鞣酸刺烏頭鹼及其製備方法與用途

2023-05-30 11:12:11 1

鞣酸刺烏頭鹼及其製備方法與用途
【專利摘要】本發明涉及鞣酸刺烏頭鹼的製備方法以及它的用途。所述製備方法包括製備粗製鞣酸刺烏頭鹼、萃取分離與乾燥等步驟。本發明製備的鞣酸刺烏頭鹼在不同pH值條件下呈穩定狀態，並且對蛋白有沉降作用，同時在Wistar大鼠體表創傷一期癒合實驗中具有止血、抗炎、抗菌、鎮痛綜合性效果。它可用於體表局部潰爛、燒傷、刀傷及戰爭中戰士傷口感染化膿等的外敷用藥。本發明方法材料易得，操作及後處理簡單，反應條件溫和，耗時短，具有非常良好的應用前景。
【專利說明】鞣酸刺烏頭鹼及其製備方法與用途
【【技術領域】】
[0001]本發明屬於體表局部創傷治療藥物【技術領域】。更具體地，本發明涉及一種鞣酸刺烏頭鹼，還涉及鞣酸刺烏頭鹼的製備方法，還涉及鞣酸刺烏頭鹼的用途。
【【背景技術】】
[0002]鞋酸(Tannic acid)是一種由五倍子得到的鞋質,廣泛存在於植物界的一類結構比較複雜的多元酚類化合物。它是由葡萄糖與沒食子酸構成的酯類化合物，屬於水解類鞣質。在我國，鞣酸資源豐富，已將這些資源廣泛有效地用於醫藥、冶金、食品、染料、稀有金屬提取、石油鑽井、食品防腐、油脂抗氧化、飲料葡萄酒類澄清及三廢處理等【技術領域】。它是傳統中藥，具有止血、抗炎、降火、澀腸、抗突變、抗癌、抗氧化、凝固蛋白的性質，尤其對腹瀉引起的腸道感染、體外殺精有良好的治療效果，同時可作為有效瘤抑制劑，也可用於處理或防治免疫力缺乏症候群。
[0003]刺烏頭鹼(Iappaconitine)，又稱高烏甲素、拉巴烏頭鹼，是一種從毛茛科植物高烏頭Aconitum sinomontanum Nakai根中提取的二職類生物鹼。刺烏頭鹼具有鎮痛、抗炎、麻醉作用。現代醫學認為在局部疼 痛過程中，中樞5-HT能神經系統對參與刺烏頭鹼和N-脫乙醯刺烏頭鹼的鎮痛作用有調節的功效。刺烏頭鹼是高烏頭中生物鹼的主要成分，動物實驗和臨床應用均表明，其對惡性腫瘤及其它頑固性疼痛的療效顯著，是優良的非成癮性鎮痛藥，其鎮痛強度是氨基比林的7倍，與杜冷丁的鎮痛效果相當，而且維持時間長，無致畸突變作用，也不會發生繼續中毒，對患者肝腎功能無影響。此外，刺烏頭鹼還具有抗心律失常作用、抗炎作用，廣泛用於癌痛和術後鎮痛。現代研究發現，將刺烏頭鹼製成氫溴酸鹽，其鎮痛、消腫等效果良好，對胃癌、肝癌、肺癌、潰瘍病、胃炎、乳癌、十二指腸潰瘍等患者的臨床治療有較強的鎮痛作用，另外還有局部麻醉、降溫和消腫作用，無成癮性、無致畸胎作用，也不會發生積蓄中毒，對患者肝腎功能、造血功能無影響。
[0004]已有文獻報導鞣酸、刺烏頭鹼的生理功能。冉驥等人在CN1768747A、發明名稱「鞣酸苦參鹼製劑及其製備方法」中，說明了它們對細菌性痢疾及腸炎等有獨特療效，但沒有說明由腸炎引起的疼痛治療作用；彭東明等人在CN102399222A、發明名稱「沒食子酸苦參鹼鹽及其製劑的製備方法和用途」中沒有說明消炎、鎮痛方面的臨床應用；付鳳華等人在CN1515255A、發明名稱「一種鞣酸小檗鹼含片及其製備方法和用途」中，提出此藥物可治療局部口腔潰瘍，而鎮痛卻不明顯；葉利群、鮮紅在題為「五倍子的藥理研究及在治療肛腸疾病中的應用」論文(《中國民族民間醫藥》，2010，14:49-53.)