便秘治療劑的製作方法

2023-05-30 06:59:26

專利名稱：：便秘治療劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及與阿片u受體相關的便秘、特別是由具有H激動作用的化合物所誘發的便秘的治療和/或預防劑。
背景技術：
：嗎啡等阿片P受體激動劑作為對於癌症疼痛患者非常有效的鎮痛劑使用，但是其誘發強烈的嘔吐、作嘔、便秘、尿瀦留、發癢等副作用。雖然臨床上使用各種止吐藥或抗便秘藥，但是都不能表現出充分的效果，為了改善患者的QOL，需要優異的副作用改善劑。以施與麻藥性鎮痛劑引起的消化道機能不全、便秘為適應症，正在開發阿片P受體抑制劑溴化甲基納曲酮(MNTX)、阿維莫泮等。專利文獻1記栽納洛酮或納曲酮等對於胃腸運動(胃腸能動作用)障礙改善是有效的。專利文獻2~4和非專利文獻1等中記栽MNTX或其衍生物、納洛酮、N-曱基納洛酮等對於改善阿片樣物質誘發的副作用是有效的，作為副作用，也舉出了便秘。專利文獻5~7中記栽作為阿片vi拮抗劑的哌啶-N-烷基羧酸酯衍生物對於過敏性腸綜合症、便秘、腸梗阻等有效。本發明的化合物(I)及其類似化合物雖然已在專利文獻8~20以及[化1]formulaseeoriginaldocumentpage6溴化曱基納曲酮formulaseeoriginaldocumentpage6阿維莫泮非專利文獻2和3等中公開，但是沒有記栽對便秘的治療或預防效果。專利文獻1:國際專利申請公開WO83/03197號小冊子專利文獻2:國際專利申請公開W099/22737號小冊子專利文獻3:國際專利申請公開WO01/032180號小冊子專利文獻4:國際專利申請公開W098/25613號小冊子專利文獻5:日本特開平5-97806號公報專利文獻6:國際專利申請公開WOO1/037785號小冊子專利文獻7:國際專利申請公開WOO1/42207號小冊子專利文獻8:國際專利申請公開WO89/00995號小冊子專利文獻9:國際專利申請公開W095/31463號小冊子專利文獻10:國際專利申請公開WO94/07896號小冊子專利文獻11:國際專利申請公開W097/11948號小冊子專利文獻12:國際專利申請公開WO02/42309號小冊子專利文獻13:國際專利申請公開WO2004/007503號小冊子專利文獻14:國際專利申請公開W098/31684號小冊子專利文獻15:國際專利申請公開W094/14445號小冊子專利文獻16:國際專利申請公開WO91/07966號小冊子專利文獻17:美國專利US6271239號公報專利文獻18:國際專利申請公開WO95/13071號小冊子專利文獻19:國際專利申請公開W093/21188號小冊子專利文獻20:美國專利US6476044號公報非專利文獻1:JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,300(1)，118-123，(2002)非專利文獻2:Heterocycles45,2109-2112(1997)非專利文獻3:JournalofMedicinalChemistry41,4177-4180(1998)
發明內容本發明提供由具有阿片n受體激動作用的化合物誘發的便秘的治療和/或預防劑。本發明提供(1)與阿片ji受體相關的便秘的治療和/或預防劑，其特徵在於，含有具有阿片S受體拮抗作用的化合物。(2)由具有阿片p受體激動作用的化合物誘發的便秘的治療和/或預防劑，其特徵在於，其含有具有阿片s受體拮抗作用的化合物。(3)如上述(1)或(2)所述的治療和/或預防劑，其中，具有阿片S受體拮抗作用的化合物對阿片S受體的親和性比對阿片)u受體的親和性高。