液體口腔用組合物的製造方法及液體口腔用組合物與流程

2023-06-10 17:45:41 2

本發明涉及一種液體口腔用組合物的製造方法及液體口腔用組合物。
背景技術：
：已知β-甘草次酸是通過將由甘草中獲得的甘草酸水解所獲得的物質，還已知其為產生抗炎作用的油溶性有效成分，且為水難溶性。例如，專利文獻1中記載有如下口腔用組合物，其通過以特定量配合甘草次酸與油性基劑，進一步配合作為高吸油量粉體的磷酸氫鈣，從而可以使製劑穩定化。另外，專利文獻2中記載有如下潔齒劑組合物，其通過以特定的質量比配合β-甘草次酸、氯化鈉及聚氧乙烯氫化蓖麻油，進一步配合重質碳酸鈣及黃蘗提取物，從而提高了β-甘草次酸的穩定性。另一方面，專利文獻3中記載有如下口腔用組合物，其通過以特定的質量比配合甘草次酸、聚氧乙烯氫化蓖麻油、n-醯基鹼性胺基酸烷基酯或其鹽、及甘草次酸以外的油性成分，從而提高甘草次酸的溶解或分散穩定性；專利文獻4中記載有如下液體口腔用組合物，其分別以特定量含有β-甘草次酸、尿囊素及非離子表面活性劑，且ph值為4.5～6。(專利文獻1)日本特開2011-144160號公報(專利文獻2)日本特開2012-148998號公報(專利文獻3)日本特開2014-62074號公報(專利文獻4)日本特開2011-168557號公報技術實現要素：本發明涉及一種液體口腔用組合物的製造方法，其中，具備以下的工序1～工序4：(工序1)配合水(f)、有機酸及其鹽(e)，將25℃下的ph值調節為5以上且6.8以下的工序；(工序2)配合0.01質量％以上且0.1質量％以下的西吡氯銨(b)的工序；(工序3)配合0.02質量％以上且0.1質量％以下的β-甘草次酸(a)、及2質量％以上且10質量％以下的丙二醇(c)的工序；以及(工序4)配合0.4質量％以上且1.1質量％以下的聚氧乙烯氫化蓖麻油(d)的工序，成分(a)與成分(b)的質量比((a)/(b))為0.3以上且1.3以下，進行工序1之後，同時進行工序2和工序3、或者在進行工序2之後進行工序3，並且同時進行工序4和工序1～3的任一工序、或者獨立地進行工序4和工序1～3。另外，本發明涉及一種液體口腔用組合物的製造方法，其中，所述液體口腔用組合物含有以下的成分(a)～(f)：(a)0.02質量％以上且0.1質量％以下的β-甘草次酸、(b)0.01質量％以上且0.1質量％以下的西吡氯銨、(c)2質量％以上且10質量％以下的丙二醇、(d)0.4質量％以上且1.1質量％以下的聚氧乙烯氫化蓖麻油、(e)有機酸及其鹽、及(f)70質量％以上且97質量％以下的水，所述液體口腔用組合物在25℃下的ph值為5以上且6.8以下，成分(a)與成分(b)的質量比((a)/(b))為0.3以上且1.3以下，並且同時配合成分(b)和成分(a)、或者相比成分(a)先配合成分(b)。進一步，本發明涉及一種液體口腔用組合物，其中，含有以下的成分(a)～(f)：(a)0.02質量％以上且0.1質量％以下的β-甘草次酸、(b)0.01質量％以上且0.1質量％以下的西吡氯銨、(c)2質量％以上且10質量％以下的丙二醇、(d)0.4質量％以上且1.1質量％以下的聚氧乙烯氫化蓖麻油、(e)有機酸及其鹽、及(f)70質量％以上且97質量％以下的水，25℃下的ph值為5以上且6.8以下，成分(a)與成分(b)的質量比((a)/(b))為0.3以上且1.3以下，且所述液體口腔用組合物為透明或半透明。在想要獲得上述β-甘草次酸穩定地分散或溶解的液體口腔用組合物時，如專利文獻1或專利文獻2那樣配合高吸油量的磷酸氫鈣或重質碳酸鈣等粉體的情況下，由於粉體本身不溶於水而無法良好地分散，因此，難以確保穩定的均勻性或透明性。因此，使β-甘草次酸吸附於高吸油性粉體的方法不一定有效。另一方面，在如專利文獻3～4那樣並用n-醯基鹼性胺基酸烷基酯或其鹽這樣的陽離子表面活性劑、或者尿囊素或其鹽的情況下，需要考慮刺激性或風味，從而限制配合量，因此，為了增大甘草次酸的含量並且提高透明性等，需要進一步的改善。另外，即使並用非離子表面活性劑，也存在隨著其配合量增大而β-甘草次酸在牙齦上的吸附量降低的擔憂。因此，本發明涉及一種即使限制陽離子表面活性劑或陰離子表面活性劑的配合量，也能夠使β-甘草次酸穩定地分散或溶解，提高透明性，並且也充分地確保β-甘草次酸在牙齦上的吸附量的液體口腔用組合物的製造方法及液體口腔用組合物。因此，本發明者經過各種研究，結果發現：通過將ph值調節為特定的值，並經過特定的工序配合β-甘草次酸、陽離子性殺菌劑、丙二醇、有機酸及其鹽、以及聚氧乙烯氫化蓖麻油，可以獲得即使提高β-甘草次酸的含量也能夠使之穩定地分散或溶解，確保β-甘草次酸在牙齦上的吸附量並且透明性較高的液體口腔用組合物。根據本發明，可以獲得能夠穩定地分散或溶解β-甘草次酸，並且透明性較高、產生良好的使用感的液體口腔用組合物。具體實施方式以下，詳細地說明本發明。本發明的液體口腔用組合物含有0.02質量％以上且0.1質量％以下的β-甘草次酸作為成分(a)。β-甘草次酸具有抗炎作用、牙槽骨吸收抑制作用、組胺釋放抑制作用等，通過配合於液體口腔用組合物中從而產生牙周炎、牙周病等的預防改善作用。β-甘草次酸是通過將從甘草等中獲得的甘草酸水解而獲得的3β-羥基-11-氧代齊墩果烷-12-烯-30-羧酸。關於成分(a)的含量，從即使液體口腔用組合物中存在後述的作為非離子表面活性劑的成分(d)、或其它陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑的情況下，也確保對牙齦的吸附性的觀點出發，在本發明的液體口腔用組合物中為0.02質量％以上，優選為0.025質量％以上，從防止液體口腔用組合物的渾濁或析出物的觀點出發，為0.1質量％以下，優選為0.08質量％以下，進一步優選為0.05質量％以下。