中，利用鞣酸可使蛋白質沉澱凝固，形成薄膜以治療創面潰瘍，有一定的療效，但此藥物的鎮痛麻醉效果並不明顯，長期使用可使毒性增強，引起肝臟、腎臟損害；李剛、丁曉蓉等人在題為「含漱治的功能成分和口腔護理效果臨床評價」論文(《牙膏工業》，2005，04:44-48.)中提出鞣酸可以改善牙齦炎症狀，有防止齲齒的功效，但長期大量使用會引起消化不良，甚至便秘症狀；童強等人在題為「鞣酸對人食管癌細胞系EC9706的抑制作用」論文(《華中科技大學學報(醫學版)》，2006，02:274-276.)中指出，鞣酸可抑制食道癌細胞DNA複製和蛋白合成，使癌細胞有絲分裂所需要原料合成減少，抑制腫瘤細胞生物大分子的合成，但癌痛效果並不明顯；餘伯陽等人在CN102250087 A、發明名稱「幾種四氫酸小檗鹼類化合物的鎮痛用途」中提出四氫酸小檗鹼與嗎啡鎮痛效果相當，但長期使用具有依賴性並且對肝臟、腎臟有一定損害；孫勇、鄧迪哥在題為「凝血用殼聚糖的製備及其凝血作用探討」論文(《武漢工業學院學報》，2001，04:25-27+36.)中提出殼聚糖具有凝血效果，但消炎、鎮痛療效不強；常忠祖在題為「痛風止痛方治療痛風性關節炎60例臨床觀察」會議論文(甘肅省中醫藥學會2010年會員代表大會暨學術年會論文彙編，甘肅省中醫藥學會，2010:2.)中報導了刺烏頭鹼對中樞5-HT神經系統有作用，有鎮痛、消腫作用，但消腫現象並不明顯；楊揚等人在題為「高烏甲素預防丙泊酚靜脈注射痛的效果」論文(《臨床麻醉學雜誌》，2005，10:727.)中提出刺烏頭鹼對人體靜脈注射誘發的疼痛有緩解作用，但此藥物若單獨使用起效較慢，持續時間短，鎮痛強度低。
[0005]從上述鞣酸、刺烏頭鹼相關報導中可以看出鞣酸和刺烏頭鹼單獨使用生物利用率低，對患者恢復效果不明顯。
[0006]本發明人利用刺烏頭鹼與鞣酸開發了一種體表局部創傷性藥物，這種藥物使用、攜帶方便，在止血、殺菌、抗炎、鎮痛方面都具有良好效果，因此具有極好的應用前景。
【
【發明內容】
】
[0007][要解決的技術問題]
[0008]本發明的目的是提供一種鞣酸刺烏頭鹼。
[0009]本發明的另一個目的是提供所述鞣酸刺烏頭鹼的製備方法。
[0010]本發明的另一個目的是提供所述鞣酸刺烏頭鹼的用途。
[0011][技術方案]
[0012]本發明是通過下述技術方案實現的。
[0013]本發明涉及一種鞣酸刺烏頭鹼的製備方法。該方法的步驟如下:
[0014]A、製備粗製鞋酸刺烏頭喊
[0015]將I重量份鞣酸溶解於80~120重量份去離子水中，然後加入0.41~0.43重量份刺烏頭鹼，在溫度34~36°C的條件下攪拌28~32min，得到含有沉澱的粗製鞣酸刺烏頭鹼溶液；
[0016]B、萃取分離
[0017]讓步驟A得到的含有沉澱的粗製鞣酸刺烏頭鹼溶液在常溫條件下進行分離，棄去上清液，得到的沉澱物再按照沉澱物與氯仿的重量比1: 3~5在溫度18~22°C的條件下用氯仿萃取2~4次，萃取液合併，將含有游離刺烏頭鹼萃餘液棄去；