(4)如上述(1)或(2)所述的治療和/或預防劑，其中，具有阿片S受體拮抗作用的化合物為式(I)所示的化合物、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑化物(下文稱為化合物(I))，H匕2]R2(D(式中，R'為氫、低級烷基、環烷基低級烷基、環烯基低級烷基、低級烯基、芳基、芳基低級烷基、呋喃基低級烷基或噻吩基低級烷基，W和W各自獨立地為氫、羥基、低級烷氧基、低級烯氧基、芳基低級烷氧基、芳基低級烯氧基、醯氧基或低級烷氧基低級烷氧基，R"為氫、羥基、低級烷氧基或醯氧基，R5為氫，W和R5可以一起形成-O-、.S-或-CH2-、W為氫、低級坑基、低級烯基、羥基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基、芳基低級烷基、芳基低級烯基、羧基或低級烷氧基羰基，formulaseeoriginaldocumentpage9(其中，X為-O-、-S-、-CH-CH-或-N(R1U)-，R7、R8、R^和R兆各自獨立地為氫、卣素、硝基、低級烷基、羥基、低級烷氧基、由代低級烷基、羥基低級烷基、由代低級烷氧基、羥基低級烷氧基、氰基、苯基、異硫氰酸酯基、SR11、SOR11、S02R"、(CH2)rOR11、(CHACOOR11、S02NR12R13、CONR12R13、(CH2)rNR12R13或(CH2)rN(R12)COR13，117和R8鍵合於環上鄰接的碳原子上，也可以與這些碳原子一起形成可以具有取代基的環，虛線表示鍵存在或不存在，虛線表示鍵不存在時，117和118可以一起形成-O,r為05的整數，1110)為氫、低級烷基、低級烯基、芳基低級烷基、芳基低級烯基、醯基、低級烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基低級烷基磺醯基或醯基，Y為-N-或-CH-，Z為包括25個原子的橋(架橘)，R"為氬或低級烷基，R"和R"各自獨立地為氬、低級烷基或環烷基低級烷基))。(5)如上述(4)所述的治療和/或預防劑，其中，R1為環烷基低級烷基，112和113為羥基，formulaseeoriginaldocumentpage10114和115—起形成-0-，R^為氯，R7、R8、R"和R外各自獨立地為氫、低級烷基、羧基或低級烷氧基羰基，R^為氫或低級烷基。(6)如上述(2)~(5)中任意一項所述的治療和/或預防劑，其中，具有阿片^受體激動作用的化合物為嗎啡、羥考酮或它們的製藥上容許的鹽。此外，提供(7)具有阿片S受體拮抗作用的化合物在治療和/或預防與阿片p受體相關的便秘中的用途。(8)具有阿片5受體拮抗作用的化合物在治療和/或預防由具有阿片p受體激動作用的化合物誘發的便秘中的用途。(9)上述(4)所述的式(I)表示的化合物、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑化物在治療和/或預防與阿片P受體相關的便秘中的用途。(10)上述(4)所述的式(I)表示的化合物、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑化物在治療和/或預防由具有阿片p受體激動作用的化合物誘發的便秘中的用途。(11)與阿片Vi受體相關的便秘的治療和/或預防方法，其特徵在於，施與具有阿片S受體拮抗作用的化合物。(12)由具有阿片p受體激動作用的化合物誘發的便秘的治療和/或預防方法，其特徵在於，施與具有阿片5受體拮抗作用的化合物。(13)與阿片p受體相關的便秘的治療和/或預防方法，其特徵在於，施與上述(4)所述的式(I)表示的化合物、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑化物。(14)由具有阿片p受體激動作用的化合物誘發的便秘的治療和/或預防方法，其特徵在於，施與上述(4)所述的式(I)所示的化合物、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑化物。(15)鎮痛劑，其是由具有阿片p受體激動作用的化合物、和對治療和/或預防由施予該化合物所誘發的便秘有效的量的上述(4)所述的式(I)表示的化合物、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑化物組合而成的。