包含兩親性澱粉的藥用組合物的製作方法

2023-06-10 18:26:26

專利名稱：包含兩親性澱粉的藥用組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及控制釋放或持續釋放固體藥用組合物，涉及在製造這種組合物中使用的藥用賦形劑且涉及產生這種組合物和賦形劑的方法。
設計控制釋放或持續釋放藥用組合物使在在一段延長的時期內或給藥後延遲一段時間將結合的藥用活性劑釋放進入生理環境。
對於任何特定的藥用活性劑，既有效又不引起顯著的或有毒副作用的血漿水平範圍稱為藥物的治療窗或治療範圍。給予患者單次劑量的活性劑後不久，其血漿濃度將達峰值，然後由於藥物代謝及自患者體內消除而非常迅速衰退。但是如果以隨時間推移釋放藥物而設計的控制釋放或持續釋放組合物給藥，藥物的血漿濃度可長時間維持在高且穩定的值上。通過調整藥物自組合物釋放速度，其血漿濃度也可保持在狹窄的範圍內。因此，控制釋放或持續釋放組合物使給藥間隔延長且其使用降低了藥物血漿濃度超出治療窗的危險。通過使用持續釋放或控制釋放組合物可達到的延長給藥間隔使給藥頻率一天一次或兩次，從而提高患者依從性。
相當長時期以來就已知持續釋放組合物或控制釋放組合物，其中活性劑結合進控制其釋放入生理環境的基質內。例如，1962年美國專利第3,065,143號公開了以羥丙基甲基纖維素為例說明的包含纖維素衍生物的持續釋放片劑，1975年在英國專利第1405088號中提出了包括水溶性羥基烷基纖維素及高級脂肪醇的持續釋放製劑。1998年歐洲專利申請號0251459提出了固體控制釋放藥用組合物，包含水溶性聚葡萄糖或環糊精基質及高級脂肪醇或聚亞烷基二醇。此文件還公開了其中聚葡萄糖或環糊精被纖維素衍生物取代的組合物。
已知適於為持續釋放藥用組合物提供基質的其它材料包括，以商品名EUDRAGIT銷售的丙烯酸脂聚合物，聚乙醇酸、聚乳酸及乙醇酸與乳酸的共聚物。在歐洲專利申請號0580428、美國專利第4,954,298號和第5,061,492號中公開通常以可注射或可植入的組合物類型使用後者。
在其它體系中，通過使用應用於含有活性劑的核心的限制釋放速率包衣而得到持續釋放或控制釋放的藥用活性劑。在歐洲專利申請號0147780中描述了一個這種體系，其中含有活性劑的核心用聚乙烯醇薄膜包衣，當此裝置在胃腸道內時活性劑穿過包衣而逐漸釋放。
因此，很清楚，有多種方法來控制活性劑自劑型釋放。其中分散有活性劑的基質自身是釋放速率控制因素，普遍認為基質不能由在體內生理條件下降解的物質單獨形成。一旦賦形劑在生理條件下降解，賦形劑基質的這種不受控制的降解將導致活性劑的「傾倒」(″dumping″)，大多數劑量迅速釋放。根據傳統觀點，為避免這種不受控制的劑量傾倒，除了降解組分外，賦形劑或基質必須包括至少一種另外的組分。這種添加的組分必需控制活性劑的釋放及通常控制降解組分的降解或分散。
事實上，當已知的控制釋放或持續釋放組合物包括在生理條件下降解的組分時，通常採取多種方法降低最重要(first)組分的破壞，以在可降解賦形劑周圍包衣的形式，或以另一種賦形劑組分的形式，通常通過與可降解組分交聯阻止或至少減慢降解，從而儘可能長時間保護作為基質一部分的降解賦形劑組分。
需要提供一種簡單、便宜的且安全的釋放速率控制賦形劑，自其中釋放不受在給藥與活性劑的遞送或釋放之間不斷變化的生理條件所影響。
除了活性劑自控制釋放或持續釋放組合物釋放的速率外，本發明致力於提供一種既適於運輸寬吸收窗又適於運輸窄吸收窗的活性劑的賦形劑。活性劑的吸收窗是有力且有效吸收活性劑的那部分胃腸道。吸收窗在活性劑之間差別非常大。一些活性劑在整個小腸均良好吸收，例如鹽酸普萘洛爾和加蘭他敏。相反，其他活性劑只在小腸的特定部分適當的吸收。例如環丙沙星的主要吸收部位是上消化道直到空腸。
因此，確實需要控制活性劑自劑型的釋放以使最大程度吸收。這就意味著優選適於保證活性劑主要在其吸收最好的那部分胃腸道中釋放的賦形劑。這樣就降低了活性劑的浪費，因此提高了給定量的活性劑達到的有效量。
根據本發明的第一方面，提供了一種控制釋放或持續釋放的賦形劑，包含作為延遲釋放速率組分的兩親性澱粉。
在本發明另一個方面中，提供了控制釋放或持續釋放的藥用組合物，包含本發明第一方面中的賦形劑及活性劑。優選的，活性劑均勻分散在整個控制釋放或持續釋放賦形劑中。
令人驚奇的發現可使用這些兩親性澱粉形成控制釋放或持續釋放賦形劑，提供既具親水性又具親脂性(兩親性)的獨特的基質。
使用在生理條件下降解的兩親性澱粉得到令人驚奇的效果。完全出乎意料的是該賦形劑不是簡單的象人們基於以前技術中知識預期的″傾倒″活性劑的劑量。事實上，持續釋放和控制釋放賦形劑技術領域中技術人員沒有考慮到兩親性澱粉適於控制分散在其中的活性劑的釋放。只考慮兩親性澱粉被澱粉酶破壞，而不考慮其修飾形式，就意味著技術人員認為兩親性澱粉不能控制活性劑的釋放。
為形成釋放速率控制基質使用兩親性澱粉作為釋放速率控制組分具有優點，即其不需要依賴兩種或多種組分間的相互作用。這種相互作用依賴於包含在生理條件下降解的組分的賦形劑，實際上控制賦形劑破壞的是這些相互作用。不希望依賴於這些相互作用，尤其是考慮到攝取後賦形劑暴露於其中的不斷變化的生理條件。這種不斷變化的生理條件可影響複合賦形劑的組分間相互作用且因而影響活性劑的釋放。
兩親性澱粉是一種具有極性、水溶性基團和非極性、不溶基團的改性澱粉。原料是一種易於自玉米得到的蠟狀澱粉漿等。然後用取代的環酐例如取代的琥珀酸酐或戊二酸酐處理該澱粉漿。然後洗滌且乾燥所得既具有親水性又具有疏水性(兩親性)的產物。
本發明中優選使用的兩親性澱粉是烯基琥珀酸澱粉(alkenylsuccinate starch)。通過用烯基琥珀酸酐在控制的pH條件下處理澱粉產生化學改性澱粉。在一個優選的實施方案中，使用正辛烯基琥珀酸酐(n-OSA)製備兩親性澱粉。所得澱粉也稱為OSA澱粉。對這些澱粉衍生物的取代度為大約3％。OSA澱粉也具有良好壓縮性及同樣使片劑硬度良好，使其適於製備藥用壓製片劑。
