成彈性體屏障製劑的製作方法

2023-07-02 01:33:11

專利名稱：成彈性體屏障製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及用在皮膚上的製劑，涉及將保護層塗在皮膚上的方法，以及涉及保存和使用所述製劑的裝置。
背景技術：
人體皮膚的最重要的功能之一是構成人體與環境的屏障。皮膚能防止微生物、有毒物質、熱、冷和機械損傷等的有害作用。皮膚還構成了對脫水的必要的保護作用。傷口特別是需要幾周到幾個月癒合的被稱為慢性創傷周圍的皮膚，它通常所處的狀態比其餘皮膚要差，並且它的屏障功能因此而受到損害。造成這種狀況的原因可能有幾種。某些創傷主要源於潛在的疾病，所述疾病產生了局部受損的循環和營養，從而削弱了這裡的皮膚，並使它更容易受損。很多傷口是潮溼的，並且產生分泌物，這些分泌物通常會洩露到傷口周圍的皮膚上，通過它的溼氣導致皮膚分解。傷口分泌物包含有酶，微生物和其他物質，這些物質可能對皮膚產生有害作用，特別是分解皮膚。用在傷口上的敷料通常含有自粘膠。使用自粘膠的目的是粘著在傷口周圍的皮膚上，並且將敷料固定在希望的部位。不過，自粘膠的缺陷是，當去掉所述敷料時可能損傷皮膚，並且同時可導致令人不愉快的疼痛。特別麻煩的是當自粘膠敷料必須在較長的時期內頻繁更換的情況。用可的松，輻射，細胞毒素或其他醫藥製劑進行系統的和局部治療可能進一步削弱皮膚。
最常用的保護傷口周圍皮膚的方法是用防護性油膏、霜劑或糊劑潤滑皮膚。有時候使用普通石蠟，例如，凡士林。其他常見的製劑，在英語中通常被稱作″護膚脂″是ACO氧化鋅、澱粉、礦脂混合劑(ACO hud AB[ACO皮膚AB]，Upplands Vsby，瑞典)，由Coloplast出售的BazaProtect(Coloplast Corp.Marietta，Georgia，USA)，3MTM耐用護膚脂(3M Health Care，St.Paul，MN，USA)，Inotyol(Laboratoires URGO，Dijon，France)和Silon(Smith NephewAB，Molndal，瑞典)。護膚脂可以增強皮膚對接觸皮膚的液體和其他有害物質的抗性。防護性油膏/乳脂/糊劑層能阻止傷口液體直接與皮膚接觸。在給滲出的傷口打繃帶時，通常在靠近傷口的皮膚上使用較厚的，大約1cm寬的高粘性油膏或糊劑層(例如氧化鋅、澱粉、礦脂混合劑)。將較薄的保水，防護性油膏或乳脂的層塗在該條的外面，以便防止皮膚乾燥，並因此改善皮膚的內在屏障功能。
當油膏/乳脂/糊劑用在傷口周圍時，它們還具有除了保護覆蓋的皮膚以外的功能。所述油膏/乳脂/糊劑能防止傷口液體的向周圍洩露，防止所述液體洩露到傷口周圍的皮膚上，同時，它還能防止液體，例如，防止來自傷口外側和內側的尿液的通過。
很多製劑包括活性成分，如氫化可的松，尿素，ZnO和抗微生物物質，它能減弱對皮膚的刺激和/或促進皮膚癒合。油膏或乳脂有時候是通過被稱作油膏敷布的裝置使用的，它大體上是稀疏的織物材料，它是用上述類型的油膏浸泡過的。將所述敷布放置在傷口部位上面，以便它在皮膚上延伸一定距離。
在本申請中，術語油膏，乳脂，糊劑和高粘性物的定義如下。
油膏包括無水油膏底料，它包括油類，脂肪，和蠟以及任何能賦予油膏特殊性質的添加物質的混合物組成。例如，所添加的物質可以包括藥物製劑，藥草提取物，化妝品，染料，維生素，酶等。油膏不包括添加的水，或只有非常少量的添加的水。
乳脂可以是水在油膏底料或油膏底料在水中的乳液。乳脂還可以包括額外數量的不同的脂溶性和/或水溶性物質。
根據一般定義，糊劑是包括超過40％的固體物質的油膏。
油膏、乳脂和糊劑具有這樣的粘度，使它們可以用手指或手方便地分布在皮膚上。
上述油膏乳脂和糊劑存在若干缺陷。它們具有非常低的附著力，因此感覺上是粘性的，並且通常難以被保持在敷料下面的位置上，因為它們不具備任何空間穩定性，相反，表現的像是粘性液體。它們可能滲入傷口、被傷口敷料吸收或者從創傷部位洩露並且汙染衣物等。自粘膠敷料不能固定在塗有這種製劑的皮膚上，因為它的粘性被抑制了。結果，經常發生傷口液體洩露到皮膚和敷料之間。在更換敷料時，擦拭用過的糊劑和油膏通常是費時間的步驟。