另外，成分(a)的含量在本發明的液體口腔用組合物中為0.02質量％以上且0.1質量％以下，優選為0.02質量％以上且0.08質量％以下，更優選為0.025質量％以上且0.05質量％以下。本發明的液體口腔用組合物含有0.01質量％以上且0.1質量％以下的西吡氯銨作為成分(b)。成分(b)為水溶性的殺菌劑，通過與成分(a)一起含有，能夠防止成分(a)的析出或液體口腔用組合物的白濁，確保穩定的均勻性或透明性。關於成分(b)的含量，從充分的藥理作用和成分(a)的穩定性的觀點出發，在本發明的液體口腔用組合物中為0.01質量％以上，優選為0.02質量％以上，更優選為0.03質量％以上，從風味或抑制苦味的觀點出發，為0.1質量％以下，優選為0.08質量％以下，更優選為0.07質量％以下。另外，成分(b)的含量在本發明的液體口腔用組合物中為0.01質量％以上且0.1質量％以下，優選為0.02～0.08質量％，更優選為0.03～0.07質量％。關於成分(a)與成分(b)的含量的質量比((a)/(b))，從成分(a)的穩定性的觀點、及防止析出物的產生的觀點出發，為1.3以下，優選為1.1以下，更優選為1以下，從充分發揮成分(a)的藥理作用的觀點出發，為0.3以上，優選為0.4以上。另外，從成分(a)的穩定性的觀點出發，成分(a)與成分(b)的含量的質量比((a)/(b))為0.3以上且1.3以下，優選為0.4～1.1，更優選為0.4～1。本發明的液體口腔用組合物含有2質量％以上且10質量％以下的丙二醇作為成分(c)。關於成分(c)的含量，從成分(a)在液體口腔用組合物中的穩定性的觀點出發，在本發明的液體口腔用組合物中為2質量％以上，優選為3質量％以上，從風味的觀點出發，為10質量％以下，優選為8質量％以下。另外，成分(c)的含量在本發明的液體口腔用組合物中為2質量％以上且10質量％以下，優選為3～8質量％。關於成分(c)與成分(a)的含量的質量比((c)/(a))，從成分(a)在液體口腔用組合物中的穩定性的觀點出發，優選為40以上，更優選為50以上，進一步優選為60以上，從風味的觀點出發，優選為500以下，更優選為300以下，進一步優選為250以下。本發明的液體口腔用組合物含有0.4質量％以上且1.1質量％以下的聚氧乙烯氫化蓖麻油作為成分(d)。關於聚氧乙烯氫化蓖麻油的環氧乙烷(eo)的平均加成摩爾數，從在與成分(c)及成分(b)並用的同時確保成分(a)的溶解性或分散性的觀點出發，優選為15～80，更優選為20～60，進一步優選為25～50。關於成分(d)的含量，從在與成分(c)及成分(b)並用的同時確保成分(a)的穩定性的觀點出發，在本發明的液體口腔用組合物中為0.4質量％以上，優選為0.45質量％以上，更優選為0.5質量％以上，從確保成分(a)對牙齦的吸附性的觀點出發，為1.1質量％以下，優選為1質量％以下。另外，成分(d)的含量在本發明的液體口腔用組合物中為0.4質量％以上且1.1質量％以下，優選為0.45～1.1質量％，更優選為0.45～1質量％。關於成分(d)與成分(a)的質量比((d)/(a))，從在與成分(c)及成分(b)並用的同時確保成分(a)的穩定性的觀點出發，優選為8以上，更優選為10以上，從確保成分(a)對牙齦的吸附性的觀點出發，優選為40以下，更優選為35以下，進一步優選為32以下。本發明的液體口腔用組合物含有有機酸及其鹽作為成分(e)。作為有機酸及其鹽，從成分(a)的穩定性的觀點出發，優選為具有緩衝能力的有機酸及其鹽，更優選為選自羥基羧酸及其鹽中的1種或2種以上，進一步優選為選自檸檬酸、乳酸及蘋果酸以及這些的鹽中的1種或2種以上，進一步更優選為選自檸檬酸、乳酸及這些的鹽中的1種或2種以上。關於成分(e)的含量，從成分(a)的穩定性的觀點出發，在本發明的液體口腔用組合物中，優選為0.02質量％以上，更優選為0.04質量％以上，從風味的觀點出發，優選為0.2質量％以下，更優選為0.15質量％以下。另外，本發明的液體口腔用組合物中所使用的有機酸鹽也可以為配合有機酸與氫氧化鈉、或有機酸與氫氧化鉀所獲得的。關於本發明的液體口腔用組合物在25℃下的ph值，從成分(a)的穩定性的觀點出發，為5以上，優選為5.2以上，更優選為5.5以上，並且為6.8以下，優選為6.5以下。另外，通過使用上述成分(e)，能夠將本發明的液體口腔用組合物的ph值調節為上述範圍的值。本發明的液體口腔用組合物含有70質量％以上且97質量％以下的水作為成分(f)。本發明中的成分(f)的水是指液體口腔用組合物中所含的全部水分，不僅包含液體口腔用組合物中所配合的純水等，也包含例如在配合時使用的50％乳酸鈉液(水溶液)那樣配合的各成分中所含的水分。通過含有該成分(f)的水，能夠使組合物良好地在口腔內擴散。關於成分(f)的含量，從確保作為液體口腔用組合物在口腔內的分散性或使用感的觀點出發，在本發明的液體口腔用組合物中為70質量％以上，優選為75質量％以上，更優選為80質量％以上，從與其它成分的均衡性的觀點出發，為97質量％以下，更優選為96.5質量％以下，進一步優選為96.2質量％以下。另外，成分(f)的含量在本發明的液體口腔用組合物中為70質量％以上且97質量％以下，優選為75～96.5質量％，更優選為80～96.2質量％。本發明的液體口腔用組合物可以含有表面活性劑以外的油性成分(g)作為成分(d)及成分(a)以外的成分。作為該成分(g)，可以列舉選自香料、生育酚、三氯生、異丙基甲基苯酚等油溶性藥效成分；苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸異丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等油性防腐劑中的1種或2種以上。生育酚是作為維生素e而為人所知的成分。