下列顯示辛烯基琥珀酸澱粉的製備。
烯基琥珀酸澱粉對於消費者來說是安全的且作為乳化劑和穩定劑用於食品和化妝品工業中。這些衍生物已經在色拉調味汁、蛋糕、咖啡增白劑、乳膏劑(creamers)和飲料中使用，且在香料乳劑中作為包膠囊劑使用。
根據本發明，兩親性澱粉優選烯基琥珀酸澱粉，且更優選辛烯基琥珀酸衍生物。Cerestar，SA以商品名C*EmTex及National StarchCompany作為膠囊劑、純Gum and N-Creamer銷售這些衍生物。Cerestar製造的C*EmTex 12638產品是一種預膠化的、穩定的蠟狀玉米澱粉且通常稱為辛烯基琥珀酸澱粉鈉(starch sodium octenylsuccinate)的烯基琥珀酸澱粉。這種澱粉在調味品、香腸、處理的乳酪和咖啡增白劑中作為乳化劑使用。根據本發明在組合物中使用的烯基琥珀酸澱粉和賦形劑也可使用長鏈脂肪酸合成，實例包括C1618烯基琥珀酸酐、十二碳烯基琥珀酸酐、異丁基琥珀酸酐、異十八碳烯基琥珀酸酐、正癸烯基琥珀酸酐、正十二碳烯基琥珀酸酐、正十六碳烯基琥珀酸酐、正十八碳烯基琥珀酸酐、正辛烯基琥珀酸酐、正十四碳烯基琥珀酸酐、壬烯基琥珀酸酐、辛烯基二琥珀酸及支鏈丁烯基琥珀酸酐。
根據本發明優選使用的兩親性澱粉是正辛烯基琥珀酸澱粉。
根據本發明的第一個方面，該兩親性澱粉是賦形劑中主要的釋放速率控制劑。優選的，賦形劑不包括任何其它傳統釋放速率控制劑。具體而言，該賦形劑不包括為傳統持續釋放賦形劑組分的黃原膠。同樣，本發明賦形劑優選不包括多糖。在進一步的實施方案中，本發明賦形劑不包括能夠與兩親性澱粉交聯的物質。
通過澱粉酶水解催化降解攝取的兩親性澱粉。澱粉酶通過切斷葡萄糖亞基之間的鍵而破壞天然存在的，例如在糧食中存在的澱粉。雖然本發明中使用的澱粉已進行改性，但是澱粉酶仍能發揮作用且降解它。
澱粉酶存在於唾液中且當在口中咀嚼食物時起作用而破壞澱粉。另外胰腺分泌澱粉酶且當食物離開胃進入小腸時降解澱粉。
在進食狀態(fed-state)時，即攝取食物不久後，胃就包含食物並且一些澱粉酶在咀嚼後伴隨著食物進入胃。在這種狀態下，胃中澱粉酶有低水平的活性，儘管這種活性被存在的抑制酶活性的胃酸所抑制。在禁食狀態(fasted-state)時，即當胃中很少或沒有食物時，胃中澱粉酶活性可忽略不計。在此狀態胃中存在很少或沒有澱粉酶。
當患者吞咽片劑、膠囊或其它劑型時，就一起咽下非常少量的唾液。咀嚼食物通常激發分泌唾液進入口腔，然後唾液與食物一起吞咽且與食物一起進入胃。因此，如果當患者在禁食狀態時吞咽藥物劑型，同時吞咽的唾液可忽略不計。更有甚者，胃中很少或沒有澱粉酶且因此藥物劑型不會真正暴露到澱粉酶直至其到達小腸。
通過酶活性降低劑或酶抑制劑可阻止，至少暫時阻止澱粉酶降解澱粉。優選的酶抑制劑是澱粉酶抑制劑。低的pH抑制澱粉酶活性。因此根據本發明實施方案，該組合物包括酶活性降低劑例如檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、抗壞血酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等。或者，該組合物可包括酶抑制劑例如抗壞血酸、阿卡波糖、菜豆胺(phaseolamine)、澱粉酶抑肽(tendaminstat)、麥芽糖、麥芽三糖和野艽黴素。
但是，重要的是要注意用作酶活性降低劑的酸並不與所有的可分散在本發明賦形劑內的活性劑相容。已經發現一些活性劑在酸存在下不會長期穩定。這就意味著包括酸的組合物中不能包括這種活性劑。下面給出了這種「酸-敏感的」(″acid-sensitive″)活性劑的實例，且它們包括加巴噴丁和加蘭他敏。
如上文所提到的，本發明的另一方面是胃保留(gastric-retained)控制釋放賦形劑的製劑。令人驚奇的，本發明中所述的賦形劑和組合物具有在含水溶液(aqueous fluids)中飄浮的性質。因此這種賦形劑和組合物適於攜帶及配送具有主要在胃腸道上部的吸收窗的活性劑。使用這種胃保留或液體動力平衡遞藥系統來保留藥物劑型在胃中更長時間，因而提高在小腸上部或起始部分中藥物劑型的保留時間，在此部位優選吸收許多具有狹窄吸收窗的活性劑。下列藥物具有狹窄吸收窗且其在胃腸道上部吸收最好環丙沙星、加巴噴丁、雷尼替丁、頭孢克洛、阿昔洛韋、環孢黴素、貝那普利、硫酸亞鐵和頭孢氨苄。
這些活性劑可用或不用酶活性降低劑(例如檸檬酸)製備以減少澱粉酶對賦形劑基質的破壞。如果活性劑僅自小腸上部吸收，則組合物優選不包括酶活性降低劑。
根據本發明的賦形劑的浮性良好。但是可通過添加氣體發生劑提高浮性。氣體發生劑與胃含水內容物反應而產生氣體，優選二氧化碳。氣體進入(gets entrapped in)基質且使藥物劑型飄浮。氣體發生劑的實例包括碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、甘氨酸碳酸鈉、碳酸氫鉀，亞硫酸鹽例如亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等。這些氣體發生劑與酸反應釋放氣體。這種酸可為胃中存在的酸。或者如上所述，酸可包括在組合物中。適於作為泡騰氣體發生偶(couple)部分包合的酸包括檸檬酸、蘋果酸、富馬酸、酒石酸等，及其鹽。
如上面提及的，一些活性劑在酸存在下不會長期穩定，因此這種活性劑不能在包括酸的賦形劑中給予。在這種情況下，為提高浮性賦形劑仍可包括與胃中酸反應的氣體發生劑。
如果給予的活性劑為(a)在包括酸的組合物中不穩定且(b)優選在上消化道吸收，則這種活性劑優選在不包括酸但是包括與胃中酸反應產生氣體且提高劑型浮性的氣體發生劑的賦形劑中給予。