另一種方法是通過在傷口周圍的皮膚上塗抹含有固體物質的液體來保護皮膚，所述固體物質溶解或分散在揮發性液體中。US 5,741,509提供了這種方法的一個例子。在塗敷到皮膚上之後，揮發性物質蒸發掉，留下所述固體物質的保護膜。例如，所述液體能夠以噴霧形式使用，或者通過用棉花團塗布。這種類型的產品的例子是3MTM CavilonTMNo Sting Barrier Film(3M Health Care，St.Paul，MN，USA)。
該方法的缺陷是，難於從皮膚上除掉所述防護膜，並且同樣難於獲得足夠厚的防護材料層。結果，所述方法並非總是充分有效的。這種類型的產品也不能適當地防止傷口液體從傷口中向外周洩露或者阻止尿液從外面進入傷口。
除了與護理傷口周圍皮膚相關的其它情況下，皮膚防護油膏/糊劑同樣具有重要作用。例如，發現敏感的和受損的皮膚周圍同樣有不同類型的氣孔，並且，這裡的皮膚被不同類型的管穿透。在這種情況下，通常或多或少會發生腐蝕性體液的洩露，並且皮膚需要頻繁地更換自粘膠敷料。儘管在這種情況下常常使用油膏，但是它們在使用時會遇到問題，因為它們會阻止可能需要連接的人造口(stoma)袋或其他製品的附著。
本發明的目的是提供便於使用在皮膚上，並且能在皮膚上形成保護層的製劑，該製劑不存在上述製劑的缺陷。
發明概述這一目的是通過用在皮膚(角質層)上的製劑實現的，其特徵在於，它包括矽酮組合物，該組合物在使用時具有高粘性，並且在使用在皮膚上之後，通過交聯固化形成附著在皮膚上的柔軟的和對皮膚無害的彈性體。
在本說明書中，″高粘性″被理解成表示液體，油膏，糊劑或乳脂，它們在10s-1的剪切速率下的粘度為5-300Pa*s。粘度超過300Pa*s的製劑不能在這種情況下使用，因為難於將它們塗抹在皮膚上。
根據優選實施方案，所述製劑在使用時的粘度為5-300Pa*s，優選10-120Pa*s，更優選20-80Pa*s，並且，在固化之後針入度為2-15mm，優選3-10mm。在固化到皮膚上之後，所述製劑對皮膚的附著力通常為0.3-3.0N/25mm。在使用之後的固化時間為0.5min-24hrs，優選1min-1hr，更優選1-5min。
所述製劑中的矽酮組合物優選由加成-固化RTV矽酮系統組成。所述矽酮系統中的可交聯的物質可以由其某些甲基被乙烯基取代的聚二甲基矽氧烷組成，而所述交聯形成物質可以由其某些甲基被氫取代的二甲基矽氧烷組成，並且該組合物包括鉑-型催化劑。
可以將一種或多種皮膚護理物質添加到所述矽酮組合物中。
本發明還涉及將保護層附著在皮膚上的方法，其特徵在於包括矽酮組合物的製劑，它在使用之後具有高粘性，並且在塗敷到皮膚上之後，因為交聯而固化形成附著在皮膚上的柔軟的和對皮膚無害的彈性體，將該製劑使用在皮膚上，然後讓該製劑固化，以通過交聯形成附著在皮膚上的柔軟的、對皮膚無害的彈性體。
在優選實施方案中，所述製劑以0.1-5mm的層厚度使用。
用於醫學目的的製品，如人造口袋，管，傷口敷料或繃帶的部件可以在該製劑固化之前使用在該製劑的上面一側，即遠離皮膚的一側。在一種變化形式中，所述製劑可以在應用於皮膚上之前使用在用於醫學目的的製品上，然後與所述製品結合一起用在皮膚上。
所述製劑可進行優選設計，以便它對用於醫學目的的製品的附著力大於該製劑在固化之後對皮膚的附著力，使得在隨後去掉時該製劑與所述製品結合在一起。
該製劑可以使用在傷口周圍，直接位於傷口邊緣的外側，寬度為2-100mm。
在所述方法的優選實施方案中，可以使用一種或多種傷口敷料，以便這些敷料覆蓋傷口和塗抹了所述製劑的部位，在所述製劑固化之前使用所述敷料。所述傷口敷料優選是不滲透液體的傷口敷料。如果使用由若干不同的層組成的敷料系統的話，所述層之一是防水的就足夠了。
附圖簡述下面將結合附圖對本發明進行說明，其中

圖1以示意的形式表示用本發明的優選實施方案的製劑包圍的傷口的透視圖，圖2以示意的形式表示由本發明的優選實施方案的製劑和覆蓋在上面的敷料包圍的傷口的剖視圖，圖3和4示意性地表示結合了人造口袋的本發明保護層的剖視圖。