作為該成分，從血液循環促進作用等的觀點出發，優選為選自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚；dl-α-生育酚乙酸酯等生育酚乙酸酯、生育酚煙酸酯、生育酚琥珀酸酯等衍生物中的1種或2種以上，更優選為α-生育酚、生育酚乙酸酯，進一步優選為dl-α-生育酚乙酸酯。三氯生為具有寬範圍的抗菌譜的滷代二苯醚型的殺菌劑，化學名稱為2',4,4'-三氯-2-羥基二苯基醚，例如由cibaspecialtychemicalsinc.以irgacaremp的商品名進行銷售。異丙基甲基苯酚也為具有寬範圍的抗菌譜的殺菌劑，化學名稱為1-羥基-4-異丙基-3-甲基苯酚，例如作為商品名biosol由大阪化成株式會社進行銷售。另外，異丙基甲基苯酚也被稱為3-甲基-4-異丙基苯酚、傘花烴-5-醇。作為香料，可以列舉：薄荷油(peppermintoil)、留蘭香油、肉桂油(cinnamonoil)、大茴香油、桉樹油、冬青油、肉桂油(cassiaoil)、丁香油、百裡香油、鼠尾草油(sageoil)、香紫蘇油(clarysageoil)、肉豆蔻油、小茴香油(fenneloil)、檸檬油、甜橙油、薄荷油(menthaoil)、小豆蔻油、芫荽油、羅勒油、橘皮油、酸橙油、燻衣草油、迷迭香油、姜油、圓柚油、月桂油(laureloil)、洋甘菊油、葛縷子油、馬鬱蘭油、香葉油(bayoil)、檸檬草油、蜜蜂花油、多香果油(pimentoberryoil)、玫瑰草油、乳香油、松針油、卑檸油、橙花油、玫瑰油、茉莉油等天然香料成分，及對這些天然香料成分進行了加工處理所獲得的香料成分；薄荷腦、胡薄荷醇(pulegol)、香芹酮、茴香腦、桉樹腦、水楊酸甲酯、肉桂醛、丁香油酚、3-1-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇、百裡酚、乙酸香茅酯、芳樟醇、乙酸芳樟酯、香葉醇、乙酸香葉酯、香茅醇、薴烯、薄荷酮、乙酸薄荷酯、n-取代-對薄荷烷-3-甲醯胺、蒎烯、辛醛、檸檬醛、蒲勒酮、乙酸香芹酯、乙酸二氫香芹酯、茴香醛、苯甲醛、樟腦、內酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、環己基丙酸烯丙基酯、鄰氨基苯甲酸甲酯、乙基甲基苯基縮水甘油酸酯、香草醛、十一烷酸內酯、己醛、乙酸丁酯、乙酸異戊酯、己烯醇、二甲基硫醚、甲基環戊烯醇酮(cyclotene)、糠醛、三甲基吡嗪、乳酸乙酯、乳酸甲酯、硫代乙酸乙酯等單品香料成分；草莓香精(strawberryflavor)、蘋果香精、香蕉香精、菠蘿香精、葡萄香精、芒果香精、奶油香精、奶香精、混合水果香精、熱帶水果香精等調合香料成分。關於香料的含量，從帶來良好的香味等並確保分散性或溶解性的觀點出發，在本發明的液體口腔用組合物中，優選為0.1質量％以上，而且，優選為0.7質量％以下，更優選為0.5質量％以下。另外，在使用香料的情況下，從使該香料良好地分散或溶解的觀點出發，優選使用預先與成分(c)的丙二醇的極少一部分、即相當於香料整體的0.5質量％以上且5質量％以下的微量的成分(c)混合而成的混合物。關於成分(g)及成分(a)的合計含量，從防止液體口腔用組合物產生白濁或析出物的觀點出發，在本發明的液體口腔用組合物中，優選為0.8質量％以下，更優選為0.7質量％以下，進一步優選為0.5質量％以下，從提高風味的觀點、及提高藥效成分的藥理效果的觀點出發，在本發明的液體口腔用組合物中，優選為0.12質量％以上，更優選為0.2質量％以上，進一步優選為0.3質量％以上。關於成分(d)的含量與成分(g)及成分(a)的合計含量的質量比((d)/((g)+(a)))，從防止液體口腔用組合物產生白濁或析出物的觀點出發，優選為0.8以上，更優選為1以上，進一步優選為1.2以上，從提高成分(a)或其它油性的有效成分對牙齦的吸附性的觀點出發，優選為4以下，更優選為3.5以下，進一步優選為3.2以下。關於本發明的液體口腔用組合物，從確保穩定性、透明或半透明的外觀的觀點出發，優選限制研磨性粉體、增粘性二氧化矽等水不溶性粉體的含量。該水不溶性粉體的含量在本發明的液體口腔用組合物中優選為0.01質量％以下，更優選為0.005質量％以下，或者優選不含水不溶性粉體。本發明的液體口腔用組合物可以含有成分(c)以外的多元醇。作為該多元醇，優選為選自甘油、山梨糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇中的1種或2種以上，更優選為選自在25℃下的水中的溶解度為50％以上的甘油、山梨糖醇及木糖醇中的1種或2種。關於成分(c)以外的多元醇的合計含量，從風味的觀點出發，在本發明的液體口腔用組合物中，優選為10質量％以下，更優選為7質量％以下，也可以不含成分(c)以外的多元醇，在含有的情況下，成分(c)以外的多元醇的合計含量在本發明的液體口腔用組合物中優選為1質量％以上，更優選為2質量％以上。另外，成分(c)以外的多元醇中，甘油的含量進一步優選為5質量％以下，選自山梨糖醇及木糖醇中的1種或2種以上的合計含量在本發明的液體口腔用組合物中進一步優選為5質量％以下。進一步，成分(c)以外的多元醇中，赤蘚糖醇的含量從防止液體口腔用組合物產生白濁或析出物的觀點出發，在本發明的液體口腔用組合物中進一步優選為2質量％以下，作為成分(c)以外的多元醇的選自1,3-丁二醇及聚乙二醇中的1種或2種以上的合計含量在本發明的液體口腔用組合物中進一步優選為2質量％以下。關於本發明的液體口腔用組合物，從同時良好地提高成分(a)對牙齦的吸附性及穩定性的觀點出發，優選限制成分(d)以外的表面活性劑，即成分(d)以外的非離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑及兩性表面活性劑的含量。