如果給予的活性劑為(a)在包括酸的賦形劑中穩定且(b)優選在上消化道吸收，則這種活性劑可在包括酸和與酸反應產生氣體且提高劑型浮性的氣體發生劑的賦形劑中給予。或者，這種活性劑可在包括與胃中酸反應的氣體發生劑的無酸賦形劑中給予。
如果活性劑具有寬吸收窗，那麼藥物劑型的胃保留並非如此重要，且可省略氣體發生劑而不顯著損害吸收。然而可需要保留包括作為澱粉酶抑制劑的酸，條件是其與所述活性劑相容。具有寬吸收窗及在整個胃腸道均吸收的活性劑的實例包括普萘洛爾、地爾硫、硝苯地平、假麻黃鹼、雙氯芬酸、美託洛爾、加蘭他敏、氯苯那敏和麻黃鹼。這些活性劑優選與酶活性降低劑製備，從而阻止在澱粉酶存在下迅速釋放活性劑。
如果活性劑具有寬吸收窗但是在包括酸的賦形劑中不穩定，吸收可通過使用包含低比例的活性劑和高比例的兩親性澱粉的組合物而達到最佳。在這種組合物中，增加兩親性澱粉的比例就意味著酶必須降解更多的賦形劑才釋放分散在其中的活性劑。在這種實施方案中，仍優選活性劑均勻的分散在賦形劑中。兩親性澱粉的降解時間更長，因此活性劑更緩慢的釋放。
這種賦形劑適於加蘭他敏給藥。
本發明進一步提供了進一步包含疏水性物質，連同釋放延遲性兩親性澱粉的控制釋放或持續釋放的賦形劑及組合物。脂性或油性組分的包合物減慢了澱粉分子的水合作用，因而提高了粘度，從而減少了對澱粉基質的侵蝕而達到更好的釋放延遲效果。
本發明的賦形劑和組合物中可包括的多種類型的疏水性材料的實例包括脂性或油性材料，例如植物油特別是氫化植物油。氫化油包括根據美國藥典規範的類型1和類型2油類，最優選的幾種是氫化棉子油、氫化蓖麻油、氫化棕櫚油和氫化大豆油。本發明中可採用的其它疏水性物質的實例包括硬脂富馬酸鈉(sodium steatylfumarate)、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚醯硬脂醯甘油酯、中鏈甘油酯、礦物油和/或硬脂醇。
可考慮將大多數油性或脂性組分包括於本發明的賦形劑和組合物中。根據本發明存在的油性或脂性組分可最高達烯基琥珀酸澱粉含量的30％、35％、40％、45％或50％。
含有油性或脂性物質的常規組合物通常面臨降低基質的侵蝕的缺點，導致藥物更長的擴散程長且造成更慢的末端釋放速率。這就意味著使用包括疏水組分的組合物不可能獲得接近零級釋放。
本發明的共處理物質不會遇到這種問題且顯示活性成份幾乎恆定釋放。這種效果歸因於存在的具有侵蝕性質的兩親性澱粉。因此兩親性澱粉與疏水性材料的組合可用作配製多種藥物的控制釋放組合物的賦形劑。存在的澱粉可高達組合物總重量的75％、70％、65％、60％、55％或50％。
本發明前述方面的實施方案的顯著優點是其可包括超過50％，且優選的超過60％、70％或80％的活性劑或藥物。
可需要另外防護胃中澱粉酶及其它化學藥物從而微調活性劑自本發明的賦形劑或組合物釋放。在一個實施方案中，該組合物可具有腸溶包衣，其保護此賦形劑及活性劑直至包衣自身被破壞，優選在胃腸道預定部分被破壞。已經熟知且廣泛使用了這種類型的包衣。適於這種包衣的材料的實例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、纖維素或纖維素衍生物，或聚合的不飽和脂肪酸或其衍生物。
本發明的賦形劑的顯著優點是其可壓縮，因而可在與活性劑的簡單混合物中採用而通過直接壓制或如果需要通過溼法制粒或幹法制粒製備持續釋放片劑。可以乾燥或自由流動粉末或顆粒的形式提供本發明賦形劑組合物的事實使其特別適於通過直接壓制技術來製備片劑。使用本發明的組合物製成的片劑依賴於其精確配製可具有與控制釋放或持續釋放組合物有關的所有優點。
本發明的固體藥用組合物可製成片劑、擠出物、小藥丸、粉劑(例如用於鼻內給藥或吸入給藥)、顆粒劑及栓劑(直腸用和陰道用)。本發明的藥用組合物優選以口服給藥的片劑的形式，包括口含片和舌下含片。本發明組合物最優選的形式是用作食入的片劑且能夠長時間的釋放活性劑進入胃腸道。
本發明的組合物和賦形劑優選可充分壓縮，使其可與活性劑簡單混合製成持續釋放或控制釋放的片劑。可考慮通過直接壓制活性劑與賦形劑的混合物，或通過壓制通過溼法制粒或幹法制粒製備賦形劑和活性劑的顆粒而製備這種片劑。接著可給片劑包衣。
該片劑可包括另外的常規天然的藥用賦形劑，包括例如適當的潤滑劑和助流劑、粘合劑、崩解劑、著色劑、調味劑、增量劑、充填劑、防腐劑和穩定劑。
可充填本發明組合物製造膠囊劑，包含包括兩親性澱粉的賦形劑及任何其它適當的賦形劑組分和活性劑。
適於在本發明的賦形劑和組合物中使用的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrollidone)、阿拉伯膠、海藻酸、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、蔗糖和聚氧化乙烯。
根據本發明烯基琥珀酸澱粉也可用作粘合劑和粒化劑(granulating agent)。
潤滑劑和助流劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鋅、甘油二十二烷酸酯、硬脂富馬酸鈉和二氧化矽。
優選的，本發明的賦形劑和組合物中使用的充填劑和增量劑包括磷酸二鈣、微晶纖維素、澱粉、硫酸鈣、乳糖、白陶土、甘露醇、氯化鈉、碳酸鈣、葡聚糖結合劑、糊精、右旋糖、山梨醇和蔗糖。
如前面建議的，本發明組合物最優選的形式是用作食入的片劑且能夠長時間的釋放活性劑進入胃腸道。優選配置這種片劑使在每日一次給藥的時間內釋放其有效負荷。這個期間將隨活性劑的性質而變化。例如，在每24小時中幾個小時，其對於某些活性劑的血清濃度下降到給定閾值以下可以是有利的(實例包括硝酸鹽血管擴張劑單硝酸異山梨酯和硝酸異山梨酯)，對於比其它更短時間內釋放的藥物也是有利的。