具有阿片S受體拮抗作用的化合物(下文稱為本發明的化合物)具有治療和/或預防與阿片p受體相關的便秘、特別是由具有激動作用的化合物所誘發的便秘的作用，作為具有阿片^受體激動作用的化合物給藥或給藥中的患者的副作用改善劑是有用的。[圖l]表示口服施用本發明的化合物時對胃腸道內輸送能力的影響的圖。[圖2]表示皮下施與本發明的化合物對於胃腸道內輸送能力的影響的圖。具體實施方式本說明書中，"滷素"包含氟、氯、溴和碘。"卣代低級烷基，，和"卣代低級烷氧基"的卣素部分與上述相同。"低級烷基"包含碳原子數為1~10、優選碳原子數為1~6、進一步優選碳原子數為1~3的直鏈或支鏈狀的烷基，可以舉出例如甲基、-乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基和正癸基等。"卣代低級烷基"、"羥基低級烷基"、"環烷基低級烷基"、"環烯基低級烷基"、"低級烷氧基羰基低級烷基"、"芳基低級烷基"、"呋喃基低級烷基"、"噻吩基低級烷基"、"芳基低級烷基磺醯基"、"低級烷氧基低級烷基"、"低級烷基磺醯基"、"低級烷氧基"、"低級烷氧基低級烷氧基"、"卣代低級烷氧基"、"羥基低級坑氧基，，、"芳基低級烷氧基"和"低級烷氧基羰基"的低級烷基部分與上述"低級烷基"相同。"低級烯基"包含在任意位置上具有1個以上雙鍵的碳原子數為2~10、優選碳原子數為2~8、進一步優選碳原子數為3~6的直鏈或支鏈狀的烯基。具體而言包含乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基等。"芳基低級烯基"、"低級烯氧基"和"芳基低級烯氧基"的低級烯基部分與上述"低級烯基"相同。"芳基"包括苯基、萘基、蒽基和菲基等，特別優選苯基。"芳基低級烷基"、"芳基低級烷基磺醯基"、"芳基低級烷氧基，，、"芳基低級烯基"、"芳基低級烯氧基"和"芳基磺醯基"的芳基部分與上述"芳基"相同。"醯基"包括碳原子數為1~10、優選碳原子數為1~6、進一步優選碳原子數為1~4的直鏈或有分支的鏈狀脂肪族醯基；碳原子數為4~9、優選碳原子數為4~7的環狀脂肪族醯基和芳醯基。具體而言包括曱醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、新戊醯基、己醯基、丙烯醯基、丙炔醯基、曱基丙烯醯基、巴豆醯基、環丙基羰基、環己基羰基、環辛基羰基和苯甲醯基等。鏈狀脂肪族醯基可以被芳基或低級烷基芳基等取代。此外，環狀脂肪族醯基和芳醯基可以被低級烷基取代。"醯氧基"的醯基部分與上述"醯基"相同。"環烷基"是指碳原子數為3~8、優選碳原子數為3~6的碳環基，包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基等。"環烷基低級烷基"的環烷基部分與上述"環烷基"相同。"環烯基"包括在上述環烷基環中的任意位置上具有1個以上雙鍵的基團，具體地可以舉出環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基和環己二烯基等。"環烯基低級烷基"的環烯基部分與上述"環烯基"相同。"R"和RS鍵合於環上的鄰接碳原子上，也可以與這些碳原子一起形成可以具有取代基的環"是指，形成例如[化5]xx>"xa柳、敬p%，wx^oca,):xx^'或%，(其中，R為低級烷基、低級烷氧基、醯基、羥基低級烷基、SR11、SOR11、SOW11、(CH2)rOR"、(CH2)rCOORn、S02NR12R13、CONR12R13、(CH2)rNR12R13或(CH2)rN(R12)001113，p為0~3的整數，q為0~2的整數，s為0-4的整數，其他各符號的定義與上迷相同。