實施方案的說明圖1示意性地表示位於例如，手臂2上的傷口1。在傷口周圍使用了本發明的製劑形成層3，其厚度為0.1-5mm。製劑層3在使用時具有油膏樣稠度，並且層3中的製劑包括矽酮系統，它在塗抹到皮膚上之後通過交聯反應形成柔軟的和對皮膚無害的交聯的彈性體。在該製劑接觸皮膚時賦予它的溫度，即20-40℃下，這種交聯反應的速度是足夠的，並且，所述材料實際上是在1分鐘-24小時之後最終固化的。就此而言，「實際上最終固化」被理解成表示所述材料達到了相當於穿透值的硬度，該值小於2mm，大於在反應結束之後的值。所形成的彈性體具有明顯高於商用油膏/乳脂/糊劑的附著力，並且，除此之外，以對皮膚無害的方式附著在皮膚上，這意味著在除掉該製劑時皮膚不會受到損傷。
在使用時呈油膏狀的製劑層3包括矽酮組合物，它在20-40℃下自發地交聯，形成柔軟的彈性體。特別合適的是RTV矽酮系統，它是加成-固化的，並且可以在室溫下交聯。RTV矽酮可以是柔軟的和容易彎曲的。RTV表示「室溫固化」。
在EP 0 300 620 A1中提供了RTV加成-固化矽酮系統的例子，該專利披露了被稱為″成凝膠組合物″的系統，它包括烯基-取代的聚二有機矽氧烷，它是包括與某些矽原子連接的氫原子的有機矽氧烷，並且還包括鉑催化劑。
在US 6,471,985 B2中還披露了RTV矽酮的化學組成，該專利還披露了原位產生的傷口敷料。
可以優化所述材料的變體，以便用作本發明的用在皮膚上的成彈性體防洩露裝置。
商業化RTV矽酮的一種例子是Wacker SilGel 612，購自Wacker-Chemie GmbH，德國慕尼黑。它是雙組份系統。所形成的彈性體的柔軟度可以通過在1.0∶0.7-1.0∶1.3之間改變兩種成分A∶B的比例來改變。
可以附著在乾燥皮膚上的其他柔軟矽酮彈性體的例子包括NuSil MED-6340，NuSil MED3-6300和NuSil MED 12-6300，購自NuSil科技公司，Carpinteria，GA，USA，以及Dow Corning 7-9800，購自Dow Corning Corporation，Midland，USA。
商業化RTV矽酮通常還包括用於在低溫下降低反應速度的抑制劑，即用於延長在混合之後材料自動固化之前的時間。在本發明的應用中，在某些情況下需要比可以從市場上購買，並且還具有合適特性的大部分加成-固化RTV類型的標準矽酮所提供的速度更快的交聯。在這種情況下，可以使用與標準等級相等級別，但是具有更低抑制劑含量；或者，可以不使用抑制劑。還可以通過將催化劑的用量增加10倍來顯著縮短固化時間。PCT WO/73376 A1披露了將抑制劑和催化劑用於調節交聯反應。
在層3中的製劑可以包括用於多種不同目的添加劑，例如，用於調節流變能力的石蠟或ZnO、用於降低對皮膚的附著力的石蠟、用於減少皮膚脫水的尿素、抗炎製劑，如氫化可的松、抗微生物製劑、用於促進皮膚癒合過程的緩衝成分、用於顯現油膏的製劑，如ZnO等。優選使用使該製劑具有觸變性的添加劑，因為觸變性材料在塗抹到皮膚上時具有較低的粘性，並且一旦它就位並且所述製劑不再起作用，則會變得較粘並具有較低的流動性。可以通過添加矽石和其他填料提高觸變性。還有通過添加矽酮基物質提高觸變性的已知方法。
所述製劑在使用時的粘度應當為5-300Pa*s，優選10-120Pa*s，更優選20-80Pa*s，並且油膏實際上最終固化的時間應當為0.5分鐘-24小時，優選1分鐘-1小時，最優選1-5分鐘。
在固化之後，所述油膏應當具有2-15mm的針入度(柔軟度)，優選3-10mm，在Teflon平板上固化之後，在皮膚上的附著力低於2.0N/25mm，優選低於1.0N/25mm，更優選低於0.7N/25mm，在皮膚上固化之後對皮膚的附著力為0.3-3.0N/25mm，並且皮膚的損傷指數Hx低於0.1，優選低於0.05。
現在關注於使用在乾燥的和清潔的皮膚上的油膏相關的上述附著力值的事實。
所述交聯反應提供了使用所述製劑將其他敷料有效結合在創傷部位的可能性，以及可以作為整體除掉所述製劑的可能性。圖2表示這種用途的示意圖，其中，業已將敷料4使用在傷口1上，並且結合在製劑層3上。敷料4包括由吸收材料組成的傷口墊5，穿孔層6由柔軟的疏水性矽酮粘合劑組成，它不會結合在傷口表面上，以及外部的不透液體的層7，例如，它由塑料材料組成。由於製劑層3具有油膏樣稠度，在使用到傷口周圍的皮膚上時其粘度為5-300Pa*s這一事實，它能夠流入皮膚上的所有不規則區。因此，製劑層3將會與傷口周圍部位的皮膚的所有部分緊密地粘性接觸，並因此能可靠地阻止液體在層3和皮膚之間通過。優選使用敷料4在層3固化形成彈性體之前使它的外部覆蓋層3。從而確保了穿孔層6的下面和層3的上面之間的緊密的粘性接觸。另外，敷料4的外側7能阻擋業已從吸收體的洩露中被吸入的分泌液。這種性質的設計導致了創面在所有側面都被不透液體的屏障所包圍。重要的是，如此應用層3，使得保持傷口表面不接觸層3中的製劑，以防止吸收表層敷料中的任何分泌液。