優選的組合物包含超過50％，且優選超過按重量計60％、70％或80％的活性劑。優選的，活性劑分散在整個賦形劑中隨著賦形劑降解或分解慢慢釋放。
本發明中適當的藥物種類包括抗酸藥、消炎藥、冠動脈血管舒張劑(coronary dilators)、腦血管舒張劑(cerebral dilators)、末梢血管擴張藥、抗感染藥、擬精神藥物、抗躁狂藥、中樞神經興奮藥、抗組織胺藥、緩瀉藥、解充血藥、維生素、胃腸道鎮靜藥、止瀉劑、抗心絞痛藥、血管擴張劑、抗心律不齊藥、抗高血壓藥、血管收縮藥和偏頭痛治療藥、抗凝劑、抗血拴藥、鎮痛藥、解熱藥、安眠藥、鎮靜藥、止吐藥、止噁心藥、抗驚厥劑、神經肌肉藥物、升血糖藥和降血糖藥、甲狀腺劑和抗甲狀腺製劑，利尿劑、解痙藥、子宮鬆弛藥、礦物及營養添加劑、抗肥胖藥、組織代謝藥物、紅細胞生成藥、止喘藥、支氣管擴張劑、祛痰劑、鎮咳藥、粘液溶解藥、影響鈣化和骨質周轉藥(drugs affecting calcification and bone turnover)以及抗尿酸血症藥(anti-uricemic drugs)。
可結合進本發明組合物的特定的藥物或活性劑包括胃腸道鎮靜藥例如甲氧氯普胺、溴丙胺太林，抗酸藥例如三矽酸鋁、氫氧化鋁、雷尼替丁和西咪替丁，消炎藥例如保泰松、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、地塞米松、潑尼松和潑尼松龍，冠動脈血管舒張劑例如硝酸甘油、硝酸異山梨酯及硝酸戊四醇酯，末梢血管擴張藥和腦血管舒張劑例如soloctidilum、長春胺、草酸萘呋胺酯、甲磺酸雙氫麥角鹼、環扁桃酯、罌粟鹼和煙酸，抗感染物質例如硬脂酸紅黴素、頭孢氨苄、萘啶酸、鹽酸四環素、氨苄西林、氟氯西林鈉、扁桃酸烏洛託品和馬尿酸烏洛託品，神經阻滯劑例如氟西泮、地西泮、替馬西泮、阿米替林(amitryptyline)、多塞平、碳酸鋰、硫酸鋰、氯丙嗪、硫利達嗪、三氟拉嗪、氟奮乃靜、胡椒噻嗪(piperothiazine)、氟哌啶醇、鹽酸麥普替林、丙米嗪和去甲基丙咪嗪(desmethylimipramine)，中樞神經興奮劑例如哌甲酯、麻黃鹼、腎上腺素、異丙腎上腺素、硫酸苯丙胺和鹽酸苯丙胺，抗組織胺藥例如苯海拉明、二苯拉林、氯苯那敏和溴苯那敏，止瀉藥例如雙醋苯啶和氫氧化鎂，緩瀉藥、丁二酸二辛酯磺酸鈉，營養補充藥例如抗壞血酸、α生育酚、硫胺和吡哆醇，解痙藥例如雙環胺和地芬諾酯，影響心率的藥物例如維拉帕米、硝苯地平、地爾硫、普魯卡因胺、雙異丙吡胺、溴苄胺甲苯磺酸鹽、硫酸奎尼丁和奎尼丁葡萄糖酸鹽，在治療高血壓中使用的藥物例如鹽酸普萘洛爾、硫酸胍乙啶、甲基多巴、鹽酸心得平、卡託普利和肼屈嗪，在治療偏頭痛中使用的藥物例如麥角胺，影響血凝固性的藥物例如ε-氨基己酸和硫酸魚精蛋白，止痛藥物例如阿司匹林、撲熱息痛、磷酸可待因、硫酸可待因、氧可酮、酒石酸二氫可待因、氧可二酮(oxycodeinone)、嗎啡、海洛因、納布啡、酒石酸環丁甲二羥嗎喃、鹽酸噴他佐辛、環佐辛、哌替啶、丁丙諾啡、東莨菪鹼和甲芬那酸，抗癲癇藥例如苯妥英鈉和丙戊酸鈉，神經肌肉藥物例如硝苯呋海因鈉，在治療糖尿病中使用的物質例如甲苯磺丁脲，木瓜凝乳蛋白酶(disbenase)高血糖素和胰島素，在治療甲狀腺機能障礙中使用的藥物例如三碘甲腺原氨酸、甲狀腺素和丙硫氧嘧啶，利尿劑例如呋塞米、氯噻酮、氫氯噻嗪、螺內酯和氨苯蝶啶，子宮鬆弛藥利託君，食慾抑制劑例如鹽酸芬氟拉明、芬特明和鹽酸安非拉酮，止喘藥和支氣管擴張藥例如氨茶鹼、茶鹼、沙丁胺醇、硫酸間羥異丙腎上腺素、硫酸特布他林，祛痰藥例如愈創甘油醚，鎮咳藥例如右美沙芬和那可丁，粘痰溶解藥例如羧甲司坦(carbocisteme)，防腐劑例如西吡氯銨、短桿菌素和氯己定，解充血藥例如苯丙醇胺和偽麻黃鹼，催眠藥例如氯醛比林和硝西泮，止噁心藥例如茶氯酸異丙嗪，生血藥例如硫酸亞鐵、葉酸和葡萄糖酸鈣，尿酸排洩劑例如苯磺唑酮、別嘌呤醇(allopurinol)和丙磺舒，影響鈣化的藥物例如雙膦酸鹽例如1-羥基-亞乙基-1，1-二膦酸(etidronate)、氨羥二磷酸二鈉、阿倫膦酸鹽、residronate、teludronate、氯膦酸鹽和alondronate，及抗阿爾茨海默病藥物例如乙醯膽鹼抑制劑例如多奈哌齊(donezepil)、利伐斯的明、他克林和加蘭他敏。
待選結合進本發明組合物的更多的藥物或活性劑包括但不限於H2受體拮抗劑、抗生素、鎮痛藥、心血管藥物、肽類或蛋白質類、激素、抗偏頭痛藥、抗凝血藥、止吐藥、抗高血壓藥、麻醉藥拮抗藥、螯合劑、抗心絞痛藥、化療藥、鎮靜藥、抗腫瘤藥、前列腺素、抗利尿劑等。典型藥物包括但不限於尼扎替丁、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁、依汀替丁(etinidine)、魯匹替丁、nifentidine、nipentone、sulfotidine、妥伐替丁、唑替丁、紅黴素(erythomycin)、青黴素、氨苄青黴素、羅紅黴素、克拉黴素、歐車前子(psylium)、環丙沙星、茶鹼、硝苯地平、潑尼松、潑尼松龍、酮洛芬、撲熱息痛、布洛芬、右布洛芬賴氨酸鹽、氟比洛芬、萘普生、可待因、嗎啡、雙氯芬酸鈉、阿司匹林、咖啡因、偽麻黃鹼、苯丙醇胺、苯海拉明、氯苯那敏、右美沙芬、小檗鹼、洛哌丁胺、甲芬那酸、氟芬那酸、阿司咪唑、特非那定、certirizine、苯妥英、guafenesin、N-乙醯普魯卡因胺HCl，其藥學上可接受的鹽及其衍生物。其它藥物包括抗生素例如克拉黴素、阿莫西林、紅黴素、氨苄青黴素、青黴素、頭孢菌素類例如頭孢氨苄，其藥學上可接受的鹽及其衍生物，撲熱息痛及NSAIDS例如布洛芬、吲哚美辛、阿司匹林、雙氯芬酸及其藥學上可接受的鹽。
最優選的活性劑為加巴噴丁、加蘭他敏、託吡酯、氧可酮、氧嗎啡酮、氫嗎啡酮和哌醋甲酯。
