棒酸鉀和結晶羥氨苄青黴素鈉的藥物製劑的製作方法
2023-05-29 22:07:16
專利名稱：棒酸鉀和結晶羥氨苄青黴素鈉的藥物製劑的製作方法
本申請是1995年8月4日提交的、題為「溼度敏感性材料用的容器」的PCT發明專利申請的分案申請(1997年3月28日進入中國國家階段)，原申請的申請號為95195377.X。
本發明涉及棒酸鉀和結晶羥氨苄青黴素鈉的藥物製劑，所述製劑適於重組為注射製劑，並且以在容器中的單位劑量形式提供，所述容器具有基本上不滲透大氣水分材料的容器體並具有被去水分聚合物製成的蓋子密封的開口，所述去水分聚合物是與填料和乾燥劑材料相混合的彈性材料，並且與容器內部的大氣接觸，所述蓋子還包括其中具有的與容器內部直接相連的可刺穿區的蓋子壁。
經常需要在容器中長期保存溼度敏感性材料。在具體的例子中，某些藥物被裝入和/或貯存在含有一劑或多劑乾物質的小瓶中。這樣的小瓶通常用彈性封閉物封閉，彈性封閉物包括跨越瓶口的封閉壁，並具有薄的封閉部分以便插入注射器針。通過這樣的結構，針水或其他合適的含水介質可被注入到小瓶，物質被就地溶解，然後通過針將溶液抽吸到注射器內而在溼度敏感性材料發生大量水解之前的短期內使用。這樣的彈性封閉物通常是通過薄的金屬擋環被保持在小瓶的口孔上。這樣的可刺穿的封閉物使此操作是無菌的。貯存期間容器內存在的大氣溼度，或者大氣溼度的侵入會引起這樣材料分解。
通常溼度敏感性藥物是以在容器帶有內乾燥劑的容器形式提供的，內乾燥劑的例子諸如為分子篩或矽膠的小囊。顯然，當物質必須如以上所述在容器中就地配製時，由於乾燥劑在物質溶解時會引起汙染。
已知就許多應用場合而言將聚合物料與乾燥劑相混合，但是它主要被用於多層玻璃窗的溼氣吸收墊片。例如US 4485204和US4547536公開聚酯或聚酯加丁二烯，加乾燥劑諸如氧化鈣的摻合物。EP 0599690公開一種聚合物諸如苯乙烯丁二烯橡膠，加分子篩，再加纖維材料的摻合物。EP 0599690認為通常能夠使用這樣的聚合物乾燥溼度敏感性藥物，在80％RH下達到吸溼性目的。
一種溼度敏感性藥物的例子是棒酸及其鹽，例如棒酸鉀。棒酸鉀既是吸溼的又是易水解的，以致為了處理和長時期貯存棒酸鉀必須使周圍環境保持非常幹，例如相對溼度(RH)為30％或以下，優選為10％RH或以下，最好是儘可能的低。為了在容器例如上述型式的小瓶中獲得和保持這樣的條件需要強大的乾燥劑能力。
棒酸鉀是一種β-青黴素酶抑制劑，並且經常是以一種與相伴物β-內醯胺抗菌素結合成製劑形式提供的。一種以這樣的製劑形式使用的相伴物是羥氨苄青黴素。就注射用的製劑來說，羥氨苄青黴素是以羥氨苄青黴素鈉形式被使用的。在某些形式中羥氨苄青黴素鈉是一種強力的乾燥劑，並且當與棒酸鉀一起被裝在封閉的小瓶中時，這樣形式的羥氨苄青黴素能發揮脫水效果而有助於保存棒酸鉀。其他形式的羥氨苄青黴素，諸如在EP 0131147中所公開的無水結晶形式，乾燥作用較差，並且儘管仍希望以與棒酸鉀一起形成製劑的形式使用它，但是問題在於這些形式不能充分乾燥而保護棒酸鉀免遭由小瓶中痕量水分引起的水解。
本發明的目的是提供一種具有特別適於與溼敏性藥物一起使用的內乾燥劑，特別是棒酸鉀和含有棒酸鉀製劑的容器，這種容器能進行無菌溶解而不會產生被乾燥劑汙染問題。本發明的另外目的和優點如下文中所述。
本發明提供一種溼度敏感性材料用的容器，具有基本上不滲透大氣水分材料的容器體，並包括一種至少部分由去水分聚合物製成的並與容器內部的大氣接觸的固體部件。
此處所用的術語「向內」是指朝向容器內部的方向，除另有規定者外。
術語「去水分聚合物」意指一種從周圍大氣中吸收水，而對包含它的空間內部或對它被暴露的大氣發揮乾燥作用的聚合物。