[0018]C、乾燥
[0019]步驟B得到的合併萃取液在真空乾燥箱內在溫度32~36 °C與真空度0.08~
0.09MPa的條件下烘乾45~55h，得到所述的鞣酸刺烏頭鹼化合物。
[0020]根據本發明的一種優選實施方式，在步驟B中，所述的分離是採用過濾法或離心分離法進行的分離。
[0021]本發明還涉及採用所述製備方法製備得到的鞣酸刺烏頭鹼。
[0022] 本發明還涉及一種藥物組合物。該藥物組合物含有所述的鞣酸刺烏頭鹼與在藥物上可以接受的載體，所述的鞋酸刺烏頭鹼與所述載體的重量比是8~80:50~150。
[0023]根據本發明的一種優選實施方式，所述的載體是一種或多種選自微晶纖維素、微粉矽膠、羧甲基澱粉、聚維酮、預膠化澱粉、硬脂酸鎂、甘油、明膠、冰片或乳糖的載體。
[0024]根據本發明的另一種優選實施方式，該藥物組合物為膠囊劑、片劑、栓劑或緩釋片。
[0025]根據本發明的另一種優選實施方式，該藥物組合物為膠囊時，它由80重量份所述的鞣酸刺烏頭鹼、100重量份微晶纖維素、0.8重量份微粉矽膠、13重量份羧甲基澱粉、20重量份濃度以重量計I~3%聚維酮乙醇溶液與6重量份預膠化澱粉組成。
[0026]根據本發明的另一種優選實施方式，該藥物組合物為片劑時，它由80重量份所述的鞣酸刺烏頭鹼、100重量份微晶纖維素、20重量份濃度以重量計I~3%聚維酮乙醇溶液、28重量份羧甲基澱粉、13重量份澱粉與1.6重量份硬脂酸鎂組成。
[0027]根據本發明的另一種優選實施方式，該藥物組合物為栓劑時，它由8重量份所述的鞣酸刺烏頭鹼、76重量份甘油、24重量份明膠與0.5重量份冰片組成。
[0028]根據本發明的另一種優選實施方式，該藥物組合物為緩釋片劑時，它由80重量份所述的鞣酸刺烏頭鹼、12重量份羥丙基甲基纖維素、30重量份微晶纖維素、15重量份濃度以重量計I~3%聚維酮乙醇溶液、10重量份乳糖與2重量份硬脂酸鎂組成。
[0029]下面將詳細地描述本發明。 [0030]本發明涉及一種鞣酸刺烏頭鹼的製備方法。該方法的步驟如下:
[0031]A、製備粗製鞋酸刺烏頭喊
[0032]將I重量份鞣酸溶解於80~120重量份去離子水中，然後加入0.41~0.43重量份刺烏頭鹼，在溫度34~36°C的條件下攪拌28~32min，得到含有沉澱的粗製鞣酸刺烏頭鹼溶液。
[0033]在本發明中，使用的鞣酸是目前市場上銷售的產品，例如由天津市大茂化學試劑廠生產的產品。使用的刺烏頭鹼也是目前市場上銷售的產品，例如上海譜振生物科技有限公司、武漢宏信康精細化工有限公司銷售的產品。
[0034]B、萃取分離
[0035]讓步驟A得到的含有沉澱的粗製鞣酸刺烏頭鹼溶液在常溫條件下進行分離，棄去上清液，得到的沉澱物再按照沉澱物與氯仿的重量比1: 3~5在溫度18~22°C的條件下用氯仿萃取2~4次，萃取液合併，將含有游離刺烏頭鹼萃餘液棄去。