根據本發明藥用組合物和賦形劑均可包括水溶性離子通道劑(channelling agent)。選擇後者促進水自生理環境滲透進組合物(或自賦形劑形成的藥用組合物)，或者促進活性劑自組合物(或自賦形劑形成的藥用組合物)釋放進生理環境。適當的離子通道劑包括無機鹽例如氯化鈉，糖例如右旋糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇和乳糖，及水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯酮和聚乙烯二醇。
本發明延展到一種通過採用本發明賦形劑，或通過本發明的上述討論的方法製備的組合物。這種方法可涉及將組合物包衣從而提供最終劑型的最終步驟。這種包衣可具常規性質，例如其可包含聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、或纖維素或纖維素衍生物，或其可自聚合的不飽和脂肪酸或在本發明前面所述方面中採用的天然成分衍生物形成。優選包衣是連續的且可耐受胃酸的滲透。
包括包衣的本發明的任何方面或實施方案的優點是其避免了特別引起具有高油含量片劑問題的食物的影響。
根據本發明可用許多方法將該組合物製備為劑型。首先，將活性劑和賦形劑例如烯基琥珀酸澱粉連同潤滑劑和任選的稀釋劑幹混，且直接壓製成片劑或將乾粉末混合物裝填入膠囊殼(capsuleshell)而達到活性劑的控制釋放或持續釋放。為獲得與幹混合物相比流動性更好的顆粒，這種烯基澱粉也可通過用醇溶劑或含水醇溶劑粒化處理。
在第二個實施方案中，烯基琥珀酸澱粉和活性劑的摻混粉料用水溶劑、醇溶劑或含水醇溶劑溼法制粒(wet-granulated)且在80℃以下乾燥。然後將這種乾燥顆粒與潤滑劑和任選的稀釋劑混合且壓製成片劑或裝填入膠囊。令人驚訝的是使用溼制粒法製成的片劑顯示比通過如上述加入乾粉末製成的片劑更好的釋放控制。顆粒的流動性也得到提高。
在第三個實施方案中，烯基琥珀酸澱粉為幹混的或與油性或脂性物質共處理(co-processed)而形成一種包含兩親性澱粉和疏水性組分的賦形劑。這種共處理物質與幹混合物相比顯示提高了顆粒的流動性質。可通過顆粒與水溶劑、醇溶劑或含水醇溶劑完成這種共處理過程。這種共處理也可在活性劑存在下完成。
下列實施例僅僅提供用來舉例說明本發明的各個方面且幫助其理解。不應以任何限制本發明的範圍的方式來解釋。
實施例涵蓋了所有4種如USFDA′s生物藥劑學分類系統(BCS)所述的分子。
實施例1本實施例說明了含有吲哚美辛(第2類藥物，高滲透性，低溶解度)作為活性劑及辛烯基琥珀酸澱粉鈉作為釋放控制劑的控制釋放組合物。在表1中說明了該組合物。
表1
此方法包括下列步驟1.通過850微米篩孔篩選吲哚美辛和辛烯基琥珀酸澱粉鈉。
2.通過355微米篩孔篩選硬脂酸鈣。
3.混合步驟1和步驟2的粉末。
4.使用11mm圓形工具(round tooling)壓製片劑。
在USP-I儀器中檢測該片劑溶出度，吊籃速度為(basket speed)為100rpm及採用的介質為900ml的磷酸鹽緩衝液pH6.8。表2中顯示溶出度結果。
表2
實施例2本實施例說明了含有加巴噴丁(第3類藥物，低滲透性，高溶解度)作為活性分子及辛烯基琥珀酸澱粉鈉作為釋放控制劑的控制釋放組合物。直接壓製片劑。在表3中說明了該組合物。
表3
此方法包括下列步驟
1.通過850微米篩孔篩選加巴噴丁、辛烯基琥珀酸澱粉鈉和Emcocel。
2.通過355微米篩孔篩選硬脂酸鈣。
3.步驟1和步驟2的粉末混合在一起。
4.使用11mm圓形凹面衝頭壓製片劑。
使用如實施例1中所述方法檢測該片劑溶出度。表4中顯示溶出度結果。
表4
實施例3本實施例說明了通過使用辛烯基琥珀酸澱粉鈉及與Sterotex-K(氫化大豆油和氫化蓖麻油)的組合作為釋放控制劑製造的加巴噴丁的控制釋放製劑。表5中顯示了該組合物的組成。在這些實例中加巴噴丁用辛烯基琥珀酸澱粉鈉制粒從而提高其流動和壓縮性質。
表5
此方法包括下列步驟1.加巴噴丁用辛烯基琥珀酸澱粉鈉糊(在異丙醇∶水，25∶75中佔9％(重量比))制粒。
2.通過850微米篩孔篩選顆粒且在60℃下在託盤乾燥器中乾燥。
3.通過850微米篩孔篩選顆粒外(Extragranular)辛烯基琥珀酸澱粉鈉、Sterotex K和Emcocel 90M且硬脂酸鈣通過250微米篩孔。
4.步驟2和步驟3的粉末混合在一起。
5.使用11mm圓形凹面衝頭壓製片劑。
使用如實施例1中所述方法檢測該片劑溶出度且在表6中記錄溶出度結果。
表6
實施例4本實施例說明了使用將加巴噴丁和辛烯基琥珀酸澱粉鈉與含有水和異丙醇的溶劑系統混合的溼制粒法製備的加巴噴丁的控制釋放片劑。表7顯示了該組合物的組成。
表7
此方法包括下列步驟1.稱量加巴噴丁和辛烯基琥珀酸澱粉鈉且混合在一起。
2.混合物用水∶異丙醇混合物(60∶40)制粒。
3.60℃下託盤乾燥顆粒30分鐘。
4.顆粒通過850微米篩孔且與硬脂酸鈣(通過250微米篩孔)混合。
5.使用11mm圓形標準凹面衝頭壓製片劑。
使用如實施例1中所述方法檢測該片劑溶出度。表8中顯示溶出度結果。
表8
實施例5本實施例說明使用辛烯基琥珀酸澱粉鈉作為釋放控制劑的基於膠囊劑的控制釋放製劑。表9中顯示了該組合物的組成。
表9
此方法包括下列步驟1.吲哚美辛和辛烯基琥珀酸澱粉鈉通過850微米篩孔且混合在一起。
2.將混合物充填入′0′號明膠膠囊。目標充填重量為360mg。
使用USP儀器2檢測膠囊溶出度，槳葉高度(paddle height)為4.5cm，使用金屬籃(basket)為沉降籃(sinkers)且使用900ml的pH6.8磷酸鹽緩衝液為溶出介質。表10中記錄了溶出試驗結果。
表10
