阿立哌唑滴丸劑及其製備方法
2023-05-29 14:37:16 1
專利名稱：：阿立哌唑滴丸劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及抗精神病類藥物阿立哌唑(Aripiprazole)的一種優異的口服固體製劑及其製備方法，特別涉及阿立哌唑滴丸劑及其製備方法。技術背景阿立哌唑是一種新的非典型的抗精神病藥，是多晶型的難溶性藥物，有A、B、C、D、E、F、G、I和II共9種晶型，美國FDA批准上市的阿立哌唑片為I晶型產口Bo對於多晶型藥物，因晶格結構不同，某些物理性質(如熔點、溶解度)可能不同，穩定性亦不同(不穩定性型和亞穩態型最終都會轉變成穩定型，此種轉變可能很快也可能漫長)，另外也可能涉及化學穩定性的不同。在製備阿立哌唑常規固體製劑的過程中，粉碎、顆粒製作和壓片等步驟都可能引起阿立哌唑晶型發生轉化，可通過差熱分析的實驗來辨別。對於難溶性藥物阿立哌唑的固體口服製劑而言，不同晶型會影響溶出特性，從而影響藥物體內的吸收。
發明內容本發明提供了一種阿立哌唑滴丸劑，以阿立哌唑為原料，與有機溶劑、增溶劑和作為基質的載體一起製備而成。本發明還提供了一種阿立哌唑滴丸劑的製備方法，其包括使用了具有增溶和固體分散作用的增溶劑，將阿立哌唑完全溶解在有機溶劑和增溶劑的混合物中，揮幹或部分揮幹有機溶劑後，與作為基質的載體製備成滴丸劑。一般言之，對固體藥物原料和製劑，應考慮晶型問題。不同晶型的同一藥物的理化性質、穩定性和生物利用度均有所不同。在製備阿立哌唑片過程中，粉碎、顆粒製作和壓片等步驟會使阿立哌唑晶型內部能量發生變化，直接造成晶體結構化情況可由差熱分析法進行辨別，如附圖l、附圖2，可以看到在阿立哌唑片的圖譜中，阿立呢唑的晶型已有部分發生轉化。室溫放置6個月的阿立哌唑片的差熱分析圖譜見附圖3，可以看到在儲存過程中，阿立哌哇的晶型也發生了變化。滴丸(dro卯ingpill)是用滴製法製成的丸劑，是固體或液體藥物與基質混勻加熱溶化後，滴人不相混溶的冷卻液中，收縮冷凝成丸的一種劑型。將阿立哌唑製備成滴丸劑，可避免粉碎、顆粒製作和壓片等步驟對其晶型的影響，保證藥物晶型的穩定性。如採用常規技術製備阿立哌唑滴丸劑，即將阿立哌唑與基質混合後製成滴丸劑，因為阿立哌唑仍以結晶體形式分散於基質中，所以在儲存過程中阿立哌唑的晶型仍然會發生轉化。本發明涉及的阿立哌唑製備方法，利用固體分散體技術，使阿立哌唑分散在有機溶劑和增溶劑的混合溶液中，揮幹全部或部分有機溶劑後，與作為基質的載體製備成滴丸劑。由於阿立哌唑以非晶型狀態分散在增溶劑和基質的混合物中，提高了阿立哌唑滴丸劑在儲存過程中的穩定性。採用本發明涉及的方法製備的阿立哌唑滴丸劑的差熱分析圖譜見附圖4，可以看到阿立哌唑的特徵吸收峰已消失，而且室溫放置6個月後，未產生新的晶體吸收峰，見附圖5。所以，本發明涉及的製備方法解決了阿立哌唑固體製劑在製備和儲存過程中主成分晶型容易發生轉化的難題。由於無晶格束縛，自由能大，更有利於阿立哌唑滴丸劑中的藥物在體內的快速溶出，生物利用度相應提高。本發明的目的，主要在於解決了阿立哌唑常規固體製劑在製備、儲存過程中活性成分晶型易發生變化的難題，提高了活性成分的穩定性，保證了藥品質量和療效。而且通過滴丸製劑中增溶劑和基質的固體分散作用和對藥物潤溼性、抑晶性，改善了阿立哌唑固體製劑的溶出速度，從而提高了生物利用度，見下表。阿立哌唑製劑溶出度表tableseeoriginaldocumentpage44tableseeoriginaldocumentpage5下文將討論阿立哌唑滴丸劑的製備方法。1.取有機溶劑，預熱至近沸點處，升高溫度會加速阿立哌唑的溶解。2.加入藥用輔料，使之與溶劑混合均勻，利用其親水親脂性可使阿立哌唑完全溶解。由於使用的有機溶劑和輔料不同，二者與阿立哌唑的用量比例也有所不同。本步驟的目的在於將阿立哌唑完全溶解於有機溶劑和增溶劑的混合溶液中，從而使阿立哌唑以固體分散體的形式存在於滴丸劑中。3.揮幹或部分揮幹有機溶劑，這樣阿立哌唑均勻分散在增溶劑中。4.在上述混合溶液中加入可作為載體的基質，攪拌使完全溶解，如有必要可繼續揮幹有機溶劑。當然可通過升高溶液加快溶解速度，但為了保證阿立哌唑的穩定，溫度不宜超過9(TC。