該成分(d)以外的表面活性劑的合計含量在本發明的液體口腔用組合物中優選為0.2質量％以下，更優選為0.1質量％，進一步優選為0.01質量％以下，另外，優選為成分(d)的含量的10質量％以下、或者不含成分(d)以外的表面活性劑。其中，關於成分(d)以外的非離子表面活性劑的含量，即選自聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇單油酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯、異硬脂基甘油醚及聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物中的1種或2種以上的非離子表面活性劑的合計含量，從在含有成分(d)的同時確保成分(a)對牙齦的吸附性的觀點出發，在本發明的液體口腔用組合物中，優選為0.05質量％以下，更優選為0.01質量％以下，進一步優選為0.001質量％以下，或者優選不含有。本發明的液體口腔用組合物也可以含有成分(b)以外的水溶性藥效成分。作為該水溶性藥效成分，可以列舉：尿囊素(化學名稱：5-脲基乙內醯脲)或其鹽(尿囊素乙醯基-dl-蛋氨酸、尿囊素聚半乳糖醛酸、尿囊素抗壞血酸、尿囊素甘氨醯、尿囊素二羥基鋁(aldioxa)、尿囊素氯羥基鋁(alcloxa)等)、氨甲環酸、ε-氨基己酸等抗炎劑；鹽酸洗必泰、苄索氯銨等成分(b)以外的陽離子性殺菌劑；十二烷基二氨基乙基甘氨酸等兩性殺菌劑；乳酸鋁、硝酸鉀、氯化鍶等感覺過敏預防改善劑；維生素c、維生素b等水溶性維生素；羅漢柏提取物、黃柏提取物、當歸提取物、黃芩提取物、洋甘菊提取物、拉坦尼(rhatany)提取物、沒藥提取物等植物提取物；多酚類。水溶性藥效成分的含量在本發明的液體口腔用組合物中優選為1質量％以下，更優選為0.7質量％，進一步優選為0.5質量％以下，也可以不含水溶性藥效成分，但在含有的情況下，水溶性藥效成分的含量在本發明的液體口腔用組合物中優選為0.01質量％以上，更優選為0.1質量％以上。從賦予清涼感的觀點出發，本發明的液體口腔用組合物可以含有乙醇。關於乙醇的含量，從賦予清涼感的觀點出發，在本發明的液體口腔用組合物中，優選為0.01質量％以上，更優選為1質量％以上。另外，關於乙醇的含量，從抑制苦味或刺激的觀點、及確保成分(a)對牙齦的吸附性的觀點出發，在本發明的液體口腔用組合物中，優選為8質量％以下，更優選為6質量％以下，進一步優選為5質量％以下。另外，乙醇的含量在本發明的液體口腔用組合物中優選為0.01～8質量％，更優選為1～6質量％，進一步優選為1～5質量％。本發明的液體口腔用組合物除了上述成分以外，可以在不損害本發明的效果的範圍內適當含有例如糖精鈉或阿斯巴甜等甜味劑、顏料、色素等。本發明的液體口腔用組合物是能夠穩定地分散或溶解成分(b)的透明或半透明的液體口腔用組合物，也可以經著色。透明或半透明，具體而言，是指將液體口腔用組合物填充於光程長為10mm的比色皿時，吸收波長550nm的光的透過率為80％以上，該透過率更優選為90％以上，進一步優選為95％以上。另外，作為比色皿，使用石英比色皿。本發明的液體口腔用組合物通過同時配合成分(b)與成分(a)、或者相比成分(a)先配合成分(b)而獲得。更具體而言，用以獲得本發明的液體口腔用組合物的製造方法具備以下的工序1～工序4：(工序1)配合水(f)、有機酸及其鹽(e)，將25℃下的ph值調節為5以上且6.8以下的工序；(工序2)配合0.01質量％以上且0.1質量％以下的西吡氯銨(b)的工序；(工序3)配合0.02質量％以上且0.1質量％以下的β-甘草次酸(a)、及2質量％以上且10質量％以下的丙二醇(c)的工序；以及(工序4)配合0.4質量％以上且1.1質量％以下的聚氧乙烯氫化蓖麻油(d)的工序，成分(a)與成分(b)的質量比((a)/(b))為0.3以上且1.3以下，在進行了工序1之後，同時進行工序2和工序3、或者在進行了工序2之後進行工序3，並且同時進行工序4和工序1～3的任一工序、或者獨立地進行工序4和工序1～3。另外，在本發明的液體口腔用組合物的製造方法中，例如「在進行了工序x之後進行工序y」是指進行工序y的時機只要是在進行工序x之後，就可以是自製造開始直至製造結束為止的任一時刻，並非僅指在進行工序x後緊接著進行工序y。因此，對於「在進行了工序x之後進行工序y」，只要無特別說明，則如「進行工序x，接著進行工序z，其後進行工序y」的情況那樣，也包括在工序x與工序y之間插有其它工序的情況。本發明的液體口腔用組合物的製造方法所具備的工序1是配合水(f)、有機酸及其鹽(e)，將25℃下的ph值調節為5以上且6.8以下的工序，通過配合成分(e)，能夠將ph值調節為上述範圍。工序1是在本發明的液體口腔用組合物的製造方法所具備的工序1～4中最初進行的工序，可以在調節為特定範圍的ph值環境的基礎上進行接著工序1的工序。關於通過進行工序1所調節的25℃下的ph值，從成分(a)的穩定性的觀點出發，為5以上，優選為5.2以上，更優選為5.5以上，而且，為6.8以下，優選為6.5以下。本發明的液體口腔用組合物的製造方法所具備的工序2及工序3是在進行了工序1之後，同時進行工序2和工序3、或者進行工序2之後進行工序3的工序。在進行了工序1之後同時進行工序2和工序3是指在經過工序1之後，配合在工序2中配合的成分(b)、另外工序3中配合的成分(a)及成分(c)，或者將成分(a)～(c)一併混合所獲得的混合液配合於作為工序1中所獲得的ph值為5以上且6.8以下的成分(f)與成分(e)的混合物的水溶液中。另外，在配合香料等油性成分的成分(g)的情況下，優選在工序4中與成分(d)同時配合，或者混合成分(d)與成分(g)，將所獲得的混合液在下一工序中作為包含成分(g)的成分而配合。另外，在成分(g)中使用香料的情況下，優選預先配合與成分(c)的丙二醇的極少一部分(成分(c-2))混合而成的混合物，在工序3中，只要配合除去與香料混合的成分(c-2)的剩餘部分的成分(c)(成分(c-1))即可。