實施例6本實施例說明了加巴噴丁的流體動力學平衡片劑。表11中顯示了該組合物的組成。
表11
此方法包括下列步驟1.加巴噴丁和辛烯基琥珀酸澱粉鈉通過850微米篩孔且混合在一起。
2.步驟1的粉末使用60∶40比例的異丙醇、水混合物制粒。
3.60℃下託盤乾燥顆粒30分鐘。
4.乾燥顆粒通過850微米篩孔。
5.將碳酸鈣和硬脂酸鈣(通過355微米篩孔)混合到步驟4的顆粒中且使用11mm圓形、標準凹面衝頭壓製片劑。
使用USP 1型溶出儀器檢測片劑的溶出度，使用900ml的0.1NHCl作為溶出介質。吊籃速度為100rpm。表12中顯示了此結果。
表12
使用USP-2儀器檢測片劑浮性，槳葉速度25rpm，使用900ml 0.1N HCl作為介質。片劑在30分鐘內達到浮性且此後仍然漂浮在介質頂部。
實施例7本實施例說明了通過兩種不同方法製備控制釋放加巴噴丁片劑(a)通過將辛烯基琥珀酸澱粉鈉與藥物混合在一起(b)及直接壓製藥物和辛烯基琥珀酸澱粉鈉。兩種方法均具有類似的組成。表13中顯示該組合物的組成。
表13
方法(a)包括步驟1.加巴噴丁和辛烯基琥珀酸澱粉鈉通過850微米篩孔。
2.步驟1的粉末使用60∶40比例的異丙醇、水混合物制粒。
3.60℃下託盤乾燥器中乾燥顆粒。
4.乾燥顆粒通過850微米篩孔且和硬脂酸鈣(通過250微米篩孔)混合。
5.使用11mm圓形、標準凹面衝頭壓製片劑。
方法(b)包括步驟1.加巴噴丁和辛烯基琥珀酸澱粉鈉通過850微米篩孔。
2.硬脂酸鈣通過250微米篩孔。
3.將步驟1和2的粉末混合在一起。
4.使用11mm圓形、標準凹面衝頭壓製片劑。
表14中顯示了溶出度結果。
表14
實施例8本實施例說明了包含辛烯基琥珀酸澱粉鈉和sterotex-NF(AbitecCorp.USA提供)的賦形劑製劑。
此方法包括下列步驟1.辛烯基琥珀酸澱粉鈉和sterotex-NF以80和60的比例混合在一起。
2.步驟1的粉末使用90∶10比例的異丙醇、水混合物制粒。
3.60℃下乾燥顆粒30分鐘。
4.乾燥顆粒通過850微米篩孔。
實施例9本實施例說明了使用實施例8的賦形劑製備加巴噴丁的控制釋放片劑。表15顯示該組合物的組成。
表15
如實施例7中所述壓製片劑。表16中記錄了溶出實驗的結果。
表16
實施例10本實施例說明了通過溼制粒法製備以辛烯基琥珀酸澱粉鈉的加工為基礎的賦形劑。發現該加工可以提高顆粒的流動性質及其壓縮性質。
此方法包括下列步驟1.辛烯基琥珀酸澱粉鈉通過850微米篩孔。
2.粉末使用90∶10比例的異丙醇、水混合物制粒。
3.60℃下託盤乾燥顆粒且通過850微米篩孔篩選從而獲得賦形劑。
實施例11本實施例說明了使用實施例10的賦形劑製備加巴噴丁的控制釋放片劑。表17顯示了該組合物的組成。
表17
此方法包括下列步驟1.加巴噴丁和賦形劑通過850微米的篩孔。
2.硬脂酸鈣通過355微米篩孔。
3.將步驟1和步驟2的粉末混合在一起。
4.使用11mm工具壓製片劑。
如實施例1所述進行溶出實驗，表18中記錄了其結果。
表18
實施例12本實施例說明了使用辛烯基琥珀酸澱粉鈉作為釋放阻滯劑的鹽酸普萘洛爾(第1類藥，高溶解度及高滲透性)的持續釋放片劑。表19中顯示了該組合物的組成。
表19
此方法包括下列步驟1.鹽酸普萘洛爾和辛烯基琥珀酸澱粉鈉(顆粒內)通過850微米篩孔且混合在一起。
2.粉末使用20∶80比例的水和異丙醇的混合物制粒。
3.60℃下託盤乾燥器中乾燥顆粒。
4.將乾燥顆粒與顆粒外澱粉和硬脂酸鈣混合，通過350微米篩孔且混合在一起。
5.使用11mm圓形衝頭壓製片劑。
使用USP-1儀器檢測片劑溶出度，吊籃速度為100rpm且使用900ml的0.1N HCl作為溶出介質。表20中記錄了結果。
表20
實施例13本實施例說明了使用實施例8的賦形劑的鹽酸普萘洛爾的持續釋放片劑。表21顯示了該組合物的組成。
表21
此方法包括下列步驟1.鹽酸普萘洛爾和賦形劑通過850微米篩孔且混合在一起。
2.硬脂酸鈣通過355微米篩孔且與步驟1粉末混合。
3.使用11mm圓形衝頭壓製片劑。
如實施例12所述檢測片劑溶出度。表22中記錄了結果。
表22
實施例14本實施例說明了使用辛烯基琥珀酸澱粉鈉和Sterotex-NF的混合物的普萘洛爾的持續釋放製劑。表23中顯示了該組合物的組成。
表23
此方法包括下列步驟1.鹽酸普萘洛爾和辛烯基琥珀酸澱粉鈉通過850微米篩孔且混合在一起。
2.粉末使用20∶80比例的水和異丙醇的溶劑混合物制粒。
3.60℃下託盤乾燥器中乾燥顆粒。
4.乾燥顆粒與sterotex NF和硬脂酸鈣(通過355微米篩孔篩選)混合。
5.使用11mm圓形衝頭壓製片劑。
如實施例12所述檢測所得片劑溶出度且在表24中記錄了實驗結果。
表24
實施例15本實施例說明了第4類藥，卡維地洛(低溶解度且低滲透性)的持續釋放片劑。表25中顯示了該組合物的組成。
表25
此方法包括下列步驟1.辛烯基琥珀酸澱粉鈉、卡維地洛和Emcocel 90M通過850微米篩孔。
2.硬脂酸鈣通過250微米篩孔。
3.混合步驟1和步驟2的粉末且使用11mm衝頭壓製片劑。
使用含有1％十二烷基硫酸鈉在0.1N HCl中的介質檢測片劑溶出度，使用USP 1儀器，吊籃速度100rpm。表26中記錄了實驗結果。
表26
實施例16本實施例說明了使用辛烯基琥珀酸澱粉鈉和Sterotex NF作為釋放阻滯劑的加巴噴丁的兩種600mg持續釋放片劑。表27中說明了該組合物的組成。
表27
此方法包括下列步驟1.加巴噴丁通過850微米篩孔篩選且用PVP溶液(在乙醇中重量佔15％)制粒。
2.45℃下託盤乾燥器中乾燥顆粒而達到佔重量1％-2％的乾燥損失。
3.辛烯基琥珀酸澱粉鈉、Emcocel 90M、Sterotex NF和硬脂酸鎂通過355微米篩孔篩選且與步驟1的顆粒混合。