去水分聚合物適宜的是一種至少在去水分聚合物預期與液體水在容器中相接觸，配製溶液和隨後的溶液貯存期間，例如將水注射到小瓶中和配製注射施用的藥物期間，沒有或極小的材料能被水抽提的聚合物。
適宜的去水分聚合物是生物相容的去水分聚合物。
去水分聚合物可以是固有性去水分聚合物料，例如親水性聚合物。
適用的生物配伍的固有性去水分聚合物是製造隱形眼鏡、人造軟骨和其他的體內植入物等等的已知的吸水的親水聚合物。這樣的適用材料包括水凝膠聚合物，諸如包括甲基丙烯酸羥烷酯，例如甲基丙烯酸(2-羥乙基)酯的聚合物。其他適用的去水分聚合物包括甘醇-甲基丙烯酸酯系列的同系酯諸如二甘醇-甲基丙烯酸酯和四甘醇-甲基丙烯酸酯；例如與甘醇二甲基丙烯酸酯輕度交聯的、高級二元醇-甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸(2-羥乙基)酯的共聚物，丙烯醯胺水凝膠和甲基丙烯酸(2-羥乙基)酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物。這樣的聚合物可以例如與乙烯二甲基丙烯酸酯和/或1，1，1-三甲基丙烷三甲基丙烯酸酯交聯。其他適用的聚合物包括與甲基丙烯酸(2-羥乙基)酯共聚的水不溶的甲基丙烯酸酯。聚甲基丙烯酸(2-羥乙基)酯聚合物例如可以吸收重量比為高達40％的水。甲基丙烯酸(2-羥乙基)酯與少量二甲基丙烯酸酯、某些甲基丙烯酸的甲基或其他烷基酯和某些甲基丙烯酸的共聚物，它們能轉化成其鹼金屬的鹽，能吸收重量比至少為45％的水。甲基丙烯酸(2-羥乙基)酯的共聚物還可以與例如甲基丙烯酸正戊酯、丙酸乙烯、乙酸乙烯、甲基丙烯酸的異丁酯和環己酯共聚，生產合適的去水分聚合物。甲基丙烯酸(2-羥乙基)酯與乙烯基吡咯烷酮的共聚物，諸如與1-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物，它們可與甘醇二甲基丙烯酸酯交聯，能生產具有高度水合作用的水凝膠，是適宜的去水分聚合物。其他的適用的水凝膠聚合物包括甲基丙烯酸羥乙酯/N，N-二甲基丙烯醯胺共聚物、甲基丙烯酸羥乙酯/N-乙烯基吡咯烷酮共聚物、甲基丙烯酸羥乙酯/烯丙醯嗎啉共聚物、N-乙烯基嗎啉/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯/烯丙醯嗎啉共聚物、甲基丙烯酸羥乙酯/烯丙醯嗎啉共聚物、甲基丙烯酸羥(甲氧乙)酯/甲基丙烯酸(乙氧乙)酯共聚物、以及甲基丙烯酸甲氧酯/烯丙醯嗎啉共聚物。
另一方面，去水分聚合物可以是一種包括乾燥劑填料，例如分散在聚合物料主體中的顆粒的聚合物料。
這樣的去水分聚合物的例子是彈性材料，例如與乾燥劑材料相混合的橡膠。
彈性材料與乾燥劑材料的混合引起混合料顯示出對容器內的乾燥作用。與乾燥劑材料混合的所說的彈性材料之量應足以保證充分吸收容器中的水蒸汽或溼度敏感性材料內容物中的水，以提供或減少到材料被水或水蒸汽可接受的降解程度。
彈性材料可以是一種橡膠。這樣的橡膠可以是天然橡膠，或者是合成橡膠諸如丁二烯基橡膠，例如基於苯乙烯-丁二烯或順式-1，4-聚丁二烯的橡膠，丁基橡膠，滷丁橡膠，乙-丙橡膠，氯丁橡膠，丁腈橡膠，聚異戊二烯，矽橡膠，氯磺化聚乙烯或表氯醇彈性體，或它們的混合物、共混料或共聚物。滷代丁基、例如氯丁基橡膠和矽橡膠是已知的瓶塞材料，它們是用以與藥物產品保持接觸的藥用橡膠。這樣的彈性材料是充分滲透大氣中的水蒸汽的，以致使與橡膠相混合的乾燥劑料穿過該材料的薄層發揮其乾燥作用。