p、q和r為2以上時，R可以分別相同或不同)等，對於Z為"包含2~5個原子的橋，，，表示例如Z為-(CR9aR9b)2-、-(CR9aR9b)3-、-(CR9aR9b)4-、-(CR9aR9b)5-、-(CR9aR9b)20曙、-(CR9aR9b)2S-、-(CR9aR9b)2N(R10)-、-0(CR9aR9b)2-、-S(CR9aR9b)2-或-N(R10)(CR9aR9b)2-(其中，R9a、R9b和R"的定義與上述相同，存在多個R"和R外時，R"可以分別不同，R外也可以分別不同)等。本說明書中，"溶劑化物"包括例如與有機溶劑的溶劑化物、水合物等。形成水合物時，可以與任意個數的水分子配位。化合物(I)包括製藥上容許的鹽。可以列舉例如，與鹼金屬(鋰、鈉或鉀等)、鹼土金屬(鎂或鈣等)、銨、有機鹼以及胺基酸的鹽；或與無機酸(鹽酸、疏酸、硝酸、氫澳酸、磷酸或氬碘酸等)以及有機酸(乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、扁桃酸、戊二酸、蘋杲酸、笨曱酸、苯二曱酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸等)的鹽。特別優選鹽酸、磷酸、酒石酸或曱磺酸等。這些鹽可以通過通常進行的方法形成。此外，化合物(I)不限於特定的異構體，包括所有可能的異構體或消旋體。作為R1，優選氫、低級烷基、環烷基低級烷基、低級烯基、芳基低級烷基、呋喃基低級烷基或噻吩基低級烷基，特別優選環丙基甲基。作為R2,優選氫、羥基、低級烷氧基、芳基低級烷氧基或醯氧基，特別優選羥基。作為R3,優選氫、羥基、低級烷氧基、芳基低級烷氧基或醯氧基，特別優選羥基。作為W和R5，優選R"為氬、羥基、低級烷氧基或醯氧基，RS為氬，或者一起形成-O-或-S-。W優選為氫、低級烷基、羧基或低級烷氧基羰基，特別優選氫。[化6]特別優選上述W和RS各自獨立地為氫、卣素、硝基、C1C3烷基、羥基、C卜C3烷氧基、卣代C卜C3烷氧基、羥基C卜C3烷基、氰基、苯基、異疏氰酸酯基、SR14、SOR14、S02R14、(CH2)rOR14、(CH2)rCOOR14、S02NR15R16、CONR15R16、(CH2)rNR15R16(R14為C1C3烷基，R"和R"各自獨立地為氬或C1-C3烷基，r為05的整數)；或W和Rs與它們鍵合的碳原子一起形成苯環、環戊烷環或環己烷環，R9a和R9b各自獨立地為氫或ClC3烷基，R"為氬或C1C3烷基。本發明的化合物(I)可以通過上述專利文獻8、9、U和15以及非專利文獻2等記栽的方法製備。對於"具有阿片S受體拮抗作用的化合物"，只要是對S受體比對p受體、K受體等阿片受體親和性高(例如，對S受體的親和性是對其他阿片受體親和性的IO倍以上，優選為20倍以上，進一步優選為30倍以上)、且具有S受體拮抗作用，則可以為任意的化合物。可以列舉例如7-笨亞甲基納曲酮(BNTX)、[D-Ala2,Leu5，Cys6W^啡肽(DALCE)、Naltriben(於州々)、納曲叼l味(於小卜卩W卜'一少)5，-異硫氰酸酯(5，-NTII)、H-Tyr-Tic-Phe-Phe-OH(TIPP)、納曲吲哚、N,N-二烯丙基-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu-OH(ICI174,864)、(N,N-二彿丙基)-Tyr-Gly曙Gly孚(CH2S)-Phe-Leu-OH(ICI-154,129)等。優選為上述化合物(I)、其鹽或它們的溶劑化物。與阿片P受體相關的便秘由其是指由於攝取具有阿片p受體激動作用的化合物而誘發的便秘。作為"具有阿片p受體激動作用的化合物"，具體地可以舉出嗎啡、羥考酮、芬太尼、美沙酮、可待因、二氫可待因、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶、丙氧芬、右丙氧芬、曲馬多或它們的製藥上容許的鹽，特別是為嗎啡、羥考酮或它們的製藥上容許的鹽時，本發明的治療劑和/或預防劑是特別有效的。本發明的化合物幾乎不抑制施與伴有疼痛的疾病(例如，癌性疼痛(由骨轉移、神經壓迫、頭蓋內壓亢進、軟組織浸潤、便秘或肌肉攣縮所引起的疼痛；內臟、肌肉、筋膜、腰或肩關節周圍的疼痛；術後的慢性疼痛)、AIDS等)的患者的具有阿片n受體激動作用的化合物的鎮痛作用，對於由^i受體激動劑所誘發的小腸輸送能力(輸送能)抑制作用表現出高的改善效果。