具有矽酮粘合劑的柔軟穿孔層的敷料的例子包括Mepilex，Mepilex Border，Mepilex Transfer和Mepitel，購自MlnlyckeHealth Care AB，瑞典哥德堡。
除了敷料4以外的其他類型的敷料可自然地與構成層3的所述製劑起反應，這些敷料例如傳統的吸收敷料，它的表面由穿孔的塑料薄膜、無紡材料或紡織材料組成；例如，以下類型的敷料Alldress，Mepore和Mesorb，購自Mlnlycke Health Care AB，瑞典哥德堡，或Melolin，購自Smith Nephew Wound Management Ltd.，Hull，英國。
將所述製劑塗在皮膚上，並且在所述製劑還是高粘性液體的情況下將希望固定的用於醫學目的的製品放置在需要的部位上。然後，讓所述製劑發生交聯。優選選擇要固定的製品的材料和表面結構，以便在交聯反應之後所述製劑對所述製品的附著力大於對皮膚的附著力。原則上講，材料與所述製劑附著的程度直接與所述材料的表面的粗糙度和突起的性質，並且與它的接觸表面的大小成正比。當使用以下製品的表面材料時獲得了最高附著力，其中，所述製劑可能形成橋和晶格，它們密封所述表面材料部分。所述材料的例子包括織物材料、無紡織物和具有開孔的泡沫。當所述製劑被放置在所述表面上時，它能夠滲入所述材料，並且密封織物或泡沫中的蜂窩壁，以便在固化之後通過被稱為穿插晶格的形式獲得機械固定。還必須考慮可以起著催化劑抑制劑作用並且可以在用於醫學目的的製品中存在的任何物質。在與所述製劑接觸時，這些物質可以完全或部分抑制所述交聯反應。在很多情況下，可能需要精心製造製劑層3，以便它對所述敷料的層6的附著力大於對皮膚的附著力，從而在除去敷料時，層3與敷料4結合在一起。
當然，還可以首先將所述製劑塗在用於醫學目的的製品上，然後將所述製品與塗敷的製劑層一起放置在皮膚上需要的位置上。
除了構成保護層之外，所述製劑還起著對皮膚無害的粘合劑的作用，將用於醫學目的的製品粘結在皮膚上。圖3以示意的形式表示本發明製劑的層3′如何結合在腸道開口9周圍的皮膚8上。另外，使用粘合劑層11將人造口袋10結合在層3′周圍的皮膚上，所述粘合劑層11結合在圓形支撐板12上。圖4表示一種變化形式，它與圖3所示實施方案的差別僅在於人造口袋10′的粘合劑層11′沒有在保護層3′的區域內部延伸。這兩種實施方案中的相應部件已使用了相同的附圖標記，對於圖4中的部件來說，添加了主要標記。
用於輸送所述製劑的有利方法是使用兩個腔室的系統系列，該系統具有混合噴頭。這樣，兩種反應性矽酮預聚物可以保持分離，並且直到通過所述噴頭將有關成分噴出才起反應。這種雙組分加成-固化系統還能夠以預先混合好的方式輸送。在這種情況下，有必要添加足夠數量的下文所披露類型的抑制劑。這種完成的混合物在自發地交聯之前具有有限的時間可供利用，並且必須在冷卻條件下保藏，以便延遲早期固化。
業已披露過的且構成層3的製劑可以用在正常情況下用油膏和乳脂保護和治療的皮膚上，例如，圍繞傷口的皮膚(傷口周圍的皮膚)，過敏性皮膚(不是傷口周圍)，受損傷的皮膚/皮膚病(溼疹，牛皮癬等)以及受到外部(機械，化學，水和微生物)幹擾的皮膚。
上述製劑層3是皮膚防護製品，它可以具有油膏/糊劑和護膚脂所擁有的大部分有利特性，不過，與此同時，它缺少後者的重大缺陷。儘管所述製劑可以在通常使用油膏/乳脂和糊劑的所有情況下使用，但由於它的新的特徵使得它在其他領域具有超過油膏/糊劑特性的更廣泛的用途，所述製劑具有第一位的和重要的良好粘合力，同時具有高度附著力。與上述揮發性防護製品相比，所述製劑還具有重大優點。