這樣的橡膠可以以現有技術中已知的製造橡膠瓶塞慣用的混合方式混合。例如它們可以與增強填料，著色劑，防老劑，抗氧劑，增韌劑，耐化學藥劑性等的添加劑例如固化/硫化劑相混合。慣用的增強填料包括無機增強填料諸如氧化鋅和矽石如瓷土和其他粘土。適用的混合方法和配方是混合橡膠技術領域中熟練人員明白的。
通常被用於橡膠中的增強填料，諸如瓷土，可以全部或優選為部分用粉末狀固體乾燥劑料所取代。全部取代與全部使用瓷土作填料的橡膠相比，可能會導致機械強度的降低，儘管在不降低強度的情況下發現可以使用乾燥劑作為全部的填料。這樣的粉末狀乾燥劑料可以具有與上述的慣用的無機填料相同或相近的粒徑，以致乾燥劑能完全起填料的作用。所用的粉末狀乾燥劑料的量可以最高達到其中使用的慣用的無機填料的量。例如粉末狀的乾燥劑可以取代高達50％重量的用於橡膠中的填料正常重量，例如10～50％，如20～40％。通常用於具體應用於諸如小瓶封閉物的橡膠中的填料量對該技術領域中熟練人員來說是已知的。
混合橡膠另外還可以包括上述的慣用填料，例如其量為與粉末狀乾燥劑一起，高達被正常包括在這種橡膠中填料的百分重量率。用於含在容器中的具體產品所需的乾燥劑量取決於應用情況，但是這能夠通過試驗方便地確定。
乾燥劑材料一種相對於彈性材料應該是惰性的乾燥劑材料，反之亦然。在容器例如其中的溶液是通過注入水或含水介質就地配製的小瓶的情況中，合適的乾燥劑材料是一種全部或幾乎不溶於水的無機乾燥劑材料，以致在去水分聚合物與水或含水介質接觸期內，沒有或僅有一些藥物上不發生影響量的乾燥劑材料或其水合產物或不希望的離子可能進入到溶液中。優選的乾燥劑是那些能化學或物理化學吸收水或固定水；例如通過形成水合產物，以致使隨後的逆向釋放被吸收水的可能性減少的那些乾燥劑，例如在早期的低溫乾燥之後，如果隨後將溫度升高到例如40℃左右的話，就可能出現逆向釋放被吸附的水現象。
適用的無機乾燥劑是在英國以商品名Grace A3TM、SiliporiteTM和Ferben 200TM銷售的那些已知材料。特別優選的乾燥劑材料是乾燥的分子篩和氧化鈣，或它們的混合物。氧化鈣通過形成氫氧化鈣而化學固定水，只有在非常高的溫度下才能從氫氧化鈣中釋放出水，而且被吸收的水一般說來只能在幾百度攝氏溫度下才能從分子篩中被釋放出，也就是說，該溫度遠遠超過在正常貯存條件下藥物容器預期達到的溫度。
因此優選的去水分聚合物是一種與無機乾燥劑諸如分子篩或氧化鈣相混合的滷代丁基橡膠，例如氯丁橡膠。
混合彈性材料可以通過相似於那些由慣用的、包括上面提到的無機材料的混合彈性材料製造固體產品的方法製成固體部件。
在本發明的一實施方案中，固體部件包括容器的蓋子，所說的蓋子全部或部分由所說的去水分的聚合物製成。這種蓋子的由去水分聚合物製成並與容器內大氣相接觸的部件以外的其他部件，可以由通常慣用的材料，優選為藥物上適用的材料例如塑料、彈性材料等，或例如金屬和塑料或彈性材料構成的複合材料製造。這樣的部件優選是由具有低溫含量、低透溼性和低親溼性的塑料或彈性材料製造的。
優選的與開口嚙合的蓋子的各部件是至少部分、更優選是完全由彈性材料製造的，所說的彈性材料包括天然橡膠或合成橡膠(它們可以是上述的去水分橡膠)，由此使有可能與容器口實現緊密的壓配合。蓋子與開口的密封嚙合可以通過例如類似於慣用塞子的一般慣用結構來實現。例如封閉物可以通過螺紋、摩擦/壓縮配合、和/或圍繞瓶頸的簧環型夾緊器而與瓶頸的邊緣相嚙合。這樣的結構屬於現有技術。蓋子以一般慣用的方式，例如通過將蓋子壁對瓶口邊緣的壓配合，或通過將密封環壓在封閉面與瓶口邊緣之間等等而密封瓶口。