因此，本發明的化合物除了便秘之外，作為過敏性腸綜合症等治療和/或預防劑也是有用的。特別是，化合物(I)具有高的口服吸收性、低的腦移行性(脳移行性)、低毒性、在人血漿中穩定性高等特徵，作為藥品是非常有效的。本發明的化合物可以在具有阿片p受體激動作用的化合物施與前、施與後施與，或者也可以同時施與。對這2種藥物的給藥間隔不特別限定。例如，在施與具有阿片p受體激動作用的化合物後施與本發明的化合物時，若在阿片n受體激動劑剛給藥後~約3天以內、優選在剛給藥後~約1天以內，則更有效。此外，在施與阿片p受體激動劑之前施與本發明的化合物時，若為將要施與阿片H受體激動劑前約1天前、優選將要施與前~約12小時前，則更有效。本發明的化合物作為便秘治療劑或預防劑用藥時，也可以與其他的便秘治療劑或預防劑並用。例如，可以與刺激性緩瀉藥(番瀉苷、匹可硫酸鈉等)、其次滲透壓性緩瀉藥(乳果糖)或鹽類緩瀉藥(氧化鎂等)並用。本發明的化合物作為治療劑或預防劑施與人時，可以以散劑、顆粒劑、片劑、膠嚢劑、丸劑、液體製劑等口服給藥或以注射劑、栓劑、透皮吸收劑、吸入劑等非口服給藥。此外，可以在本化合物的有效量中，根據需要混合適於其劑型的賦形劑、粘合劑、潤溼劑、崩解劑、潤滑劑等藥物用添加劑，製成藥物製劑。本發明的化合物也可以與具有阿片u受體激動作用的化合物和/或其他的便秘治療劑或預防劑、以及根據需要的各種藥物用添加劑相配合形成合劑。給藥量根據疾病的狀態、給藥途徑、患者的年齡或體重不同而不同，但成人口服用藥時，通常為ljxg10g/天，優選為0.12000mg/天，非口服給藥時通常為0.1『lg/天，優選為0.01200mg/天。下文舉出實施例和試驗例對本發明進行更詳細的說明，但是本發明並不受其限定。實施例試驗例1對嗎啡誘發胃腸道內輸送能力抑制作用的影響1)供試物[化7]化合物1化合物2化合物32)供試液的製備方法經口給藥用供試液稱量各供試物後，加入0.5%甲基纖維素(甲基纖維素和光純藥，注射用水大塚製藥工場)，充分攪拌製備成3mg/mL、lmg/mL和0.3mg/mL。皮下給藥用供試液稱量各供試物後，加入5%木糖醇(年li、外注(註冊商標)，大塚製藥工場)，充分攪拌製備成lmg/mL。將lmg/mL液稀釋成0.3mg/mL和0.1mg/mL液。3)其他藥物鹽酸嗎啡(三共，以後稱為嗎啡)製備方法稱量後，加入生理食鹽水充分攪拌，製成0.3mg/mL。4)動物Crj:CD-I(ICR)小鼠(SPF，雄性，5周齡，體重25.6~32.0g(口服給藥)，26.3~33.0g(皮下給藥)、日本於十一/以.yA—)5)飼養條件溫度20~26。C溼度35~75°/0照明時間12小時/天(7點~19點)換氣次數15~25次/小時詞料固體飼料F-2(船橋農場)，自由攝取飲水自來水，自由攝取6)試驗組經口給藥對照組8隻；溶劑施與組8隻；化合物1:3、10、30mg/kg組各8隻；化合物2:3、10、30mg/kg組各8隻；化合物3:3、10、30mg/kg組各8隻；皮下糹會藥對照組8隻；溶劑施與組8隻；化合物1:3、10、30mg/kg組各8隻；化合物2:3、10、30mg/kg組各8隻；化合物3:3、10、30mg/kg組各8隻；7)給藥給藥容量10mL/kg給藥方法經口給藥使用一次性注射筒和經口給藥用探頭(経口用:/y^)給藥。皮下給藥使用一次性注射筒和一次性注射針給藥。給藥頻率單次8)試驗步驟使用從試驗前一天傍晚開始斷食一晚的小鼠。施與供試物，15分鐘後皮下施與嗎啡(3mg/kg)。施與嗎啡30分鐘後，向各小鼠經口施與炭末(將炭末以5%的比率混懸於10%阿拉伯膠中而成的液體)，每隻O.lmL，測定施與炭末後30分鐘炭末在小腸中的轉移率(炭末到達距離/從胃幽門部到盲腸開口部的距離xlOO)。對於溶劑施與組，施與溶劑(甲基纖維素或木糖醇)代替供試物。對於對照組，不施與供試物、嗎啡和溶劑的任意一種，測定炭末轉移率。