該情況下所使用的丙二醇(成分(c-2))如上所述為微量，因此，工序3中的成分(c-1)的丙二醇的配合量雖然成為自成分(c)的總配合量中減去作為成分(c-2)所使用的量而成的量，但與上述成分(c)的配合量沒有不同。更具體而言，在使用已與成分(c)的丙二醇的極少一部分(成分(c-2))混合的香料的情況下，成分(c-2)的含量在本發明的液體口腔用組合物中優選為0.035質量％以下，更優選為0.025質量％以下，而且，優選為0.01質量％以上，關於成分(c-1)的配合量，只要設為自工序3中的上述成分(c)的配合量中減去所述成分(c-1)的量而成的量即可。另外，關於配合0.02質量％以上且0.1質量％以下的β-甘草次酸(a)、及2質量％以上且10質量％以下的丙二醇(c)的工序3中的成分(c)，可以為液體口腔用組合物中的成分(c)的總量，或者也可以為減去了作為與香料混合的成分(c-2)所使用的量的成分(c-1)的量。進一步，在配合甘油、山梨糖醇等成分(c)以外的多元醇、或者糖精鈉或阿斯巴甜等甜味劑等水溶性成分、或者水溶性藥效成分的情況下，可以在任一時刻配合，也可以在經過包括工序1～4的全部工序後的最終工序中配合。本發明的液體口腔用組合物的製造方法所具備的工序4是同時進行該工序4和工序1～3的任一工序、或者獨立地進行工序4與工序1～3的工序。即，工序4可以與工序1～3同時進行，也可以是進行工序1～3的前後的任一種，從製造性的觀點出發，優選設定為與工序2同時進行或在進行了工序2之後進行。另外，工序3從製造性的觀點出發，優選作為與工序4分開的工序而獨立進行。本發明的液體口腔用組合物的製造方法所具備的上述工序1～4中，所配合的成分(a)與成分(b)的質量比((a)/(b))為0.3以上且1.3以下。另外，關於這些工序1～4，從防止成分(a)或成分(g)的油性成分發生變質等的觀點出發，優選均在15℃以上且35℃以下的溫度下進行。另外，工序1～4中所使用的各成分的優選的配合量及質量比優選設定為與上述各成分的優選的含量及質量比相同。本發明的液體口腔用組合物可以優選用作漱口劑、液體潔齒劑、漱口水。關於上述本發明的實施方式，進一步公開以下的液體口腔用組合物的製造方法及液體口腔用組合物。[1]一種液體口腔用組合物的製造方法，其中，具備以下的工序1～工序4：(工序1)配合水(f)、有機酸及其鹽(e)，將25℃下的ph值調節為5以上且6.8以下的工序；(工序2)配合0.01質量％以上且0.1質量％以下的西吡氯銨(b)的工序；(工序3)配合0.02質量％以上且0.1質量％以下的β-甘草次酸(a)、及2質量％以上且10質量％以下的丙二醇(c)的工序；以及(工序4)配合0.4質量％以上且1.1質量％以下的聚氧乙烯氫化蓖麻油(d)的工序，成分(a)與成分(b)的質量比((a)/(b))為0.3以上且1.3以下，在進行了工序1之後，同時進行工序2和工序3、或者在進行了工序2之後進行工序3，並且同時進行工序4與工序1～3的任一工序、或者獨立地進行工序4與工序1～3。[2]如上述[1]的液體口腔用組合物的製造方法，其中，通過進行工序1所調節的25℃下的ph值優選為5.2以上，更優選為5.5以上，而且，為6.8以下，優選為6.5以下。[3]如上述[1]或[2]的液體口腔用組合物的製造方法，其中，是配合表面活性劑以外的油性成分(g)作為成分(d)及成分(a)以外的成分的製造方法，在工序4中與成分(d)同時配合，或者混合成分(d)與成分(g)，將所獲得的混合液在下一工序中作為包含成分(g)的成分而配合。[4]如上述[1]至[3]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，是配合香料的製造方法，配合預先將香料與成分(c)的丙二醇的極少一部分(成分(c-2))加以混合而成的混合物，在工序3中，配合除去與香料混合的成分(c-2)的剩餘部分的成分(c)(成分(c-1))。[5]如上述[1]至[4]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，優選將工序4與工序1～3同時進行、或在進行工序1～3的前後進行工序4，更優選將工序4與工序2同時進行、或在進行了工序2之後進行工序4。[6]如上述[1]至[5]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，獨立地進行工序3與工序4。[7]如上述[1]至[6]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，在15℃以上且35℃以下的溫度下進行工序1～4。[8]如上述[1]至[7]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，成分(f)的配合量在液體口腔用組合物中為70質量％以上且97質量％以下。[9]一種液體口腔用組合物的製造方法，其中，配合以下的成分(a)～(f)：(a)0.02質量％以上且0.1質量％以下的β-甘草次酸、(b)0.01質量％以上且0.1質量％以下的西吡氯銨、(c)2質量％以上且10質量％以下的丙二醇、(d)0.4質量％以上且1.1質量％以下的聚氧乙烯氫化蓖麻油、(e)有機酸及其鹽、及(f)70質量％以上且97質量％以下的水，該液體口腔用組合物在25℃下的ph值為5以上且6.8以下，成分(a)與成分(b)的質量比((a)/(b))為0.3以上且1.3以下，並且同時配合成分(b)與成分(a)、或者相比成分(a)先配合成分(b)。[10]如上述[1]至[9]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，成分(a)的配合量在本發明的液體口腔用組合物中為0.02質量％以上，優選為0.025質量％以上，而且，為0.1質量％以下，優選為0.08質量％以下，更優選為0.05質量％以下。