在本發明的一種實施方案中提供一種溼度敏感性材料用的容器，具有基本上不滲透大氣水分材料的容器體和由蓋子密封的開口，其特徵在於暴露在容器體內部的至少部分蓋子是由去水分聚合物製成的，適用的去水分聚合物是一種與乾燥劑材料或親水聚合物相混合的彈性材料。
在本發明的另一實施方案中提供一種溼度敏感性材料用的容器，具有基本上不滲透大氣水分材料的容器體和由蓋子密封的開口，其特徵在於暴露在容器體內部的至少部分蓋子是由去水分聚合物製成的，適用的去水分聚合物是一種與乾燥劑材料或親水聚合物相混合的彈性材料，該蓋子包括具有直接與容器內部相連的可刺穿區的蓋子壁。
這樣的最新提到的容器可以是如上述具有一般慣用結構、適用於溼度敏感的藥物料的小瓶，開口由瓶頸的邊緣限定。這樣的小瓶可用慣用材料諸如玻璃、硬塑料等製造，但是特別是用玻璃制的。
根據本發明，容器中的溼度敏感性物質能得到乾燥劑材料的保護，並且在這最新提到的實施方案中，水可以通過從可刺穿區刺穿蓋子面的注射器針而被導入到容器中，以便溶解物質，而如此形成的物質溶液可以通過針抽出。
蓋子壁的可刺穿區可合適地包括蓋子壁的變薄區，並且變薄區優選是由彈性材料(可以包括去水分聚合物)提供而能在插入的注射器針周圍形成彈性密封，以有利於無菌地插入和抽出。
蓋子的所有聚合物部件，例如小瓶蓋子並包括可刺穿區，最方便的是可由去水分聚合物、特別是由與乾燥劑材料相混合的彈性材料製成的。這樣的小瓶蓋子其形狀和尺寸與慣用的由彈性材料製成的小瓶蓋子相當，並且可以被慣用的金屬簧環夾持在小瓶口上。與乾燥劑材料相混合的彈性材料可以通過完全類似於被用來模塑由慣用的彈性材料例如橡膠製造蓋子的方法模塑成這樣的形狀與大小。
另一方面，蓋子可以是具有獨特部件的多件結構，包括那些被暴露於容器體內部、由所說的去水分聚合物製成的部件。
去水分聚合物可以這樣分布而使去水分聚合物處於蓋子壁的獨特部件上，結果是例如使可刺穿區能處於其上為去水分聚合物的蓋子壁各區域之間、或處於這樣區域的一側，由此促使可刺穿區結構成為蓋子面的變薄區。
這樣的多件結構包括蓋子是由共模塑或熔合在一起的、構成蓋子結構各部分的去水分聚合物和彈性材料或塑料整體製造而成的可能性。另一方面，去水分聚合物可以作為單獨的部件提供，並被蓋子保持在合適的向內面上，例如在面向內的夾持器或腔中。
在一實施方案的本發明的多件結構的蓋子中，去水分聚合物可採取處於蓋子的蓋子壁上帶有可刺穿區的環形形式，可刺穿區例如可位於或接近環的中心。這樣的環形例如可能為圓形、多邊形、或橢圓形等。
這樣的環形的去水分聚合物在蓋子壁中可以位於相應的環形或圓柱形的夾持器之中。這種夾持器的合適形式可以是從蓋子壁向內延伸的通常為兩個同心的壁，二壁之間的空間限定環形腔，而內壁以內的空間限定直接與可刺穿區相連的中央通道，由此從上向下可以插入注射器針。這樣的夾持器可以由蓋子壁整體形成，或者可以是蓋子的一個單獨部件。最好，兩壁是與蓋子壁成為一體的，以便使蓋子壁成為腔底和中央通道的底。最好，在這樣結構中，中央通道的底壁包括可刺穿區。
另一方面，這樣的環形的去水分聚合物可處於蓋子壁的環形或圓柱形腔中，最好處在其向內的面上，當蓋子處於容器的適當位置上時腔開口進入到容器的內部，同時環形去水分聚合物上的中央開口可以限定直接與可刺穿區相連的中央通道，由此向下可以插入注射器針。
另一方面，去水分聚合物可以位於毗鄰蓋子壁的內表面。
去水分聚合物可以例如通過協同操作部件諸如凸臺和插座，簡單地被物理連接到蓋子，或簡單地通過蓋子其他部件的固有彈性，特別是當它們是由彈性體或其他彈性材料如塑料製成時，被簡單地保持在適當位置，另一方面去水分聚合物可例如通過粘合劑或熔合在一起等被粘到蓋子。