9)結果經口施與供試物的結果如表1和圖1所示。[表l]tableseeoriginaldocumentpage18**:<0.01皮下施與供試物的結果如表2和圖2所示。[表2]tableseeoriginaldocumentpage18**:<0.01由上述結果可知，化合物(I)對由施與嗎啡誘發的胃腸道內輸送能力抑制作用表現出拮抗作用。實施例117-環丙基曱基-6，7-二脫氫-4,5a-環氧-3,14(3-二羥基-6'-羧基-6，7-2，，3，-吲哚嗎啡喃(^VK口壬/H:於y)(4)的合成[化8]formulaseeoriginaldocumentpage19(第1步)17-環丙基甲基-6,7-二脫氫-4,501-環氧-3,14|3-二羥基-6，-乙氧基羰基-6,7-2，,3，-吲哚嗎啡喃將公知的納曲酮鹽酸鹽(500mg，1.32mmo1)和鄰肼基苯甲酸(221mg，1.46mmo1)混懸於乙醇3ml中，在50'C加熱攪拌。用10分鐘向其中緩慢滴加曱磺酸(0,86mL，13,2mmo1)的乙醇2mL溶液。滴加完後，在回流下繼續攪拌2小時。冷卻至室溫後，在反應液中加入飽和碳酸氬鈉水溶液和乙酸乙酯，分離有機層，依次用水和飽和食鹽水洗滌。用疏酸鈉乾燥有機層後，蒸餾除去溶劑。用矽膠柱色鐠(氯仿:甲醇=99:1)純化殘渣，得到淡黃色固體形式的標題化合物379mg(59%)。NMR(300MHz、CDC1)350.14-0.18(m,2H),0.55—0.59(m,2H)，0.89(m,1H),1.41(t,3H,J=6.9Hz),l.75(d,1H,J=11.4Hz),2.20-2.91(m，8M),3.10(d，H,J=18.6Hz〉，3.38(d,1H,J=6.3Hz),4.38(q,2H,J=6.9Hz),5.5(brs,1H),5.69(s,1H)，6.46(d,1H,J=8.1Hz),6.55(d,1H,J=8.1Hz),7.34(d,J=8.4Hz),7.67(d'J=8.4Hz),7.92(s,1H)'8.36(s,1H).(第2步)17-環丙基甲基-6，7-二脫氫-4,501-環氧-3，14卩-二羥基-6，-羧基-6，7-2',3'-叼|咪嗎啡喃向第1步得到的化合物(654mg，1.20mmo1)的甲醇(2.4mL)溶液中加入2mol/L-氫氧化鈉水溶液(2.4mL)，在回流條件下攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，用甲醇稀釋，用稀鹽酸將pH調節為6.0。濾取析出的結晶，用水洗滌，千燥，由此得到無色結晶形式的標題化合物534mg(97%)。剛R(300MHz,d6-DMSO)50.14-0.18(m，2H),0.48-0.54(m,2H),0.90(m,1H),1.59(d'1H,J=11.7Hz),2.09-2.82(m,8H),3.07(d,1H,J=18.6Hz),5.55(s,1H),6.49(d,1H,J=7.8Hz),6.52(d,1H,J=7.8Hz),7.42(d,J=8.4Hz)'7.55(dd,J=1,5,8.4Hz),7.97(d,J=1.5Hz,1H),8.98(brs,1H),11.54(s,1H).試驗例2對於嗎啡誘發小腸輸送能力抑制作用的影響1)試驗食物(色素)的製備使用0.5w/v。/。伊文思藍水溶液製備2.5w/v。/。羧基甲基纖維素鹽溶液，製成試驗食物。2)使用動物使用Wistar系雄性大鼠(Crj,Wistar，日本於卞一々刈/《一，6-7周齡)。從試驗開始20小時以上之前斷食，讓其自由攝取水。3)供試物和介質將實施例1合成的化合物(1-1)溶解於溶劑(DMAA/Solutol/5。/o葡甲胺-15/15/70)中。DMAA:N，N-二甲基乙醯胺(關東化學)Solutol:Solutol(註冊商標)HS15(BASF公司)葡曱胺D(-)-N-曱基葡糖胺(Merck公司)將嗎啡鹽酸鹽(大日本製藥)溶解於生理食鹽液中。對於供試物、上述溶劑和嗎啡，都施與2mL/kg的液量。