-應用時呈油膏的製劑由於其粘性而能與皮膚良好地附著，同時保護皮膚不接觸傷口液體或其它液體。所述製劑的疏水性還能保持水和水性液體離開皮膚表面。通過讓所述製劑在它固化之前在皮膚上流動，可在皮膚和所述製劑之間建立實際上的完全接觸。在所述製劑固化並且形成彈性體之後，比在塗敷時具有明顯更高的附著力，由於所述製劑形成了皮膚的精確的壓痕(″鑰匙在鎖孔裡″)，所以還發生了與皮膚的機械結合。沒有在空隙形成使液體可以流入並且損傷皮膚的通道。其特徵是對皮膚無害，並且即使在交聯之後所述製劑也是柔軟的和有彈性的，所以貼合身體的運動。附著力足夠高，以便可靠地固定，並且在除掉所述製劑時不會將皮膚細胞剝離下來。對皮膚的附著力的強度可以通過選擇矽酮組合物或結合程度或通過添加一定量的，例如油膏底料，矽酮油或ZnO進行調控。
所述矽酮-型製劑在使用時是油膏樣的，在交聯之後結合在任何類型的傷口敷料上(例如大部分泡沫-型或纖維-型敷料)，如果敷料被放置在所述製劑頂部的話，所述製劑仍然具有油膏或糊劑的稠度。與所述製劑的交聯相關的是，製劑通過機械和粘性結合與上面覆蓋的所述敷料結合。機械結合是因為以下事實，敷料的一部分(例如纖維，紗線或泡沫上的蜂窩壁)被矽酮材料封閉。在除掉所述敷料時，固化的製劑被附帶在它上面。這有利於操作，並且縮短給傷口打繃帶的時間。特別有利的是，所述製劑還附著在Mepitel，Mepilex或Mepilex Border型敷料的矽酮塗層的表面上(MlnlyckeHealth Care，瑞典哥德堡)。市場上沒有已知的或同樣可以附著在所述製品下面的柔軟的矽酮表面上的粘合劑或橡皮膏。在更換敷料時需要將所述製劑與敷料一起除掉的情況下，所述製劑應當這樣製備，使得它對皮膚的附著力低於對敷料的附著力。
由於在使用時呈油膏狀的所述製劑在它的下面起著針對皮膚的粘合劑並且在它的上面起著朝向敷料的粘合劑的作用，因此可以通過將所述製劑塗抹在傷口周圍的部位並且在上面放置不滲透液體的傷口敷料，例如Mepilex Border or Mepiform(均購自MlnlyckeHealth Care AB，瑞典哥德堡)，當它固化時，可形成液體不能滲透的屏障。所述固化的油膏和敷料共同構成了屏障，能阻止液體和汙染物(例如水，尿液和糞便)從外面滲入傷口。同時，阻止了液體從傷口中滲出並且汙染周圍的部位。傷口液體保留在傷口中，或者被強制進入上面的敷料，如果所述敷料是吸收性敷料的話。
-由於所述製劑能夠自發交聯這一事實，它更容易固定在希望的位置上。降低了它擴散到敷料之外的皮膚上或向下進入傷口的風險。所述製劑也不會像油膏那樣從皮膚上消失，因為油膏能夠逐漸向上移動，並且被吸收到覆蓋的敷料中，在敷料中它還能阻止預期的對傷口液體的吸收。
-如果所述製劑與在除去所述敷料時不會將它帶走的敷料組合使用的話，不可能因為所述製劑附著在一起，並因此被作為一個整體(或少量幾片)而用一雙鑷子除去所述敷料和製劑。在使用所述製劑時，當然還可以產生抓握片或類似部分，例如，可通過在要塗抹製劑的皮膚部位的不需要製劑固著的一部分上粘結一片隔離紙或類似材料來實現。在固化之後，可以將所述隔離紙去掉，然後留下一部分沒有與皮膚結合的製劑。在這種情況下，優選使用這一部分製劑以便它從留下的所塗抹的製劑的部分橫向突出。當然還可以使用附著在所述製劑上的材料設計抓握片，通過讓所述材料的抓握部分突出到所述製劑外面，而只讓所述材料的固著部分與所述製劑的結合。
-儘管事實上在固化反應之後它附著在皮膚上，但與傳統粘合劑相比，所述製劑對皮膚是非常有利的。根據Dyke′s方法，它不會對角質細胞層造成損傷或者比傳統粘合劑造成的損傷更小。如果讓所述製劑固化形成柔軟的彈性體的話，生長在皮膚上的位於交聯的矽酮製劑下面的毛髮不會被所述製劑粘住，並且在除去所述製劑時與製劑一起被拿掉。
-所述製劑還適合用於取代水狀膠體-型自粘膠板，用於固定人造口袋(結腸造口術和迴腸造口術，在這裡，重要的是保持密封性，同時保護敏感的皮膚。
-所述製劑還適合在使用蠅蛆處理壞死傷口，即所謂的幼蟲治療時產生密封作用，將所述蠅蛆限制在傷口中，以便它們不能夠逃脫。就此而言，將所述製劑立即塗抹在已經放置了蠅蛆的傷口外面然後將不允許幼蟲通過的封閉的細紗網放置在傷口和進行固化的製劑上面。所述製劑起著針對皮膚和所述網的粘合劑的作用。
-所述製劑還可用於將用於醫學目的的其他製品，例如管等以對皮膚無害的方式固定在皮膚上。
-油膏/彈性體是希望用在皮膚上的皮膚防護物質的良好載體，所述防護物質例如是、氧化鋅、pH緩衝劑、礦脂、尿素和維生素。