另一方面，用於容器例如玻璃或塑料的瓶或罐、或金屬罐或桶的蓋子可採取慣用的螺旋蓋形式(可任選地帶有夯實痕象或防兒童特徵)或其他依賴於對容器口邊緣的壓配合的蓋子形式(例如凸輪作用蓋，鉤扣配合蓋)，並且具有由所說的去水分聚合物，例如與乾燥劑材料混合的彈性材料製成的插入物，插入物的形式為圓盤形或環形襯墊或向內的塗層，隨著容器蓋例如通過螺旋作用向下上緊，插入物在容器口邊緣與蓋子之間形成壓縮密封。
另一方面，容器例如玻璃或塑料瓶或罐、或金屬罐或桶用的蓋子，可以是螺旋/加壓/摩擦/壓縮配合的可插入的塞或其他的可插入的塞子，它們具有由所說的去水分聚合物、例如由與乾燥劑材料混合的彈性材料制的部分暴露於容器內部的表面。
另一方面，容器可包括帶柱塞的注射器桶，柱塞具有由所說的去水分聚合物、例如由與乾燥劑材料混合的彈性材料制的部分暴露於容器內部的表面。合適的是，整個柱塞可由所說的去水分聚合物、例如由與去水分材料混合的彈性材料製成。
另一方面，所說的去水分聚合物、例如與去水分材料混合的彈性材料可以以其他形式被包含在本發明的容器中，例如作為可取出的彈性件諸如墊片、軟墊塊料、薄片、卷線、線圈或螺旋彈簧而被包含在容器的內容物之上的上方空間，並對內容物諸如片、丸、膠囊等施加抑制作用以防止內容物在容器內晃動發聲。這樣的彈性件可製造成為容器蓋子的一部分。
另一方面，所說的去水分聚合物例如與乾燥劑材料混合的彈性材料可以被製成墊片的形式，例如扁平圓片而被保持在容器的底部，例如在片、丸或膠囊內容物底下。
用於本發明容器的去水分聚合物的性質與數量，將根據溼度敏感性的內容物的性質的不同而變化，並且能夠通過直接的試驗或計算來確定，例如由容器的內容物的溼含量來確定。在溼度敏感性材料為棒酸鉀的情況下，它與羥氨苄青黴素一起，以在容量一般為10～20ml的小瓶中的形式被提供，以便重新配製成注射劑，例如，100～200mg棒酸鉀與相應的500～1000mg羥氨苄青黴素鈉(以母體游離酸當量表示)相混合，去水分聚合物應清除5～8mg水使在整個兩年的貯存期內相對溼度小於10％。
用於與含棒酸鉀配方，例如它與羥氨苄青黴素鈉的共配方使用的優選的去水分聚合物，能在RH為30％或以下、優選為在10％或以下吸收大氣中的溼氣。優選的去水分聚合物在長時期、理想的為整個貯存期，對這樣的配方來說典型地為兩年，顯示出這樣的乾燥劑作用。
優選的去水分聚合物還應能在這些低RH值時進行滅菌而不會喪失其去水分能力。例如去水分聚合物瓶蓋通過使用前的洗滌被進行理想的滅菌，而不會喪失其去水分能力。已經發現，去水分橡膠諸如與氧化鈣或分子篩混合的滷丁橡膠，例如氯丁橡膠，能被洗滌而不會降低其去水分能力。
本發明的容器特別適用於密封溼度敏感性藥物諸如棒酸鉀與羥氨苄青黴素鈉、特別是例如EP 0131147中公開的結晶羥氨苄青黴素鈉的配方。因此本發明另外提供一種諸如以上所述的、含有包括棒酸鉀與羥氨苄青黴素鈉的混合物的容器。
能被安全地貯存在本發明的容器中的其他藥物包括低壓凍乾物質，例如那些經常被用於診斷試驗藥盒的低壓凍乾物質。
與容器無關的本發明的蓋子還認為是新穎的，因此本發明另外還提供能與容器開口密封嚙合的蓋子，該蓋子包括蓋壁，蓋壁的面向內區包括或在其上具有去水分聚合物。
例如，這樣的蓋可以是一種能與容器開口密封嚙合的蓋子，該蓋子包括具有處於其中與容器內部直接相通的可刺穿區的蓋子壁，並且在蓋子壁的向內面區上具有去水分聚合物。
適用的優選形式的蓋子如以上所述。
本發明還提供一種使溼度敏感性材料乾燥的方法，它包括將所說的物質裝入容器中並保持去水分聚合物與容器內部的大氣接觸。此方法可能是一種長期貯存和/或在貯存期防止水解的方法。溼度敏感性材料可以是棒酸鉀或它與羥氨苄青黴素鈉的共配方。此方法適用於冷凍乾燥材料。一般，低壓凍乾材料是在含它們的小瓶被密封之前通過強烈乾燥法被脫水的，並且本發明的此方法所提供的優點是可能使用不甚強烈的乾燥方法，此後在密封的小瓶中去水分聚合物能完成脫水過程。