[0036]在這個步驟中，所述的粗製鞣酸刺烏頭鹼溶液採用常規過濾法或常規離心分離法進行分離，收集沉澱物。本發明使用的過濾設備或離心分離設備都是目前市場上銷售的、在實驗室或生產中普遍使用的設備。
[0037]在氯仿萃取時所使用的設備是目前市場上銷售的產品，例如在實驗室或生產中普遍使用的混合澄清萃取器。
[0038]C、乾燥
[0039]步驟B得到的合併萃取液在真空乾燥箱內在溫度32~36 °C與真空度0.08~
0.09MPa的條件下烘乾45~55h，得到所述的鞣酸刺烏頭鹼。
[0040]在乾燥時所使用的真空乾燥箱是目前市場上銷售的產品，例如由天津市泰斯特儀器有限公司生產出來的DZ-1BC II真空乾燥箱。[0041]採用下述方法對採用本發明方法所得到的鞣酸刺烏頭鹼進行鑑定:
[0042]一、DSC 法
[0043]DSC (差式量熱法)分析法是一種在程序控制溫度下測量樣品和參比物功率差與溫度關係的技術，得到的DSC曲線可以表徵其樣品化合物。鞣酸、刺烏頭鹼與鞣酸刺烏頭鹼都有相應的DSC曲線。根據它們的DSC曲線熔融峰變化可以判斷其變化。因此，採用DSC分析法測定了鞣酸、刺烏頭鹼與鞣酸刺烏頭鹼。
[0044]試驗方法如下:稱取3隻等重坩堝(±0.02mg)，分別精密稱取6.6mg刺烏頭鹼、
5.4mg鞣酸、5.4mg本發明製備的鞣酸刺烏頭鹼化合物，置於3個坩堝內，以空白坩堝作參比；使用DMAQ800儀器，在起始溫度0°C、升溫速率10°C /min與50.0ml.mirT1高純度氮氣的同等條件和程序等速升溫的條件下，得到它們各自圖譜。其測定結果列於附圖1中。由附圖1可以清楚地知道，鞣酸熔融溫度是106°C。刺烏頭鹼的熔融溫度是230°C，而鞣酸刺烏頭鹼化合物熔融溫度相對鞣酸偏移8~10°C，因此可以認為鞣酸刺烏頭鹼化合物是一種新化合物。
[0045]二、傅立葉變換紅外光譜法
[0046]使用日本島津公司IRAffinitf1型傅立葉紅外光譜儀，儀器掃描範圍400001^-6000]^1,掃描次數500次。採用常規方式測定鞋酸、刺烏頭鹼與本發明製備鞋酸刺烏頭鹼的傅立葉變換紅外光譜圖，其測定結果列於附圖2中。由附圖2可以清楚地知道，鞣酸刺烏頭鹼化合物在3262CHT1處出現大的寬鋒，可能存在羥基或仲氨基，如果是仲氨基的話，應該只有一個吸收峰，且峰型比羥基峰要尖銳，因此可排除是仲氨基。羰基振動峰由1701cm—1藍移至1716cm—1，除了在此位置存在締合酚羥基吸收外，鄰位取代苯上的C-H振動峰由764.5cm_1紅移至76001^1,鞋酸溶於水後產生的羥基與刺烏頭鹼的羥基形成氫鍵,非水溶性基團刺烏頭鹼包裹沉澱水溶性基團鞣酸，形成了難溶的鞣酸刺烏頭鹼化合物。
[0047]三、紫外分光光度法
[0048]分別精密稱取3.4mg刺烏頭鹼、IOmg鞋酸、13.4mg本發明製備的鞋酸刺烏頭鹼化合物，置50ml容量瓶中，用無水乙醇溶解並稀釋至刻度，得到三種濃度1.176X10^6mo1-T1溶液。