4.使用19×9mm，膠囊成形衝頭壓製片劑。
使用USP-2儀器，槳葉速度50rpm且使用磷酸鹽緩衝液pH6.8，900ml作為溶出介質檢測片劑溶出度。表28中記錄了這些實驗結果。
表28
實施例17本實施例說明了一種使用辛烯基琥珀酸澱粉鈉和Sterotex NF作為釋放阻滯劑的900mg控制釋放加巴噴丁製劑。表29中顯示了該組合物的組成。
表29
此方法包括下列步驟
1.加巴噴丁通過850微米篩孔篩選且用PVP溶液(在乙醇中重量佔15％)制粒。
2.45℃下託盤乾燥器中乾燥顆粒。
3.乾燥顆粒經850微米篩孔過篩且與顆粒外材料(通過355微米篩孔的辛烯基琥珀酸澱粉鈉、Sterotex、Emcocel和硬脂酸鎂)混合。
4.使用21×10mm橢圓形衝頭壓製片劑。
使用USP-2儀器檢測片劑溶出度，槳葉速度50rpm且使用磷酸鹽緩衝液pH6.8，900ml作為溶出介質。表30中記錄了溶出實驗結果。
表30
實施例18本實施例說明了一種使用辛烯基琥珀酸澱粉鈉和Sterotex NF作為釋放阻滯劑的900mg控制釋放加巴噴丁製劑。表31中顯示了該組合物的組成。
表31
此方法包括下列步驟1.加巴噴丁通過850微米篩孔篩選且用PVP溶液(在乙醇中重量佔15％)制粒。
2.45℃下託盤乾燥器中乾燥顆粒。
3.乾燥顆粒經850微米篩孔過篩且與顆粒外物質(通過355微米篩孔的辛烯基琥珀酸澱粉鈉、Sterotex、Emcocel和硬脂酸鎂)混合。
4.使用21×10mm橢圓形衝頭壓製片劑。
使用USP-2儀器檢測片劑溶出度，槳葉速度50rpm且使用900ml0.06N HCl作為溶出介質。表32中記錄了溶出實驗結果。
表32
實施例19本實施例說明了一種使用辛烯基琥珀酸澱粉鈉和Sterotex NF作為釋放阻滯劑的900mg控制釋放加巴噴丁製劑。表33中記錄了該組合物的組成。
表33
此方法包括下列步驟1.加巴噴丁通過850微米篩孔篩選且用PVP溶液(在乙醇中重量佔15％)制粒。
2.45℃下託盤乾燥器中乾燥顆粒。
3.乾燥顆粒經850微米篩孔過篩且與顆粒外物質(通過355微米篩孔的辛烯基琥珀酸澱粉鈉、Sterotex、Emcocel和硬脂酸鎂)混合。
4.使用21×10mm橢圓形衝頭壓製片劑。
使用USP-2儀器檢測片劑溶出度，槳葉速度50rpm且使用900ml0.06N HCl作為溶出介質。表34中記錄了溶出實驗結果。
表34
實施例20本實施例表明了使用辛烯基琥珀酸澱粉鈉作為釋放阻滯劑的加蘭他敏的持續釋放片劑。表35中顯示了該組合物。
表35
此方法包括下列步驟1.稱量加蘭他敏和辛烯基琥珀酸澱粉鈉且通過355微米篩孔篩選及充分混合。
2.步驟1的粉末用20％PVP的乙醇和水(70∶30)的混合物的溶液制粒。
3.60℃下乾燥顆粒而達到2.5％-3.5％的乾燥損失(LOD)。
4.乾燥顆粒與Emcocel、Cab-o-Sil和硬脂富馬酸鈉(通過355微米篩孔篩選)混合。
5.使用11mm、圓形衝頭壓製片劑。
使用USP-2儀器檢測片劑溶出度，槳葉速度50rpm且在起始的2小時使用0.06N HCl作為溶出介質，然後的2-6小時更換為含有澱粉酶(216mg/lit)的6.8Ph磷酸鹽緩衝液。表36中記錄了溶出結果。
表36
實施例21本實施例說明了使用辛烯基琥珀酸澱粉鈉作為釋放阻滯劑的加蘭他敏的持續釋放片劑。表37中顯示了該組合物。
表37
此方法包括下列步驟1.稱量加蘭他敏和辛烯基琥珀酸澱粉鈉且通過355微米篩孔篩選及充分混合。
2.步驟1的粉末用20％PVP的乙醇和水(70∶30)的混合物的溶液制粒。
3.60℃下乾燥顆粒而達到2.5％-3.5％的乾燥損失(LOD)。
4.乾燥顆粒與Emcocel、Cab-o-Sil和硬脂富馬酸鈉(通過355微米篩孔篩選)混合。
5.使用18×8.6mm，膠囊成形衝頭壓製片劑。
使用USP-2儀器檢測片劑溶出度，槳葉速度50rpm且在起始的2小時使用0.06N HCl作為溶出介質，然後的2-6小時更換為含有澱粉酶(216mg/lit)的6.8Ph磷酸鹽緩衝液。表38中記錄了溶出結果。
表38
實施例22本實施例說明了一種使用辛烯基琥珀酸澱粉鈉和Sterotex NF作為釋放阻滯劑且檸檬酸作為酶活性降低劑的500mg控制釋放環丙沙星製劑。表39中顯示了該組合物的組成。
表39
此方法包括下列步驟1.環丙沙星、檸檬酸、辛烯基琥珀酸澱粉鈉和sterotex NF通過850微米篩孔且混合。
2.步驟1粉末使用21mm圓形衝頭壓制。
3.壓製片(slugs)通過22目篩以獲得顆粒。
4.顆粒與emcocel 90M和硬脂酸鎂混合。
5.使用21×10mm橢圓形衝頭壓製片劑。
實施例23本實施例說明了一種使用辛烯基琥珀酸澱粉鈉和Sterotex NF作為釋放阻滯劑且檸檬酸作為酶活性降低劑的120mg控制釋放普萘洛爾製劑。表40中顯示了該組合物的組成。
表40
此方法包括下列步驟1.鹽酸普萘洛爾、檸檬酸和辛烯基琥珀酸澱粉鈉通過850微米篩孔且用PVP溶液(在乙醇中佔重量15％)制粒。
2.45℃下託盤乾燥器中乾燥顆粒。
3.乾燥顆粒通過850微米篩孔篩選且與顆粒外材料-Emcocel和硬脂酸鎂混合。
4.使用11mm圓形衝頭壓製片劑。
權利要求
1.一種控制釋放或持續釋放固體藥用賦形劑，包含控制釋放的包含兩親性澱粉的賦形劑。
2.權利要求1要求保護的賦形劑，其中兩親性澱粉為烷基、烯基、芳烷基或芳烯基琥珀酸或戊二酸澱粉。
3.前述權利要求中任一項要求保護的賦形劑，其中兩親性澱粉為或包括C6-C16烯基琥珀酸澱粉。
4.權利要求3要求保護的賦形劑，其中C6-C16烯基琥珀酸澱粉為正辛烯基琥珀酸澱粉或辛烯基琥珀酸澱粉鈉。
5.前述權利要求中任一項要求保護的賦形劑，進一步包含至少一種油性或脂性組分。