適用的優選形式的方法如以上所述。
現僅參照附圖通過實施例對本發明進行描述，附圖顯示
圖1、2和3穿過本發明的幾種可選形式的多件結構和蓋子的縱剖圖；圖4以圖1的A-A線箭頭方向所見的圖1蓋子的剖視圖；圖5～7為用來顯示與各種列出的乾燥劑混合的橡膠吸水量的曲線；圖8為用來顯示在實施例4中測試的幹水凝膠(a)至(f)的校正吸水量曲線。
參考圖1至4，玻璃小瓶(1)具有被向內延伸的瓶頸(3)限定的開口(2)。在小瓶(1)的頸部(3)為由合成橡膠材料整體制的蓋子(一般以4表示)，蓋子包括與開口(2)的邊緣密封嚙合的蓋子壁(5)。位於蓋子壁(5)中央的是變薄的可刺穿區(6)。
具體參考圖1，由蓋子壁(5)向內延伸到小瓶(1)中的是整體的、兩同心壁(7A，7B)形式的整體支持器(7)，其外面那個壁(7A)形成頸塞，頸塞以壓配合與頸部(3)密封嚙合。內壁(7B)的外側限定中央空間(8)與可刺穿區(6)。可穿過可刺穿區(6)插入注射器針(9)，針沿著通道進入到被空間(8)限定的小瓶。
在內、外壁(7A，7B)之間是環形腔(10)，腔(10)容納一個中央開孔的環形的去水分聚合物(11)。環(11)通過蓋材料的固有彈性而被合適地處於腔(10)中。
現具體參考圖2，圖2顯示另一種結構的小瓶。與圖1相同的部件以相應的數字表示。在圖2的小瓶中，具有環(12)形式的去水分聚合物被粘到蓋子壁(5)的內表面(13)，蓋子壁(5)以瓶頸塞(14)的形式向內延伸到小瓶(1)的內部，瓶頸塞帶有與蓋子的中央空間(8)相連的中央孔。瓶頸塞(14)以壓縮配合方式與瓶頸(3)密封嚙合。
參考圖3，圖3顯示另一種結構的小瓶。與圖1相同的部件以相應的數字表示。在圖3的小瓶中，去水分聚合物為具有帶中央孔(16)的環(15)形狀。環(15)裝在蓋子壁(5)的中央腔(17)中，蓋子壁向內延伸到小瓶(1)的內部而形成瓶頸塞(18)並且通過蓋子(4)材料的彈性而保持在適當位置。環(15)中的中央孔(16)在其外端處限定具有可刺穿區(6)的通道。瓶頸塞(18)以壓縮配合方式與瓶頸(3)密封嚙合。
蓋子壁(5)可以通過簧環(未示出)而與瓶頸(3)緊密固定。在另一實施方案(未示出)中，去水分聚合物(11)的保持器可製成類似壁(7A，7B)形狀的二個壁形式的單獨部件，它帶有腔(10)與底壁，而去水分聚合物(11)處於二壁中。
應該指出，如果吸水性聚合物是水凝膠聚合物，可能在乾燥時出現收縮，從而可能影響它被保持在橡膠蓋子上。本技術領域的熟練人員知道應為此採取什麼措施，例如選擇合適結構的保持器，並且必定會解決此問題。
在使用中，注射器針(9)穿過可刺穿區(6)插入，並且沿著通道(8)進入到小瓶(1)的內容物(13)附近，即進入到棒酸鉀與無水結晶的羥氨苄青黴素鈉的幹混合物附近。沿針(9)向下注入滅菌水以溶解內容物(13)，並且可以搖晃小瓶促進溶解。然後可通過針(9)將溶液吸入到注射器(未示出)供隨後的使用。
實施例1與乾燥劑混合的橡膠使用標準的已知的混合滷丁橡膠配方，但是其中50％重量的慣用瓷土填料已用粉碎到粒徑分布類似幹填料粒徑分布的氧化鈣所取代，製造常用於保存的玻璃小瓶的蓋子。蓋子的形狀與尺寸與慣用的小瓶蓋相仿。小瓶的容積為約10ml。分子篩使用標準的乾燥分子篩方法乾燥。
溼度敏感性藥劑是按EP 0131147所述製備的500mg結晶羥氨苄青黴素鈉與100mg棒酸鉀配製在一起的，在低於30％RH的條件下將該溼度敏感性藥劑裝入小瓶，小瓶以慣用塞頭封閉，而塞頭使用慣用的薄金屬外殼固定在小瓶上。