在攪拌溶解的過程中，混合物可能中會出現氣泡，可通過繼續加熱使氣泡上升、破裂而得以解決。5.待除盡氣泡後，將上述混合物質倒入滴丸機中。可調整滴丸機的滴頭溫度為50。C9(TC，但實驗發現在60。C9(TC的溫度範圍內，更利於本品的成型。冷凝劑可以是甲基矽油、或液體石蠟、植物油中任意一種或兩種以上的混合物，使其上部溫度為40。C1(TC，底部溫度為10'C-5'C。有益效果主要在於解決了阿立哌唑片在製備、儲存過程中活性成分晶型易發生變化的難題，提高了活性成分的穩定性，保證了藥品質量和療效。而且通過滴丸製劑中增溶劑和基質的固體分散作用和對藥物潤溼性、抑晶性，改善了阿立哌唑固體製劑的溶出速度，從而提高了生物利用度。附圖l:阿立哌唑差熱分析測定圖譜附圖2:阿立哌唑片差熱分析測定結果附圖3:室溫放置6個月的阿立哌啤片差熱分析測定結果附圖4:採用本發明涉及的方法製備的阿立哌唑滴丸劑的差熱分析測定結果附圖5:採用本發明涉及的方法製備的阿立哌唑滴丸劑室溫放置6個月的差熱分析測定結果具體實施例方式現以幾組具體實施例，就本發明所述阿立哌唑滴丸劑的製備方法作進一步說明。實施例1製備過程將500ml乙醇加入到具有保溫夾層的配料罐中，加熱至70'C。加入200g聚乙烯吡咯烷酮，攪拌使溶解。將25g阿立哌唑加入到上述混合物中，攪拌使其完全溶解後，升高混合溶液的溫度至8(TC，蒸發乙醇至溶液黏稠狀。加入400g聚乙二醇6000，待其完全溶解並攪拌均勻後滴至成型即可。實施例2製備過程將100ml乙腈加入到具有保溫夾層的配料罐中，加熱至7(TC。加入10g十二垸基硫酸鈉和750g泊洛沙姆，攪拌使溶解並混合均勻。將25g阿立哌唑加入到上述混合物中，攪拌使其完全溶解後，升高混合溶液的溫度至85"，揮幹乙腈。加入250g聚乙二醇10000,待其完全溶解，攪拌均勻並除盡氣泡後滴至成型即可。實施例3製備過程將700ml二氯甲垸加入到具有保溫夾層的配料罐中，加入200g聚乙烯吡咯烷酮，攪拌使溶解後，加入5g十二垸基硫酸鈉，攪拌使混合均勻後，加入25g阿立哌唑，攪拌使其溶解於混合溶液中。升高混合溶液的溫度至40°C，揮幹二氯甲烷。加入20g吐溫80和230g倍他環糊精，攪拌均勻後滴至成型即可。實施例4製備過程將1000ml乙酸乙酯加入到具有保溫夾層的配料罐中，加熱至7(TC。加入25g聚氧乙烯醚蓖麻油35，攪拌使溶解後，加入25g阿立哌唑，攪拌使其溶解於混合溶液中，升高混合溶液的溫度至80°C，蒸發乙酸乙酯至溶液呈黏稠狀。加入1150g聚乙二醇6000，攪拌均勻後，加入100g硬脂酸鈉，混合均勻後滴至成型即可。實施例5製備過程-將300ml正丁醇加入到具有保溫夾層的配料罐中，加熱至80°C。加入30g聚乙烯吡咯烷酮和200g硬脂酸聚烴氧40酯，攪拌使溶解均勻後，加入25g阿立哌唑，攪拌使其溶解於混合溶液中。減壓乾燥混合溶液，至揮盡正丁醇後，分別加入300g聚乙二醇4000和200g聚乙二醇10000，攪拌均勻後，加入10g甘油明膠和20g交聯聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻後滴至成型即可。實施例6製備過程將500ml乙醇加入到具有保溫夾層的配料罐中，加熱至7(TC。依次加入30g聚乙烯吡咯烷酮和300g硬脂酸聚烴氧40酯，攪拌使二者完全溶解。將25g阿立哌唑加入到上述混合物中，攪拌使其完全溶解後，升高混合溶液的溫度至8(TC，揮幹乙醇。加入300g聚乙二醇6000，待其完全溶解並攪拌均勻後，依次加入50g交聯聚乙烯吡咯烷酮和50g羧甲基澱粉鈉，攪拌均勻並待氣泡除盡後滴至成型即可。實施例7製備過程-將400ml甲醇加入到具有保溫夾層的配料罐中，加熱至5(TC。加入150g泊洛沙姆，攪拌使溶解。將25g阿立哌唑加入到上述混合物中，攪拌使其完全溶解後，升高混合溶液的溫度至7(TC，揮幹甲醇。加入400g聚乙二醇6000，待其完全溶解並攪拌均勻後，依次加入60g交聯聚乙烯吡咯垸酮和40g羧甲基澱粉鈉，攪拌均勻並待氣泡除盡後滴至成型即可。實施例8製備過程將400ml乙醇加入到具有保溫夾層的配料罐中，加熱至7(TC。加入450g聚乙烯吡咯烷酮和800g泊洛沙姆和10g十二垸基硫酸鈉，攪拌使溶解。