[0049]使用UV-2450紫外風光光度儀在25°C條件下測定所述溶液的紫外分光光度曲線，其結果列於附圖3。由附圖3可以看出，三種物質吸收峰位置有所不同。刺烏頭鹼的波峰位於252nm以及308nm，鞣酸在276nm處出現最大吸收峰，而在鞣酸刺烏頭鹼化合物中刺烏頭鹼波峰由252nm紅移至262nm,另一個波峰由308nm藍移至296nm。其不同可能是由於鞋酸刺烏頭鹼化合物含有生色團或助色團造成的紫外光區吸收波長紅移引起的，因此，可以判斷刺烏頭鹼與鞣酸生成新的鞣酸刺烏頭鹼化合物。
[0050]四、刺烏頭鹼含量測定
[0051]精密稱重IOmg刺烏頭鹼，置於100mL容量瓶中，加氯仿溶解定容至刻度，得到IOOmg.L-1標準儲備液，分別精密確吸取儲備液50、25、16.6、12.5,10,6.2ml於100mL容量瓶中，用氯仿定容，得到質量濃度50,25,16.7,12.5,10,6.3mg.L-1的溶液。使用UV-2450紫外風光光度儀器儀器在25°C條件下測定在波長254.5nm處的吸光度。以刺烏頭鹼濃度(mg.!/1)為縱坐標(Y)，吸光度為橫坐標(X)進行線性回歸處理，得到回歸方程A =2.83*1(T3C-1.91*IO^2R2 = 0.9995 (η = 6);線性關係良好，線性範圍為 6.3 ~50mg.L'[0052]精確稱取IOmg鞣酸刺烏頭鹼化合物，溶於適量氨水中(pH = 12.6)，將高烏甲素游離出來，轉入分液漏鬥，用氯仿萃取2次，定容至100mL容量瓶中。使用UV-2450紫外風光光度儀器儀器在25°C條件下測定在波長254.5nm處的測定吸光度，帶入已建立刺烏頭鹼紫外分光光度標準曲線方程計算，刺烏頭鹼含量為30.19%。刺烏頭鹼質量為3.018mg，鞣酸為6.982mg,鞣酸與刺烏頭鹼摩爾比接近1:1。
[0053]由上述試驗結果可以確定，採用本發明方法製備獲得的產物是鞣酸與刺烏頭鹼按照摩爾比1: 1.2組成的鞣酸刺烏頭鹼化合物。
[0054]鞣酸與刺烏頭鹼通過氫鍵生成鞣酸刺烏頭鹼新化合物；它在人工胃液、小腸和結腸液環境中蛋白的沉降能力分別為0.79mg、4.17mg及0.6mg ；ffistar大鼠在體外凝血及局部創傷試驗中，鞣酸刺烏頭鹼化合物對血液凝固及傷口癒合能力顯著高於空白組(p*<0.01, p*〈0.05)。鞣酸刺烏頭鹼化合物具有沉降蛋白功能，同時具有止血、消炎輔助鎮痛的效果，可提高藥物的生物應用價值及臨床應用。
[0055][有益效果]
[0056]本發明具有如下有益效果:
[0057]1、本發明由鞣酸與刺烏頭鹼合成穩定的鞣酸刺烏頭鹼化合物，它是一類創新型藥物，與文獻報導的單一型藥物相比，具有明顯的增效協同作用。
[0058]2、本發明鞣酸刺烏頭鹼化合物對創口癒合效果極顯著(**P〈0.01)，且大鼠服藥的過程中無發炎症狀且情緒穩定，並無撕叫、磕牙現象；鞣酸在創口癒合初期表面形成凝膠狀膜，無流血滲出，但隨時間延長，癒合能力逐漸下降，傷口周圍伴有炎症，並且大鼠出現不同程度的抖動、撕叫、磕牙現象(*P〈0.05);空白組對傷口的癒合效果不明顯。
[0059]3、本發明對蛋白質有一定沉澱效果，其栓劑可用於女性婦科疾病引起的糜爛、紅腫症狀有一定療效；其片劑對體內局部潰爛引起的出血性疼痛有明顯療效。