重要的一點是，所述製劑在應用時、交聯前應該具有正確的粘性。不同的情況需要不同的粘性。
將不同的矽酮型製劑和通過商業渠道獲得的油膏、糊劑和乳脂以不同厚度的層的形式塗抹在實驗對象皮膚上，並且塗在身體的不同部位。用CSL 100Carri-Med流變儀測定不同製劑的粘度，測定是在30℃的溫度和10s-1的剪切速率下進行的。在下面的表格中提供了某些實驗製劑的結果，即Wacker SilGel 612(A∶B＝1∶1，添加50％ZnO)，Vitt凡士林[白色礦脂](Apoteksbolaget Produktion ochLaboratorier[The Pharmacy Company Production andLaboratories]，瑞典哥德堡)，Inotyol(Laboratoires Urgo[UrgoLaboratories]，Dijon，France)，Silon(Smith Nephew，Molndal，瑞典)，ACO氧化鋅、澱粉、礦脂混合劑[ACO hud AB[ACO皮膚AB]，UpplandsVasby，瑞典]，Natusan鋅油膏(Johnson Johnson Ltd.，Maidenhead，SL6 3UG，UK)和EPSE Imprint II Garant Monophase(3M SPE Dental Products，St.Paul，MN 55144-1000，USA)

可以通過添加填料，例如ZnO或矽膠提高所述製劑的粘度。還通過將所述製劑冷卻到不同的溫度進行了確定不同製劑如何在不同的粘度下起作用的實驗。在一種Wacker SilGel 612(A∶B＝1∶1)實驗中，通過混合ZnO可以略微提高粘度(參見下面的表格)。在將所述成分混合在一起1分鐘之後讀出粘度值。

我們發現粘度在5-300Pa*s範圍內的製劑在不同用戶的情況下都能很好地工作。在更高的粘度下，所述製劑會變得太粘，以致於它們不再能用於這種用途。在本專利文獻中，高粘性液體因此被理解成表示在上述區間內的液體。具有上述區間下部的粘度的製劑可能更容易混合，例如，在靜止混合器中混合，並且可能更容易塗抹。不過，同時存在所述製劑向外流出太大的程度，以致於在它固化之前不能夠適當地保持在需要的部位的更高的風險。當所述製劑受到身體運動，壓力或摩擦的影響時，這一問題尤其突出。所述製劑的粘度越高，越容易以較厚的層鋪展；與此同時，所述製劑能更可靠地保持在原位。另一方面，具有高粘度的製劑可能更難於混合和塗抹，因為它們是較粘稠的物體。
在使用時粘度在10-120Pa*s範圍內的製劑效果最好。在大多數情況下，粘度在20-80Pa*s範圍內的製劑效果最好，特別是在需要用所述製劑將敷料或其他用於醫學目的的製品固定在皮膚上時更是如此。可以從藥店購買的很多皮膚油膏和皮膚糊劑具有精確屬於該範圍的粘度，從而有利於在皮膚上使用。
通過添加填料，還可以賦予矽酮觸變性特性，這一特性對於處理來說是有利的。例如，由Wacker Chemie公司以Wacker HDK為商標出售的煅制氧化矽特別適用於這一目的。
所述製劑的另一個重要特徵是在它已發生交聯之後的柔軟度。柔軟度是以毫米為單位的針入度形式衡量的，通過讓具有特定幾何形狀和重量的錐體在規定時間向下沉入樣品來測量。對於柔軟材料來說，所述錐體會下沉的更深，所得到的針入值比用堅硬材料獲得的針入值高，對于堅硬材料，所述錐體不能夠深入下沉。在EP 0 782457中更詳細地披露了該方法，讀者可以參見該文獻。過于堅硬的材料對於用戶來說可能不夠柔軟，特別是如果所述材料是以較厚的層的形式鋪放時更是如此。過於柔軟的材料可能由於它們的粘性以及有時候由於它們較低的附著力而難於除去。
交聯材料的柔軟度受多種參數的影響，例如，交聯的程度和填料的混合。在一種實驗中，進行了一項研究，以便確定固化的矽酮材料的柔軟度如何受到混合ZnO和它的交聯程度的影響。
我們以不同的比例在Wacker SilGel 612中混合了兩種成分，並且測定針入度

當所述比例下降到100∶130時，所述針入度會進一步提高，正如當所述比例提高到100∶70時針入度進一步下降一樣。所述針入值在某種程度上是取決於批次的，因此，在每一批次中可能有必要改變A∶B的比例，以便達到需要的針入值。
