-苯甲醯苯並咪唑氨甲酸甲酯、苯甲醯咪胺甲酯、二苯酮胍甲酯、二苯酮米胺酯、甲苯達唑、甲基咪唑等。為廣譜驅蟲藥。可影響蟲體多種生化代謝途徑。本藥可以抑制腸道寄生蟲對葡萄糖的攝取，導致蟲體內的糖原耗竭；也可與蟲體微管蛋白結合抑制微管聚集，從而抑制分泌顆粒轉運和其它亞細胞器運動；還可抑制蟲體線粒體延胡索酸還原酶系統，減少ATP生成，從而幹擾蟲體生存和繁殖而導致其死亡。本藥有完全殺死鉤蟲卵和鞭蟲卵以及部分殺死蛔蟲卵的作用。體外試驗證明5mg/L可抑制鉤蟲幼蟲的發育。此外，大劑量、長療程使用本藥，還有治療旋毛蟲病和包蟲病的作用。人口服甲苯咪唑吸收少(5％-10％)。口服後2-5小時血藥濃度達峰值，但不到服藥量的0.3％。每日服用200mg，3日後血藥濃度不超過0.3mg/L。藥物在體內分布於血漿、肝、肺等部位，主要在肝內代謝。半衰期為2.5-5.5小時，肝功能不良(膽汁淤積)時則可達35小時。本藥口服後24小時內以原形或2-氨基代謝物經消化道排洩，5％-10％隨尿排洩。
五、迄今，國內外都尚未見任何將甲苯咪唑用於治療慢性鼻炎的報導或文獻記載。
本發明將甲苯咪唑作為單獨的有效成分或與其它藥物一起配成複方，製成鼻腔給藥的劑型，這些劑型包括，但不限於滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑。
本發明所述的用甲苯咪唑或用含甲苯咪唑的複方製成的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑的適應症，包括，但不限於以下病症慢性鼻炎、過敏性鼻炎、鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎。
使用本發明所述的用甲苯咪唑或用含甲苯咪唑的複方製成的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑，對於慢性性鼻炎患者，直接鼻腔給藥，可有效地緩解相關的症狀。
本發明所述的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑，均符合《中華人民共和國藥典》(2000年版二部)關於滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑的定義。
本發明所述的慢性性鼻炎，是本領域的技術人員所熟知的，現代的醫學書籍中有其準確的定義。其病理學改變如前所述。
通過以下實施例對本發明的甲苯咪唑滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑的製備，以及用甲苯咪唑滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑治療慢性鼻炎的應用進行描述。需說明的是，下述實施例只是用來說明而非限制本發明，本領域技術人員所熟知的通過其他給藥途徑將甲苯咪唑用於治療鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎的技術均在本發明的範圍內。
實施例1甲苯咪唑鼻腔噴霧劑的製備在萬級環境中，將甲苯咪唑溶於生理鹽水，製備成1mg/ml的溶液，加入潔爾滅，使潔爾滅的濃度為0.02％。將此藥液灌裝於鼻腔噴霧劑瓶中，擰上噴霧閥即得甲苯咪唑鼻腔噴霧劑。
實施例2甲苯咪唑鼻腔氣霧劑的製備在萬級環境中，將甲苯咪唑溶於生理鹽水，製備成1mg/ml的溶液。加入潔爾滅，使潔爾滅的濃度為0.02％。將此藥液灌裝於鼻腔氣霧劑瓶中，加入拋射劑，裝上氣霧閥，即得甲苯咪唑鼻腔氣霧劑。