在周圍和加速的貯存條件下貯藏含藥劑的小瓶。顏色測定(一種已知的評估棒酸鉀分解程度的靈敏方法)顯示，在慣用的塞緊小瓶中棒酸鉀受到有效保護的程度與使用具有乾燥劑性質的噴霧乾燥的羥氨苄青黴素鈉所顯示的保護程度相當。
當氧化鈣代替分子篩而與橡膠相混合時，以及全部填料均被這些乾燥劑取代時，達到類似的結果。
實施例2與乾燥劑混合的橡膠在另一實施方案中，棒酸鉀被裝在氣密的玻璃小瓶中，同時將一片線狀的、如上實施例1中所述的與氧化鈣相混合的滷丁橡膠懸置在小瓶內。設定的對照試驗包括裝有相同重量的棒酸鉀但是沒有混合橡膠的同樣容器。在小瓶內大氣中與棒酸鉀本身的痕量溼度影響下、或在被吸附於所說的小瓶內表面上的痕量溼度影向下，棒酸鉀被分解。顏色試驗顯示，在含有與乾燥劑相混合的橡膠的小瓶中，棒酸鉀的分解被大大地延緩。
實施例3與乾燥劑混合的橡膠圖5顯示在約10％RH下被去水分聚合物吸收的水量(規範化數據，以重量％表示)，所說的去水分聚合物是標準配方的滷丁橡膠，只是其中20～40％正常使用的瓷土填料已被指出的乾燥劑所替代。Grace A3TM、SiliporiteTM與Ferben 200TM是以這些商品名銷售的、市場上可購到的粉末狀乾燥劑，並且按照這些乾燥劑的標準使用方法被預乾燥。Grace A3TM和SiliporiteTM是可從WR GraceLtd. Northdale House，North Ciscular Road，London NW 10 7UH，GB購得的分子篩粉末型乾燥劑。曲線(a)、(b)、(c)和(d)分別有關於乾燥劑填料SiliporiteTM、分子篩、Grace A3TM和Ferben 200TM。
圖6顯示，在橡膠已被洗滌後，在約10％RH下被去水分聚合物吸收的水量(規範化數據，以重量％表示)，所說的去水分聚合物是標準配方的滷丁橡膠，只是其中20～40％的正常使用的瓷土填料已被乾燥劑所替代。曲線(a)、(b)、(c)和(d)分別有關於乾燥劑填料氧化鈣、分子篩、Grace A3TM和Siliporite。
圖7顯示，在橡膠被洗滌之前後，在約10％RH下被去水分聚合物吸收的水量(規範化數據，以重量％表示)，所說的去水分聚合物是標準配方的滷丁橡膠，只是其中20～40％的正常使用的瓷土填料已被指出的乾燥劑所替代。曲線(a)、(b)、(c)和(d)分別有關於乾燥劑填料洗滌過的分子篩、未洗滌的分子篩、洗滌過的GraceTM和未洗滌的GraceTM。
這些曲線中所示的數據表明，與這些乾燥劑混合的橡膠在甚至低達10％RH的RH下具有去水分能力，並且這種去水分能力相對地不受洗滌的影響。
實施例4親水的水凝膠如以下所列的已知水凝膠試樣(a)～(f)是在水合狀態下得到的，並且通過真空下至少3小時的加熱至約120℃而被活化。
試樣(a)90∶10的甲基丙烯酸羥乙酯N，N-二甲基丙烯醯胺共聚物試樣(b)90∶10的甲基丙烯酸羥乙酯N-乙烯基吡咯烷酮共聚物試樣(c)90∶10的甲基丙烯酸羥乙酯烯丙醯嗎啉共聚物試樣(d)7030的N-乙烯基吡咯烷酮甲基丙烯酸甲酯共聚物試樣(e)3070的甲基丙烯酸甲酯烯丙醯嗎啉共聚物試樣(f)5050的甲基丙烯酸羥酯烯丙醯嗎啉共聚物在動態蒸汽吸著儀中，以標準的24小時循環方式，對全部六種試樣的吸水量進行評估。製備試樣並將放置於標稱值0％RH(實際為2％)下為時4小時以完成活化。然後將RH提高到標稱值10％(實際為12％)為時1000分鐘，並且然後恢復到0％再持續200分鐘完成24小時周期。考慮到4小時活化步驟的重量損失而將數據規範化，數據被示於圖8中。