[0060]4、本發明在體內釋放出的鞣酸刺烏頭鹼，其藥物製劑有抗腫瘤、抗心律失常、降血月旨、中樞神經抑制、心血管疾病及全身或局部臟器發生的急性/慢性炎症的作用。
[0061]5、本發明操作過程中使用無水乙醇等溶劑，綠色環保，對產品無汙染，可實現回收再利用，產品無溶劑殘留。
[0062]6、本發明材料易得，提取時間短，操作及後處理簡單，產品得率高，易於產業化生加工研發，具有廣泛的應用價值。
【【專利附圖】

【附圖說明】】
[0063]圖1是刺烏頭鹼(a)、鞣酸(b)與鞣酸刺烏頭鹼化合物(C)的DSC曲線圖；
[0064]圖2是鞣酸與刺烏頭鹼物理混合物(a)、鞣酸刺烏頭鹼化合物(b)、刺烏頭鹼(C)和鞣酸(d)的傅立葉變換紅外光譜圖；
[0065]圖3是鞣酸刺烏頭鹼化合物(a)、鞣酸(b)和刺烏頭鹼(C)的紫外分光光度曲線圖；
[0066]圖4是生理鹽水、鞣酸、鞣酸刺烏頭鹼對大鼠創傷圖；
【【具體實施方式】】
[0067] 通過下述實施例將能夠更好地理解本發明。[0068]頭施例1:製備鞋Ife刺烏頭喊
[0069]A、製備粗製鞋酸刺烏頭喊
[0070]將I重量份由天津市大茂化學試劑廠生產的鞣酸溶解於80重量份去離子水中，然後加入0.42重量份由上海譜振生物科技有限公司銷售的刺烏頭鹼，在溫度35°C的條件下攪拌32min，得到含有沉澱的粗製鞣酸刺烏頭鹼溶液；
[0071]B、萃取分離
[0072]讓步驟A得到的含有沉澱的粗製鞣酸刺烏頭鹼溶液在常溫條件下使用常規過濾器進行過濾分離，棄去上清液，得到的沉澱物再使用萃取器按照沉澱物與氯仿的重量比1:3在溫度19°C的條件下用氯仿萃取3次，萃取液合併，將含有游離刺烏頭鹼萃餘液棄去；
[0073]C、乾燥
[0074]步驟B得到的合併萃取液在由天津市泰斯特儀器有限公司以DZ-1BC II真空乾燥箱內溫度在35°C與真空度0.04MPa的條件下烘乾50h，得到所述的鞣酸刺烏頭鹼。
[0075]實施例2:製備鞣酸刺烏頭鹼
[0076]A、製備粗製鞋酸刺烏頭喊
[0077]將I重量份由天津市大茂化學試劑廠生產的鞣酸溶解於100重量份去離子水中，然後加入0.43重量份由上海譜振生物科技有限公司銷售的刺烏頭鹼，在溫度34°C的條件下攪拌29min，得到含有沉澱的粗製鞣酸刺烏頭鹼溶液；
[0078]B、萃取分離
[0079]讓步驟A得到的含有沉澱的粗製鞣酸刺烏頭鹼溶液在常溫條件下使用常規離心機進行離心分離，棄去上清液，得到的沉澱物再使用萃取器按照沉澱物與氯仿的重量比1:4在溫度18°C的條件下用氯仿萃取2次，萃取液合併，將含有游離刺烏頭鹼萃餘液棄去；
[0080]C、乾燥
[0081]步驟B得到的合併萃取液是由在由天津市泰斯特儀器有限公司銷售的真空乾燥箱內在溫度34°C與真空度0.05MPa的條件下烘乾55h，得到所述的鞣酸刺烏頭鹼。
[0082]實施例3:製備鞣酸刺烏頭鹼
[0083]A、製備粗製鞋酸刺烏頭喊
[0084]將I重量份由天津市大茂化學試劑廠生產的鞣酸溶解於120重量份去離子水中，然後加入0.42重量份由武漢宏信康精細化工有限公司銷售的刺烏頭鹼，在溫度34°C的條件下攪拌30min，得到含有沉澱的粗製鞣酸刺烏頭鹼溶液；