6.權利要求5要求保護的賦形劑，其中油性或脂性組分為或包括脂肪酸、其衍生物或鹽、礦物油、植物油或蠟。
7.權利要求6要求保護的賦形劑，其中植物油為氫化植物油。
8.權利要求7要求保護的賦形劑，其中氫化植物油為或包括氫化棉子油、氫化蓖麻油、氫化棕櫚油和/或氫化大豆油。
9.權利要求5要求保護的賦形劑，其中脂性或油性組分為或包括硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚醯硬脂醯甘油酯、中鏈甘油酯、礦物油和/或硬脂醇。
10.權利要求5-9中任一項要求保護的賦形劑，其中至少一種油性或脂性組分以相當於兩親性澱粉量的最高達40％的量存在於賦形劑中。
11.前述權利要求中任一項要求保護的賦形劑，以自由流動粉狀或顆粒狀形式存在。
12.前述權利要求中任一項要求保護的賦形劑，用於製備控制釋放或持續釋放固體藥用組合物。
13.權利要求12要求保護的賦形劑，其壓縮性足以通過直接壓制或通過壓制由賦形劑形成的顆粒製備片劑。
14.一種控制釋放或持續釋放固體藥用組合物，包含藥用活性劑和前述權利要求中任一項要求保護的賦形劑。
15.權利要求14要求保護的組合物，其中該組合物包含按重量計至少50％的活性劑。
16.權利要求15要求保護的組合物，其中該組合物包含按重量計至少60％、70％或80％的活性劑。
17.權利要求14-16中任一項要求保護的組合物，其中該組合物包含酶活性降低劑或酶抑制劑。
18.權利要求17要求保護的組合物，其中酶抑制劑為澱粉酶抑制劑。
19.權利要求17或18要求保護的組合物，其中該組合物包括酸。
20.權利要求19要求保護的組合物，其中酸為檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、乳酸和/或抗壞血酸。
21權利要求17或18要求保護的組合物，其中該組合物包括抗壞血酸、阿卡波糖、菜豆胺、澱粉酶抑肽、麥芽糖、麥芽三糖和/或野艽黴素。
22.權利要求14-21中任一項要求保護的組合物，進一步包含與酸反應產生氣體的氣體發生劑。
23.權利要求22要求保護的組合物，其中氣體發生劑為碳酸氫鈉或碳酸鈣。
24.權利要求14-23中任一項要求保護的組合物，其中藥用活性劑為抗癲癇藥、止喘藥、抗潰瘍藥、鎮痛藥、抗高血壓藥、抗生素、抗精神病藥物、抗癌藥、抗毒蕈鹼藥、利尿藥、抗偏頭痛藥、抗病毒藥、抗炎藥、鎮靜劑、抗糖尿病藥、抗抑鬱藥、抗組織胺藥、抗阿爾茨海默病藥或降脂藥。
25.權利要求24要求保護的組合物，其中活性劑為加巴噴丁、加蘭他敏、託吡酯、氧可酮、氧嗎啡酮、氫嗎啡酮或哌醋甲酯。
26權利要求14-25中任一項要求保護的組合物，其中存在的藥用活性劑的量的範圍為5-1200mg。
27.權利要求14-26中任一項要求保護的組合物，其中兩親性澱粉佔組合物重量的約2％、5％、7％或10％至約80％、85％、90％、95％或99％。
28.權利要求14-27中任一項要求保護的組合物，包含佔組合物重量約2％、5％、7％或10％至40％、45％、50％、55％或60％，優選佔組合物重量約5％-20％的量的油性或脂性組分。
29.權利要求14-28中任一項要求保護的組合物，其中該組合物為片劑、硬明膠膠囊、擠出物、小藥丸、粉劑、顆粒劑或栓劑的形式。
30.權利要求29中要求保護的組合物，其中該組合物為攝入胃腸道的片劑的形式。
31.權利要求14-30中任一項要求保護的組合物，進一步包含潤滑劑、粘合劑、崩解劑、著色劑、調味劑、防腐劑、穩定劑、助流劑、充填劑和/或增量劑。
32.權利要求14-31中任一項要求保護的組合物，包有包衣劑的薄膜包衣。
33.權利要求32中要求保護的組合物，其中包衣基本上是完整的。
34.權利要求32或33中要求保護的組合物，其中包衣包含聚乙烯醇、聚丙烯酸脂、聚甲基丙烯酸酯、纖維素或纖維素衍生物。
35.一種製備控制釋放或持續釋放固體藥用組合物的方法，包括使用權利要求1-13中任一項要求保護的賦形劑。
36.權利要求35要求保護的方法，其中控制釋放或持續釋放固體藥用組合物為權利要求14-34中任一項要求保護的控制釋放或持續釋放固體藥用組合物。
37.權利要求35或36中要求保護的方法，包括直接壓制包含賦形劑的混合物，從而形成控制釋放或持續釋放固體藥用片劑。
38.權利要求35或36中要求保護的方法，包括製成包含賦形劑的顆粒並壓制所述顆粒，從而形成控制釋放或持續釋放固體藥用片劑。
39.權利要求35-38中任一項要求保護的方法，進一步包括給片劑包衣的步驟。
40.一種藥用組合物，通過權利要求35-39中任一項要求保護的方法製備。
41.一種控制釋放或持續釋放的加巴噴丁製劑，包含2％、5％、7％或10％至75％、80％、85％、90％或95％的辛烯基琥珀酸澱粉鈉。
42.權利要求41要求保護的製劑，包含藥用有效量的加巴噴丁，佔組合物重量約5％、7％、10％或15％至70％、75％、80％或85％的辛烯基琥珀酸澱粉鈉及約5％、7％、10％或15％至30％、35％、40％、45％或50％的油性或脂性組分。
43.一種控制釋放或持續釋放的加蘭他敏製劑，包含2％、5％、7％或10％至75％、80％、85％、90％或95％的辛烯基琥珀酸澱粉鈉。
44.權利要求43要求保護的製劑，包含藥用有效量的加蘭他敏及約65％、70％、75％、80％或85％的辛烯基琥珀酸澱粉鈉。
全文摘要
本發明涉及控制釋放或持續釋放固體藥用組合物，涉及在製造這種組合物中使用的藥用賦形劑且涉及產生這種組合物和賦形劑的方法。控制釋放或持續釋放賦形劑包括控制釋放的包含兩親性澱粉的賦形劑。
文檔編號A61K47/36GK1968683SQ200580019210
公開日2007年5月23日 申請日期2005年4月14日 優先權日2004年4月14日
發明者J·斯坦尼福爾思, N·塔爾瓦爾 申請人:維克特拉有限公司