[11]如上述[1]至[10]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，成分(b)的配合量在本發明的液體口腔用組合物中為0.01質量％以上，優選為0.02質量％以上，更優選為0.03質量％以上，而且，為0.1質量％以下，優選為0.08質量％以下，更優選為0.07質量％以下。[12]如上述[1]至[11]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，成分(f)的配合量在本發明的液體口腔用組合物中為70質量％以上，優選為75質量％以上，更優選為80質量％以上，而且，為97質量％以下，更優選為96.5質量％以下，進一步優選為96.2質量％以下。[13]如上述[1]至[12]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，成分(d)與成分(a)的質量比((d)/(a))優選為8以上，更優選為10以上，而且，優選為40以下，更優選為35以下，進一步優選為32以下。[14]如上述[1]至[13]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，是配合表面活性劑以外的油性成分(g)作為成分(d)及成分(a)以外的成分的製造方法，成分(d)的配合量與成分(g)及成分(a)的合計配合量的質量比((d)/((g)+(a)))優選為0.8以上，更優選為1以上，進一步優選為1.2以上，而且，優選為4以下，更優選為3.5以下，進一步優選為3.2以下。[15]如上述[1]至[14]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，成分(c)與成分(a)的配合量的質量比((c)/(a))優選為40以上，更優選為50以上，進一步優選為60以上，而且，優選為500以下，更優選為300以下，進一步優選為250以下。[16]如上述[1]至[15]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，成分(a)與成分(b)的配合量的質量比((a)/(b))優選為1.1以下，更優選為1以下，而且，優選為0.4以上。[17]如上述[1]至[16]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，成分(c)的配合量在本發明的液體口腔用組合物中為2質量％以上且10質量％以下，優選為3～8質量％。[18]如上述[1]至[17]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，成分(d)的配合量在本發明的液體口腔用組合物中為0.4質量％以上，優選為0.45質量％以上，更優選為0.5質量％以上，而且，為1.1質量％以下，優選為1質量％以下。[19]如上述[1]至[18]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，成分(e)的配合量在本發明的液體口腔用組合物中優選為0.02質量％以上，更優選為0.04質量％以上，而且，優選為0.2質量％以下，更優選為0.15質量％以下。[20]如上述[9]至[19]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，將25℃下的ph值調節為5以上、優選為5.2以上、更優選為5.5以上，且為6.8以下、優選為6.5以下。[21]如上述[1]至[20]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，是配合香料的製造方法，香料的配合量在本發明的液體口腔用組合物中優選為0.1質量％以上，而且，優選為0.7質量％以下，更優選為0.5質量％以下。[22]如上述[1]至[21]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，成分(d)以外的表面活性劑的配合量在本發明的液體口腔用組合物中優選為0.2質量％以下，更優選為0.1質量％，進一步優選為0.01質量％以下，而且，優選為成分(d)的含量的10質量％以下，或者不配合成分(d)以外的表面活性劑。[23]如上述[1]至[22]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，成分(d)以外的非離子表面活性劑的配合量在本發明的液體口腔用組合物中優選為0.05質量％以下，更優選為0.01質量％以下，進一步優選為0.001質量％以下，或者不配合成分(d)以外的非離子表面活性劑。[24]如上述[1]至[23]中任一項的液體口腔用組合物的製造方法，其中，甘油的配合量在本發明的液體口腔用組合物中進一步優選為5質量％以下，另外，選自山梨糖醇及木糖醇中的1種或2種以上的合計配合量在本發明的液體口腔用組合物中進一步優選為5質量％以下，赤蘚糖醇的配合量在本發明的液體口腔用組合物中進一步優選為2質量％以下，或者，選自1,3-丁二醇及聚乙二醇中的1種或2種以上的合計配合量在本發明的液體口腔用組合物中進一步優選為2質量％以下。[25]一種液體口腔用組合物，其中，含有以下的成分(a)～(f)：(a)0.02質量％以上且0.1質量％以下的β-甘草次酸、(b)0.01質量％以上且0.1質量％以下的西吡氯銨、(c)2質量％以上且10質量％以下的丙二醇、(d)0.4質量％以上且1.1質量％以下的聚氧乙烯氫化蓖麻油、(e)有機酸及其鹽、及(f)70質量％以上且97質量％以下的水，25℃下的ph值為5以上且6.8以下，成分(a)與成分(b)的質量比((a)/(b))為0.3以上且1.3以下，並且所述液體口腔用組合物為透明或半透明。