可以加入填料，以便提高該材料的硬度(降低針入值)。在將50％ZnO添加到100∶80的混合物中時，獲得了7.3mm的針入值。當ZnO含量進一步提高到60％時，獲得了5.9mm的針入值。
發現所述製劑在固化之後具有2-15mm的針入值時能夠在上述用途中使用。針入值在3-10mm範圍內的材料效果最佳。
眾所周知的是，可以通過改變催化劑的用量和類型以及抑制劑的用量和類型來調節加成-固化鉑-催化的RTV矽酮的固化速度。所述固化速度同樣天然地取決於分子量，分支程度和聚合物成分的取代程度，並且取決於交聯劑的用量和類型。所有這樣的知識為專業人員所公知，並且在文獻中有充分的報導。
柔軟的矽酮是最適合本發明的。使用由Wacker提供的SilGel612進行實驗。選擇能提供大約5mm的針入值的組合物，在它裡面添加了50％ZnO。該混合物在30℃下的固化時間為大約4小時。在某些情況下需要更短的固化時間。在這些情況下，可以增加催化劑的用量。在添加較大數量的來自生產商的原始催化劑時，縮短了固化時間。在使用類似的矽酮系統，不過在該系統中缺少抑制劑以取代所述矽酮系統時，固化時間減少到少於30分鐘。固化時間是通過測定針入值確定的，當針入值比最終值高不到2mm時，就認為業已完成了固化。該實驗表明，通過改變催化劑和抑制劑的用量可方便地將固化時間調整到理想水平。
通過讓矽酮材料在放置到皮膚上的情況下固化，可以產生對皮膚的附著力，它被認為能比首先在敷料表面上固化然後再用在皮膚上的相同材料更可靠地防止洩露。以下實驗支持這種結論每平方米克重大約30g/m2的100mm-長和25mm-寬的非彈性紡織材料條塗敷含有重量百分比為50％的ZnO的Wacker SilGel 612的大約2mm-厚的層。選擇兩種不同的A∶B比例，即100∶80和100∶90。將所述紡織材料直接浸泡在矽酮材料中並且其兩面完全用矽酮材料覆蓋。將1/2的樣品放置在30℃的特氟龍包衣的加熱板上並且在這裡固化。將另外1/2樣品放置在實驗對象皮膚上，並且讓它固化。當加熱板上的樣品業已固化時，同樣將它們放置在實驗對象的皮膚上，在旁邊放置其他樣品。然後，去掉所述樣品，拔出角度為135，速度為25mm/s，同時讀取拔出力。該方法還披露於EP 0 782457中，讀者可以參見該專利文獻。

測定結果表明，所述製劑對皮膚的附著力在尚未固化的情況下使用到皮膚表面上時明顯比固化之後使用到皮膚上時更大。最佳的製劑當它們在原位固化時表現出至少兩倍的對皮膚的附著力。
所述製劑的重要特徵是，儘管它具有良好的附著力，以及在固化之後具有對皮膚的良好的液體密封性，但在將它去掉時，不會造成對皮膚的損傷。下面披露顯示這一特性的實驗。所使用的方法是披露於以下文獻中的方法的改進形式發表於Journal of WoundCare，Vol.10，No.2，2001；Effects of Adhesive Dressings on theStratum Corneum of the skin，P.J.Dykes，R.Heggie and S.A.Hill。
通過用肥皂和水仔細擦洗實驗對象前臂內側，然後乾燥。測定隨後要使用樣品的部位的皮膚的顏色(F1)。使用顏色測定儀器，即Minolta Chroma Meter測定顏色。將該儀器設定成幹涉色表a*b*L，b值表示幹涉色表上的綠色/紅色軸線。接受檢查的部位的綠色越深，b值越小。所述部位的綠色越淺，即紅色越深，b值越大。
將棉團浸泡到濃縮的綠色食品色素中。生產商Ekstrms，瑞典。成分水，甘油，染料E104和E131，以及乙醇。將所述棉團在前臂內側擦20次，使得沿手臂縱方向的大約3*20cm-大小的區域染成綠色。在所述顏料適當乾燥之後，用自來水漂洗手臂大約1分鐘，與此同時，用另一隻手的內側均勻地摩擦所述染色皮膚的整個部位，以便除掉多餘的染料。在與前面進行綠色染色相同的部位再次測定皮膚的顏色(F2)。
使用25*100mm的樣品條，以便它們覆蓋業已進行過顏色測定的部位。將所述樣品橫向放置在前臂的內側。使用了以下樣品a.無彈性的，但是柔軟的尼龍紡織材料(大約30g/m2)，被包含在含有重量百分比為50％的ZnO的Wacker SilGel 612的大約2mm-厚的層中。A∶B＝100∶80.