為了評估在10％RH下在保持時間結束時，試樣是否已達到穩定的平衡狀態，選擇上述篩選試驗中具有不同外形的試樣(c)和(d)，並將它們在0％RH下保持24小時、接著在10％RH下保持約45小時。由此證實在1000分鐘內達到最大的吸水量。
由這些結果可清楚地看出，被試的全部水凝膠在低RH例如10％下具有非常高的吸水量。大部分水的吸收很快地完成並且在17小時或以下的時間內達到最終的平衡狀態。使用水凝膠聚合物的最大吸水量為試樣(d)，當完全乾燥時試樣(d)在10％RH下能吸收1.7％其本身重量的水。
在試驗期間水凝膠試驗所顯示的物理變化如下(a)乾燥後非常脆(b)乾燥後最不脆(c)乾燥後非常脆(d)在乾燥期間大量收縮(e)乾燥後不透明
權利要求
1.棒酸鉀和結晶羥氨苄青黴素鈉的藥物製劑，所述製劑適於重組為注射製劑，並且以在容器中的單位劑量形式提供，所述容器具有基本上不滲透大氣水分材料的容器體並具有被去水分聚合物製成的蓋子密封的開口，所述去水分聚合物是與填料和乾燥劑材料相混合的彈性材料，並且與容器內部的大氣接觸，所述蓋子還包括其中具有的與容器內部直接相連的可刺穿區的蓋子壁。
2.根據權利要求1的製劑，含有100至200mg的棒酸鉀。
3.根據權利要求2的製劑，還含有500至1000mg結晶羥氨苄青黴素鈉。
4.根據權利要求3的製劑，含有500mg結晶羥氨苄青黴素鈉和100mg棒酸鉀。
5.根據權利要求3的製劑，含有200mg結晶羥氨苄青黴素鈉和100mg棒酸鉀。
6.根據權利要求1至5的製劑，其特徵在於彈性材料是滷丁橡膠。
7.根據權利要求1至5的製劑，其特徵在於彈性材料是矽橡膠。
8.根據權利要求1至7之一的製劑，其特徵在於乾燥材料是無機乾燥材料，它完全或基本上不溶於水，它能化學地或物理化學地吸收或固定被吸收的水。
9.根據權利要求8的製劑，其特徵在於乾燥劑材料是乾燥的分子篩或氧化鈣，或它們的混合物。
10.根據權利要求8的製劑，其特徵在於乾燥劑材料是乾燥的分子篩。
11.根據權利要求10的製劑，其特徵在於去水分聚合物是與分子篩或氧化鈣相混合的氯丁橡膠。
12.根據權利要求1至11的製劑，其特徵在於填料包括瓷土。
13.根據權利要求1至12的製劑，其特徵在於蓋子完全由去水分聚合物製成。
14.根據前述任一權利要求的製劑，其特徵在於去水分聚合物在30％或以下的相對溼度時能吸收大氣水分。
15.根據權利要求1-14的製劑，其特徵在於去水分聚合物能夠清除5-8mg水使在整個兩年的儲存期間殘留相對溼度小於10％。
16.對與結晶羥氨苄青黴素鈉結合的棒酸鉀進行乾燥的方法，包括將與結晶羥氨苄青黴素鈉結合的棒酸鉀裝入到容器，並且保持由彈性材料和乾燥劑材料混合而得的去水分聚合物與容器內部的大氣接觸。
17.降低棒酸鉀在與結晶羥氨苄青黴素鈉結合儲存於玻璃小瓶中時的分解的方法，包括使用由與乾燥劑材料混合的彈性材料製成的塞子。
全文摘要
棒酸鉀和結晶羥氨苄青黴素鈉的藥物製劑,所述製劑適於重組為注射製劑,並且以在容器中的單位劑量形式提供,所述容器具有基本上不滲透大氣水分材料的容器體並具有被去水分聚合物製成的蓋子密封的開口,所述去水分聚合物是與填料和乾燥劑材料相混合的彈性材料,並且與容器內部的大氣接觸,所述蓋子還包括其中具有的與容器內部直接相連的可刺穿區的蓋子壁。
文檔編號C08L101/14GK1252274SQ9911840
公開日2000年5月10日 申請日期1999年8月27日 優先權日1994年8月5日
發明者C·B·塔斯基斯, S·J·霍蘭, P·J·沃特摩爾 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司