[26]如上述[25]的液體口腔用組合物，其中，成分(a)的含量優選為0.025質量％以上，而且，為0.1質量％以下，優選為0.08質量％以下，進一步優選為0.05質量％以下。[27]如上述[25]或[26]的液體口腔用組合物，其中，成分(b)的含量優選為0.02質量％以上，更優選為0.03質量％以上，而且，為0.1質量％以下，優選為0.08質量％以下，更優選為0.07質量％以下。[28]如上述[25]至[27]中任一項的液體口腔用組合物，其中，成分(f)的含量優選為75質量％以上，更優選為80質量％以上，而且，為97質量％以下，更優選為96.5質量％以下，進一步優選為96.2質量％以下。[29]如上述[25]至[28]中任一項的液體口腔用組合物，其中，成分(d)與成分(a)的質量比((d)/(a))優選為8以上，更優選為10以上，而且，優選為40以下，更優選為35以下，進一步優選為32以下。[30]如上述[25]至[29]中任一項的液體口腔用組合物，其中，含有表面活性劑以外的油性成分(g)作為成分(d)及成分(a)以外的成分，成分(d)的含量與成分(g)及成分(a)的合計含量的質量比((d)/((g)+(a)))優選為0.8以上，更優選為1以上，進一步優選為1.2以上，而且，優選為4以下，更優選為3.5以下，進一步優選為3.2以下。[31]如上述[25]至[30]中任一項的液體口腔用組合物，其中，成分(c)與成分(a)的含量的質量比((c)/(a))優選為40以上，更優選為50以上，進一步優選為60以上，而且，優選為500以下，更優選為300以下，進一步優選為250以下。[32]如上述[25]至[31]中任一項的液體口腔用組合物，其中，成分(a)與成分(b)的含量的質量比((a)/(b))優選為1.1以下，更優選為1以下，而且，優選為0.4以上。[33]如上述[25]至[32]中任一項的液體口腔用組合物，其中，成分(c)的含量優選為3～8質量％。[34]如上述[25]至[33]中任一項的液體口腔用組合物，其中，成分(d)的含量優選為0.45質量％以上，更優選為0.5質量％以上，而且，優選為1質量％以下。[35]如上述[25]至[34]中任一項的液體口腔用組合物，其中，成分(e)的含量優選為0.02質量％以上，更優選為0.04質量％以上，而且，優選為0.2質量％以下，更優選為0.15質量％以下。[36]如上述[25]至[35]中任一項的液體口腔用組合物，其中，在25℃下的ph值為5以上，優選為5.2以上，更優選為5.5以上，而且，為6.8以下，優選為6.5以下。[37]如上述[25]至[36]中任一項的液體口腔用組合物，其中，含有香料，且其含量優選為0.1質量％以上，而且，優選為0.7質量％以下，更優選為0.5質量％以下。[38]如上述[25]至[37]中任一項的液體口腔用組合物，其中，成分(d)以外的表面活性劑的含量優選為0.2質量％以下，更優選為0.1質量％，進一步優選為0.01質量％以下，而且，優選為成分(d)的含量的10質量％以下，或者不含成分(d)以外的表面活性劑。[39]如上述[25]至[38]中任一項的液體口腔用組合物，其中，成分(d)以外的非離子表面活性劑的含量優選為0.05質量％以下，更優選為0.01質量％以下，進一步優選為0.001質量％以下，或者不含成分(d)以外的非離子表面活性劑。[40]如上述[25]至[39]中任一項的液體口腔用組合物，其中，甘油的含量進一步優選為5質量％以下，另外，選自山梨糖醇及木糖醇中的1種或2種以上的合計含量進一步優選為5質量％以下，赤蘚糖醇的含量進一步優選為2質量％以下，或者，選自1,3-丁二醇及聚乙二醇中的1種或2種以上的合計含量進一步優選為2質量％以下。[41]上述[25]至[39]中任一項的液體口腔用組合物用於提高β-甘草次酸對牙齦的吸附量的用途。[42]上述[25]至[39]中任一項的液體口腔用組合物的用途用於漱口的用途。實施例以下，基於實施例來具體地說明本發明。另外，只要無特別說明，表中各成分的含量表示質量％。[實施例1～4、比較例1]基於表1所示的組成，依據下述所示的製造方法，在室溫(25℃)下製備各漱口水。首先，預先在純水(f)中配合有機酸或其鹽(e)，將ph值調節為6獲得水溶液之後，在該水溶液中配合西吡氯銨(b)並進行混合，進一步配合聚氧乙烯氫化蓖麻油(d)與香料等油性成分(g)的混合液，接著，配合成分(a)與成分(c)的混合液，最後配合甘油、山梨糖醇等水溶性成分，加以混合。接著，使用所獲得的漱口水，依據下述方法測定β-甘草次酸的吸附量。《β-甘草次酸的吸附量的測定》在剛製備後的漱口水6ml中添加角蛋白粉末(平均粒徑8μm，蛋白質含量95重量％)0.1g，利用渦旋振蕩器(shibatatesttubemixerttm-1，柴田科學株式會社製造)振蕩5分鐘後，在室溫(25℃)下靜置1小時。其後，進行離心分離(2000rpm，10分鐘)，回收上清液，在殘留的角蛋白粉末中進一步添加純水6ml，利用渦旋振蕩器振蕩5分鐘後，進行離心分離(2000rpm，10分鐘)，回收上清液。對上清液混合回收後的角蛋白粉末與甲醇並攪拌數分鐘，接著，對角蛋白粉末與甲醇的混合體進行過濾，通過下述條件利用hplc(高效液相色譜法)測定去除了角蛋白粉末的濾液中的β-甘草次酸的量。將所測得的β-甘草次酸的量換算成角蛋白粉末1g中所含的β-甘草次酸的量，示於表1中。在此，如上所述對角蛋白粉末施用漱口水後，設置利用純水的清洗工序是由於考慮到實際的使用情況，使之類似於在口腔內施用漱口水後的口腔內的漱口水的狀態，另外，將角蛋白粉末所含的β-甘草次酸的量作為在口腔內黏膜上的吸附量的指標。另外，甘草次酸的標準液使用將β-甘草次酸0.1g添加至流動相(含0.1w/v％磷酸的甲醇(甲醇:水＝8:2))中而製成100ml，進一步通過流動相稀釋成以體積比計200倍而成的溶液。