b.與樣品a相同，不過A∶B＝100∶90。
c.Tielle，用於開放性傷口的敷料(Johnson Johnson，USA)。將自粘膠邊緣用於本實驗。
d.Mefix，自粘膠丙烯酸膠-包衣的織物，用於將敷料等固定在皮膚上(Mlnlycke Health Care AB，瑞典)e.Duoderm，自粘膠水狀膠體敷料，用於處理開放性傷口(Convatec，USA)f.Micropore，對皮膚無害的固定膠帶(Johnson Johnson，USA)。
g.Symphony SimCare孔口敷料(Frbandsmaterial[敷料]FMAB，Partille，瑞典)。使用用於將所述氣孔敷料固定在腸道孔周圍的自粘膠表面。
在樣品a-d完全固化之後，所有樣品在用上述方法測定拔出力時同時除掉。將所述樣品放置在白色基片上，使曾經結合在皮膚上的一側向上(U.S)。測定樣品兩面的顏色，即一方面測定放置在未染色皮膚部分的顏色(F3)以及另一方面，測定放置在染色皮膚上的部分的顏色(F4)。
測定每一種樣品的皮膚損傷指數，用該指數作為在取下敷料時被一起去掉的表皮外層量的指標。對表皮的損傷越小，Hx的值越低。皮膚損傷指數(Hx)是使用以下公式計算的Hx＝(F4-F3)/(F2-F1)結果

結果表明，儘管在原位固化的矽酮具有較高的粘著力，但它不會導致從表皮上去掉的細胞的任何增加。
使用具有較少皮膚色素的實驗對象，以便在測定顏色時獲得最高的精確度。
還可使用亞甲基藍按照上述公開的方法實施實驗(Dykes/Heggie/Hill)。然後使用a*b*L幹涉色表中的藍色/黃色軸來代替。結果是類似的。
在矽酮固化之前，通過將上述實驗中的樣品a和b用在覆蓋有毛髮的皮膚上進行了實驗。在固化之後，發現在樣品從皮膚上去掉時，只偶爾有毛髮伴隨在樣品上。這一點與Mefix，Duoderm和Tielle型樣品相比明顯不同，在去掉這幾種樣品時，通常會在敷料下面帶有大量的毛髮。
權利要求
1.一種用在皮膚(角質層)上的製劑，其特徵在於它包括矽酮組合物，它在使用時是高粘性的，並且在使用之後通過交聯的方式固化形成附著在皮膚上的柔軟的和對皮膚無害的彈性體。
2.如權利要求1的製劑，其特徵在於，在使用時，它的粘度為5-300Pa*s，優選10-120Pa*s，更優選20-80Pa*s，並且，在固化之後具有2-15mm的針入度(柔軟度)，優選3-10mm。
3.如權利要求1或2的製劑，其特徵在於在皮膚上固化之後，它對皮膚的附著力為0.3-3.0N/25mm。
4.如權利要求1、2或3的製劑，其特徵在於在使用之後的固化時間為0.5分鐘-24小時，優選1分鐘-1小時，更優選1-5分鐘。
5.如權利要求1、2、3或4的製劑，其特徵在於所述製劑是疏水性的。
6.如權利要求1-5之一的製劑，其特徵在於所述矽酮組合物由加成-固化RTV矽酮系統組成。
7.如權利要求6的製劑，其特徵在於所述矽酮系統中的可交聯的物質由其某些甲基被乙烯基取代的聚二甲基矽氧烷和鉑-型催化劑組成，而所述交聯形成物質由其某些甲基被氫取代的二甲基矽氧烷組成。
8.如權利要求6或7的製劑，其特徵在於將一種或多種皮膚護理物質添加到所述矽酮組合物中。
9.一種將保護層塗敷在皮膚(角質層)上的方法，其特徵在於包括矽酮組合物的製劑，它在使用時具有高粘性，在使用之後通過交聯固化形成附著在皮膚上的柔軟的和對皮膚無害的彈性體，將該製劑使用在皮膚上，此後，讓所述製劑固化形成附著在皮膚上的柔軟的、對皮膚無害的彈性體。
10.如權利要求9的方法，其特徵在於所述製劑是以0.1-5mm的層厚度使用的。
11.如權利要求9或10的方法，其特徵在於在所述製劑固化之前，將用於醫學目的的製品，如人造口袋，管或傷口敷料或繃帶的部件用在所述製劑的上面，即遠離皮膚的一側，使所述製品在所述製劑固化之後附著在該製劑上。
12.如權利要求11的方法，其特徵在於將所述製劑塗敷在所述用於醫學目的的製品上，然後將它與所述製品一起使用在皮膚上。
13.如權利要求11或12的方法，其特徵在於所述製劑是這樣的設計使其在固化之後與用於醫學目的的製品的附著力大於它對皮膚的附著力。
14.如權利要求9-13之一的方法，其特徵在於所述製劑被塗敷在傷口周圍，緊靠傷口邊緣的外側，寬度為2-100mm。
15.如權利要求14的方法，其特徵在於在所述製劑固化之前，使用一種或多種傷口敷料，以便所述敷料覆蓋所述傷口和已塗敷了所述製劑的部位。
16.如權利要求15的方法，其特徵在於所述傷口敷料由不滲透液體的傷口敷料組成。
全文摘要
本發明涉及用在皮膚(角質層)上的製劑。根據本發明，所述製劑包括矽酮組合物，它在使用時是高粘性的，並且在使用之後，通過交聯的方式固化成附著在皮膚上的柔軟的和對皮膚無害的彈性體。本發明還涉及使用所述製劑的方法。
文檔編號A61L24/04GK1805761SQ200480016197
公開日2006年7月19日 申請日期2004年6月2日 優先權日2003年6月10日
發明者T·法波 申請人:莫恩裡克保健股份公司