加入25g阿立哌唑，攪拌使其完全溶解後，升高混合溶液的溫度至80°C，揮幹乙醇。加入100g聚乙二醇10000，待其完全溶解並攪拌均勻後，依次加入20g交聯聚乙烯吡咯烷酮，攪拌均勻並待氣泡除盡後滴至成型即可。實施例9製備過程將500ml二氯甲烷加入到配料罐中，依次加入30g硬脂酸聚烴氧40酯和20g聚氧乙烯單硬脂酸酯Myrj49攪拌使二者完全溶解。將25g阿立哌唑加入到上述混合物中，攪拌使其完全溶解後，升高混合溶液的溫度至4CTC，揮幹二氯甲烷。加入350g聚乙二醇4000和300g聚乙二醇6000，待其完全溶解並攪拌均勻後，依次加入50g交聯聚乙烯吡咯烷酮和50g羧甲基澱粉鈉，攪拌均勻並待氣泡除盡後滴至成型即可。實施例10製備過程將100ml乙腈加入到配料罐中，加熱至70°C。加入30g聚乙烯二醇單十六烷基醚和25g硬脂酸聚烴氧40酯，攪拌使溶解。將25g阿立哌唑加入到上述混合物中，攪拌使其完全溶解後，升高混合溶液的溫度至85°C，揮千乙腈。加入llOOg聚乙二醇4000，待其完全溶解並攪拌均勻後，依次加入50g交聯聚乙烯吡咯垸酮和100g羧甲基澱粉鈉，攪拌均勻並待氣泡除盡後滴至成型即可。實施例11製備過程將250ml乙醇加入到配料罐中，依次加入20g硬脂酸聚烴氧40酯和20g聚氧乙烯單硬脂酸酯Myrj49攪拌使二者完全溶解。將12g阿立哌唑加入到上述混合物中，攪拌使其完全溶解後，升高混合溶液的溫度至40°C，揮幹乙醇。加入550g聚乙二醇4000和450g聚乙二醇6000，待其完全溶解並攪拌均勻後，依次加入lOOg交聯聚乙烯吡咯烷酮和lOOg羧甲基澱粉鈉，攪拌均勻並待氣泡除盡後滴至成型即可。權利要求1.一種阿立哌唑滴丸劑，包括阿立哌唑、有機溶劑、增溶劑和作為基質的載體，其特徵在於阿立哌唑以固體分散體狀態存在於增溶劑和基質的混合物中。2.如權利要求1所述的阿立哌唑滴丸劑，其特徵在於阿立哌唑與有機溶劑的重量體積比為1:41:40，與增溶劑的重量比為1:11:50，與作為基質的載體的重量比為1:101:100。3.如權利要求2所述的阿立哌唑滴丸劑，其特徵在於阿立哌唑與有機溶劑的重量體積比為1:101:30，阿立哌唑與增溶劑的重量比為1:101:30，阿立哌唑與作為基質的載體的重量比為1:201:50。4.如權利要求1、2或3所述的阿立哌唑滴丸劑，其特徵在於有機溶劑為環己烷、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、乙醇、甲醇。5.如權利要求1、2或3所述的阿立哌啤滴丸劑，其特徵在於增溶劑為具有等於或高於12的親水一親油平衡值的表面活性劑。6.如權利要求5所述的增溶劑，其特徵在於增溶劑為聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二垸基硫酸鈉、聚氧乙烯醚蓖麻油、聚氧乙烷基醚、聚氧乙烯單硬脂酸酯中的一種或多種的混合物。7.如權利要求1、2或3所述的阿立哌唑滴丸劑，其特徵在於作為基質的載體為聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸鈉、硬脂酸、倍他環糊精、羧甲澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯垸酮、甘油明膠中的一種或多種的混合物。8.如權利要求1所述的阿立哌唑滴丸劑的製備方法，包括將阿立哌唑溶解在有機溶劑和增溶劑的混合溶液中，揮千或部分揮幹有機溶劑後，加入基質製成滴丸劑，其特徵在於阿立哌唑完全溶解於有機溶劑和增溶劑的混合溶液中，並均勻分散。全文摘要本發明涉及阿立哌唑滴丸劑及其製備方法，本發明的目的在於補充現有阿立哌唑製劑之不足，提供一種療效迅速、生物利用度高的阿立哌唑滴丸劑。更重要的是，採用滴丸劑克服了阿立哌唑晶型在固體製劑製備過程中易發生變化的不足，保證了藥品質量，提高了穩定性。本發明涉及的阿立哌唑滴丸劑，以阿立哌唑、有機溶劑、增溶劑和作為基質的載體製備而成。文檔編號A61K31/496GK101209253SQ20061014825公開日2008年7月2日申請日期2006年12月28日優先權日2006年12月28日發明者丁雲暉,波譚申請人:上海中西製藥有限公司