4)試J5全方法皮下施與供試物0.03、0.1、0.3、1和3mg/kg(供試物施與組)或上述溶劑(溶劑施與組)，75分鐘後對所有組皮下施與嗎啡3mg/kg。作為對照組，皮下施與上述溶劑，75分鐘後施與生理食鹽液。將試驗食物以2mL/大鼠在施與嗎啡30分鐘後經口施與。施與試驗食物15分鐘後(施與供試物120分鐘後)，摘除從胃賁門部附近的食道到回盲部的部分。測定從胃幽門部到回盲部的距離(小腸的全長)以及到色素到達前端部的距離(色素移動距離)。5)數據處理輸送率(％)=(色素移動距離(em)/小腸的全長(cm))xlOOM.P.E(%)={(供試物施與組的各個體的小腸輸送率(％)-溶劑施與組的平均小腸輸送率(％))/(對照組的平均小腸輸送率(％)-溶劑施與組的平均小腸輸送率(％)))xlOOEDso值使用Q/。MPE,以對照組的值為100%,通過SAS程序的回歸反推定算出。顯著性差異檢驗使用Dunnett，s檢驗。6)結果本發明化合物對由嗎啡誘發的小腸輸送抑制作用表現出拮抗作用，ED5o值為0.29mg/kg。製劑例1製備含有下述成分的顆粒劑。成分式(I)表示的化合物10mg乳糖700mg玉米澱粉274mgHPC-L_16mg1000mg將式(I)表示的化合物和乳糖過60目篩。將玉米澱粉過120目篩。用V型混合機將它們混合。在混合粉末中添加HPC-L(低粘度羥基丙基纖維素)水溶液，捏合、造粒(擠出造粒孑L徑0.5lmm),乾燥。所得到的乾燥顆粒用振動篩(12/60目)篩過，得到顆粒劑。製劑例2製備含有下述成分的膠嚢填充用顆粒劑。成分式(I)表示的化合物15mg乳糖90mg玉米澱粉42mgHPC-L_3mg150mg將式(I)表示的化合物、乳糖過60目篩。將玉米澱粉過120目篩。將它們混合，在混合粉末中添加HPC-L溶液，進行捏合、造粒、千燥。所得到的千燥顆粒在整粒後，將150mg填充至4號硬明膠膠嚢中。製劑例3製備含有下述成分的片劑。成分式(I)表示的化合物10mg乳糖90mg微晶纖維素30mgCMC-Na15mg硬脂酸鎂_5mg150mg將式(I)表示的化合物、乳糖、微晶纖維素、CMC-Na(羧曱基纖維素鈉鹽)過60目篩，進行混合。在混合粉末中混合硬脂酸鎂，得到製片用混合粉末。將該混合粉末直接壓片，得到150mg的片劑。製劑例4將下述成分加溫混合後，滅菌製成注射劑。本發明化合物3mg非離子表面活性劑15mg注射用純化水1ml產業實用性本發明的化合物作為便秘治療劑或預防劑，能夠成為有效的藥物。權利要求1.與阿片IH受體相關的便秘的治療和/或預防劑，其特徵在於，其含有具有阿片s受體拮抗作用的化合物。2.由具有阿片n受體激動作用的化合物誘發的便秘的治療和/或預防劑，其特徵在於，其含有具有阿片S受體拮抗作用的化合物。3.如權利要求1或2所述的治療和/或預防劑，其中，具有阿片S受體拮抗作用的化合物對阿片S受體的親和性比對阿片p受體的親和性高。4.如權利要求1或2所述的治療和/或預防劑，其中，具有阿片S受體拮抗作用的化合物為式(I)表示的化合物、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑化物，(式中，R為氫、低級烷基、環烷基低級烷基、環烯基低級烷基、低級烯基、芳基、芳基低級烷基、呋喃基低級烷基或噻吩基低級烷基，W和W各自獨立地為氫、羥基、低級烷氧基、低級烯氧基、芳基低級烷氧基、芳基低級烯氧基、醯氧基或低級烷氧基低級烷氧基，W為氫、羥基、低級烷氧基或醯氧基，R5為氬，W和R5可以一起形成-O-、.S-或-CH2-、W為氫、低級烷基、低級烯基、羥基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基、芳基低級烷基、芳基低級烯基、羧基或低級烷氧基羰基，formulaseeoriginaldocumentpage3[化2](其中，X為-O-、-S-、-CH-CH-或-N(R1U)-，R7、R8、R"和R兆各自獨立地為氫、卣素、硝基、低級烷基、羥基、低級烷氧基、卣代低級烷基、羥基低級烷基、卣代