實施例3甲苯咪唑鼻腔粉霧劑的製備在萬級環境中，將甲苯咪唑20mg、羥丙基纖維素(HPC)980mg、氯苄烷銨0.1mg共混合，得到均一的甲苯咪唑為1μg/mg的粉體，粉體粒徑應為30～150μm，充填入硬膠囊內，得鼻腔給藥甲苯咪唑粉霧劑。使用時經鼻用粉霧裝置噴入給藥。
實施例4甲苯咪唑滴鼻劑的製備在萬級環境中，將甲苯咪唑溶於生理鹽水，製備成1mg/ml的溶液，加入潔爾滅，使潔爾滅的濃度為0.02％。將此藥液灌裝於滴鼻劑瓶中，即得甲苯咪唑滴鼻劑。
實施例5甲苯咪唑噴霧劑治療慢性鼻炎甲苯咪唑治療慢性鼻炎20例，取得了顯著的臨床效果。
一般資料 門診病例20例，其中男12例，女8例；年齡16～44歲，平均27歲。患者病程13個月至12年。慢性單純性鼻炎7例，慢性肥厚性鼻炎13例。所有病例均曾接受藥物治療，3例曾接受冷凍治療，3例曾接受雷射治療，4例曾接受下鼻甲藥物注射，藥物不詳。
治療方法 患者採用「實施例1」所述的甲苯咪唑噴霧劑治療，每天鼻腔給藥噴二次，療程均為15天，期間禁用其他抗炎藥物及其他類型的滴鼻劑。
療效評價標準 以末次隨訪時檢查情況為標準。痊癒鼻塞症狀完全消失，鼻腔完全恢復通氣，鼻分泌物及嗅覺亦有改善，下鼻甲明顯縮小。好轉鼻塞明顯改善，僅在上呼吸道感染或側臥時有輕微鼻塞現象，下鼻甲較治療前有不同程度縮小。無效隨訪時間內鼻塞無改善，下鼻甲無改變。
結果 兩組治療後1周、2周、1個月及3個月分別隨訪4次，以後不定期隨訪。隨訪時間長者9個月，最短者1個月，平均隨訪4個月。
慢性單純性鼻炎7例(痊癒2例，好轉4例，無效1例)；有慢性肥厚性鼻炎13例(痊癒4例，好轉9例，無效2例)。
實施例6甲苯咪唑氣霧劑治療慢性鼻炎某男，33歲，患慢性鼻炎6年，頭痛、頭暈、鼻塞，感冒時症狀更加嚴重，使用「實施例2」所述的甲苯咪唑氣霧劑治療，12天後症狀消失。隨訪30天，未見復發。以後除感冒時再無鼻炎症狀。
實施例7甲苯咪唑粉霧劑治療慢性鼻炎個案某女，45歲，因患感冒治療不及時造成慢性鼻炎，鼻塞、流鼻涕，夜晚不能用鼻呼吸，只能用口呼吸。用「實施例3」所述的甲苯咪唑粉霧劑治療，每天一次，持續15天，鼻塞的症狀全部消失，治療2周後，慢性鼻炎症狀全部消失。
實施例8甲苯咪唑滴鼻劑治療慢性鼻炎個案某男，33歲，慢性鼻煙病史6年，鼻塞，頭暈頭痛，用「實施例4」所述的甲苯咪唑滴鼻劑行滴鼻治療，每天一次，持續15天，從用藥第5天起，症狀逐日減輕。繼續同法使用甲苯咪唑滴鼻劑，10天後複查，症狀完全消失。
權利要求
1.將甲苯咪唑作為有效成分製成的鼻腔給藥的劑型，這些劑型包括①滴鼻劑；②噴霧劑；③氣霧劑；④粉霧劑。
2.甲苯咪唑在用作治療慢性鼻炎的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑的生產中的應用。
全文摘要
本發明涉及使用甲苯咪唑製備噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑，以及這些含有甲苯咪唑的噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑在治療慢性性鼻炎中的應用。
文檔編號A61K9/12GK1748677SQ20041007845
公開日2006年3月22日 申請日期2004年9月14日 優先權日2004年9月14日
發明者鄭文婕, 王鶴堯 申請人:鄭文婕, 王鶴堯