關於β-甘草次酸的含量，通過利用hplc所測得的β-甘草次酸的吸光度的峰面積(x)與標準液的峰面積(y)的比(x/y)和標準液的β-甘草次酸的濃度(z)的乘積，從而求出((z)×(x)/(y))。進一步，將實施例1的β-甘草次酸的量設為100％的情況下的實施例2～4、及比較例1的β-甘草次酸的量示於表1中。(hplc的測定條件)裝置：日立高效液相色譜儀lachromelite柱：lichrocart125-4.0lichrospher100rp-18(e)(5μm)(關東化學)柱溫度：40℃流動相：含0.1w/v％磷酸的甲醇(甲醇:水＝8:2)流量：1.0ml/min樣品注入量：20μl測定波長：250nm[表1]※x：將實施例1設為100％時的成分a的吸附量※1：emanonch-40，花王株式會社製造※2：表8中記載的香料※3：武藏野乳酸90，武藏野化學研究所株式會社製造如表1所示，可知成分(a)的β-甘草次酸的含量為0.03質量％的各例中，與作為非離子表面活性劑的成分(d)的聚氧乙烯氫化蓖麻油的含量超過1.1質量％的比較例1相比，實施例1～4即使減少所述成分(d)的含量，β-甘草次酸對角蛋白粉末的吸附量也顯示極高的值。[實施例5～7、比較例2]基於表2所示的組成，通過與實施例1相同的製造方法製造各漱口水。製造後，在室溫(25℃)下載置1天後，依據以下基準對肉眼所觀察到的外觀進行評價。將評價結果示於表2中。《外觀評價》a：透明(肉眼未發現析出物或渾濁)b：有少量析出物或少量油浮起c：產生白濁或確認有許多析出物[表2]※1～3：與表1相同如表2所示，可知與成分(a)與成分(b)的質量比為上述範圍外的比較例2相比，成分(a)～(f)的含量為上述範圍內、並且成分(a)與成分(b)的質量比為上述範圍內的值的實施例5～7的漱口水具有較高的透明性(透明或半透明)。[實施例8～12、比較例3～6]基於表3所示的配方1，分別依據下述所示的製造方法來製造各漱口水。製造後，在室溫(25℃)下載置1天後，依據上述方法對肉眼所觀察到的外觀進行評價。將評價結果示於表4中。《製造方法》·工序1～工序4的內容工序1：將成分(g)的檸檬酸緩衝液溶解於純水中，將ph值調節為6。工序2：添加成分(b)的西吡氯銨，加以混合。工序3：添加成分(a)的β-甘草次酸與成分(c)的丙二醇的混合液，加以混合。工序4：添加成分(d)聚氧乙烯氫化蓖麻油，加以混合。另外，成分(g)的油性成分在工序4中與成分(d)混合後添加，山梨糖醇液、甘油、乙醇、糖精鈉的水溶性成分可以在工序1中添加，但在實施例5～9、比較例1～5中，在最後的工序中添加、混合。·進行工序1～工序4的順序實施例5：在工序1之後，依次進行工序2、工序3、工序4。實施例6：在工序1之後，同時進行工序2與工序3(添加成分(a)～(c)的混合物並加以混合)，接著進行工序4。實施例7：依次進行工序1、工序2、工序4、工序3。實施例8：在工序1之後，同時進行工序2與工序4(添加成分(b)、成分(d)及成分(g)的混合物，並加以混合)，接著進行工序3。實施例9：在工序1之後，進行工序4，其後同時進行工序2與工序3。比較例3：在工序1之後，依次進行工序3、工序2、工序4。比較例4：在工序1之後，同時進行工序3、工序2及工序4。比較例5：在工序1之後，依次進行工序3、工序4、工序2。比較例6：在工序1之後，依次進行工序4、工序3、工序2。[表3]※1～2：與表1相同[表4]實施例8實施例9實施例10實施例11實施例12比較例3比較例4比較例5比較例6外觀評價aaaaabbcc如表4所示，可知與比較例3～6的漱口水相比，使用本發明的製造方法所獲得的實施例8～12的漱口水具有穩定的透明性。[實施例13～32、比較例7～11]基於表5～7所示的組成，依據上述實施例9的製造方法來製造各漱口水。接著，依據上述方法進行外觀評價，進一步依據下述方法及評價項目，評價實際使用漱口水時的風味。將評價結果示於表5～7中。《漱口水在使用時的風味的評價》由2名專業評價人員進行在口中含各漱口水10ml，含漱20秒後吐出的動作，依據以下的基準對該一連串動作中的風味進行評價，將2人的協商結果作為風味評價的指標。a：良好。b：稍感油膩或稍感到微甜味。c：感到油膩的風味、或微甜味與苦澀的後味。[表6]※1～2：與表1相同[表7]※1：與表1相同※4：表9中記載的香料※5：表10中記載的香料[表8]薄荷油15留蘭香油10桉樹油8薄荷腦40水楊酸甲酯5肉桂醛0.7肉桂油0.3茴香腦5茴香醛5苯甲醛0.5樟腦4玫瑰油1.5肉豆蔻油0.5內酯c-100.1丁子香酚1百裡香油1小茴香油0.4丙二醇2合計100[表9]薄荷油(perppermintoil)20留蘭香油5桉樹油10薄荷油(menthaoil)2薄荷腦40水楊酸甲酯3肉桂油1茴香腦10香芹酮1丁香油0.5樟腦2香紫蘇油0.5杜松子油1卑檸油0.1芫荽油0.1橙花油0.2肉豆蔻油0.5羅勒油0.1內酯c-100.1丁子香酚0.5百裡香油0.5百裡酚0.2迷迭香油0.1多香果油0.1姜油0.1小茴香油0.4丙二醇1合計100[表10]薄荷油15留蘭香油5桉樹油8薄荷腦40茴香腦8樟腦1甜橙油5檸檬油2圓柚油5橘皮油1.5酸橙油0.5卑檸油0.5丁香油0.5肉桂油0.1檸檬草油0.5蜜蜂花油0.1芫荽油0.1肉豆蔻油0.5羅勒油0.1玫瑰油2內酯c-100.1內酯c-120.1丁子香酚0.5百裡香油0.5百裡酚0.2玫瑰草油0.1香草醛0.1丙二醇3合計100如表5～7所示，可知與成分(d)的含量小於0.4質量％的比較例7～8、成分(c)的含量小於2質量％的比較例9、不含成分(b)的比較例10、及成分(a)與成分(b)的質量比超過1.3的比較例11相比，實施例13～32的漱口水具有穩定的透明性，並且帶來良好的風味。當前第1頁12