低級烷氧基、羥基低級烷氧基、氰基、苯基、異硫氰酸酯基、SR11、SOR11、S02R11、(CH2)rOR'、(CH2)rCOOR11、S02NR12R13、CONR12R13、(CH2)rNR12R13或(CH2)rN(R12)COR13,117和RS鍵合於環上的鄰接的碳原子上，也可以與這些碳原子一起形成可以具有取代基的環，虛線表示鍵存在或不存在，虛線表示鍵不存在時，R和RS可以一起形成-O,r為0-5的整數，RW為氫、低級烷基、低級烯基、芳基低級烷基、芳基低級烯基、醯基、低級烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基低級烷基磺醯基或醯基，Y為-N-或-CH-，Z為包含25個原子的橋，R"為氫或低級烷基，R"和R。各自獨立地為氬、低級烷基或環烷基低級烷基)。5.如權利要求4所迷的治療和/或預防劑，其中，W為環烷基低級烷基，112和113為羥基，[化3]formulaseeoriginaldocumentpage4114和115—起形成-0-，W為氫，R7、R8、R"和R"各自獨立地為氫、低級烷基、羧基或低級烷氧基羰基，R^為氫或低級烷基。6.如權利要求2~5中任意一項所述的治療和/或預防劑，其中，具有阿片p受體激動作用的化合物為嗎啡、幾考酮或它們的製藥上容許的鹽。7.具有阿片S受體拮抗作用的化合物在治療和/或預防與阿片n受體相關的便秘中的用途。8.具有阿片5受體拮抗作用的化合物在治療和/或預防由具有阿片p受體激動作用的化合物誘發的便秘中的用途。9.權利要求4所述的式(I)表示的化合物、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑化物在治療和/或預防與阿片p受體相關的便秘中的用途。10.權利要求4所述的式(I)表示的化合物、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑化物在治療和/或預防由具有阿片^受體激動作用的化合物誘發的便秘中的用途。11.與阿片^受體相關的便秘的治療和/或預防方法，其特徵在於，施與具有阿片S受體拮抗作用的化合物。12.由具有阿片p受體激動作用的化合物誘發的便秘的治療和/或預防方法，其特徵在於，施與具有阿片S受體拮抗作用的化合物。13.與阿片p受體相關的便秘的治療和/或預防方法，其特徵在於，施與權利要求4所述的式(I)表示的化合物、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑化物。14.由具有阿片p受體激動作用的化合物誘發的便秘的治療和/或預防方法，其特徵在於，施與權利要求4所述的式(I)表示的化合物、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑化物。15.鎮痛劑，其是由具有阿片p激動作用的化合物以及對治療和/或預防由施與該化合物所誘發的便秘有效的量的權利要求(4)所述的式(I)表示的化合物、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑化物組合而成的。全文摘要本發明提供由具有阿片μ受體激動作用的化合物誘發的便秘的治療和/或預防劑，其以具有阿片δ受體拮抗作用的化合物，例如式(I)表示的化合物、其製藥上容許的鹽或它們的溶劑化物為有效成分(式中，R1為氫、低級烷基、環烷基低級烷基等，R2和R3各自獨立地為氫、羥基等，R4為氫、羥基等，R5為氫，R4和R5也可以一起形成-O-，R6為氫、低級烷基等，(其中，X為-O-或-N(R10)-等，R7、R8、R9a和R9b各自獨立地為氫、低級烷基或低級烷氧基羰基等，r為0～5的整數，Y為-CH-等，Z為由2～5個原子形成的橋)。文檔編號A61K31/485GK101123985SQ200580048359公開日2008年2月13日申請日期2005年12月13日優先權日2004年12月14日發明者澤田拓子,石原安信,鈴木勉申請人:鹽野義製藥株式會社