[0085]B、萃取分離
[0086]讓步驟A得到的含有沉澱的粗製鞣酸刺烏頭鹼溶液在常溫條件下使用常規離心機進行離心分離，棄去上清液，得到的沉澱物再使用萃取器按照沉澱物與氯仿的重量比1:5在溫度22°C的條件下用氯仿萃取3次，萃取液合併，將含有游離刺烏頭鹼萃餘液棄去；
[0087]C、乾燥
[0088]步驟B得到的合併萃取液在由天津市泰斯特儀器有限公司銷售的DZ-1BC II真空乾燥箱內溫度在32°C與真空度0.06MPa的條件下烘乾52h，得到所述的鞣酸刺烏頭鹼。
[0089]實施例4:製備鞣酸刺烏頭鹼
[0090]A、製備粗製鞋酸刺烏頭喊
[0091]將I重量份由天津市大茂化學試劑廠生產的鞣酸溶解於90重量份去離子水中，然後加入0.41重量份由武漢宏信康精細化工有限公司銷售的刺烏頭鹼，在溫度36°C的條件下攪拌28min，得到含有沉澱的粗製鞣酸刺烏頭鹼溶液；
[0092]B、萃取分離
[0093]讓步驟A得到的含有沉澱的粗製鞣酸刺烏頭鹼溶液在常溫條件下使用常規過濾器進行過濾分離，棄去上清液，得到的沉澱物再使用萃取器按照沉澱物與氯仿的重量比1:4在溫度20°C的條件下用氯仿萃取4次，萃取液合併，將含有游離刺烏頭鹼萃餘液棄去；
[0094]C、乾燥
[0095]步驟B得到的合併萃取液由天津市泰斯特儀器有限公司銷售的DZ-1BC II真空乾燥箱內溫度在36°C與真空度0.05MPa的條件下烘乾45h，得到所述的鞣酸刺烏頭鹼。
[0096]試驗實施例1:穩定性考察
[0097]根據《中國藥典2005版二部(附錄XIXC新藥穩定性試驗指導原則)》及《化學藥物穩定性研究技術指導原則》中對新藥穩定性要求的相關內容，對採用本發明方法製備的鞣酸刺烏頭鹼化合物進行了穩定性考察。精密稱取IOmg採用本發明方法製備的鞣酸刺烏頭鹼化合物，分別用PH1.2鹽酸、6.8,7.4磷酸緩衝液定容至50ml容量瓶中，即濃度為200mg.Ι^，在溫度37°C與自然光條件下放置，分別在2、4、8、10與12h時取樣，然後使用由島津公司以UV-2450紫外風光光度儀在波長276nm處檢測RSD (相對標準偏差)，其RSD為
0.9 %，人工小腸、結腸環境中鞣酸刺烏頭鹼化合物隨時間延長濃度不斷增大，藥物相對穩定，RSD分別為1.4%和1.7%，參見表1中的結果。因此通過測定紫外吸收度的方法來進行藥物定量分析是可行的 。
[0098]表1:鞣酸高烏甲素在各釋放介質中的穩定性測試結果(η = 3)
[0099]
【權利要求】
1.一種鞣酸刺烏頭鹼的製備方法，其特徵在於該方法的步驟如下: A、製備粗製鞋酸刺烏頭喊 將I重量份鞣酸溶解於80~120重量份去離子水中，然後加入0.41~0.43重量份刺烏頭鹼，在溫度34~36°C的條件下攪拌28~32min，得到含有沉澱的粗製鞣酸刺烏頭鹼溶液； B、萃取分離 讓步驟A得到的含有沉澱的粗製鞣酸刺烏頭鹼溶液在常溫條件下進行分離，棄去上清液，得到的沉澱物再按照沉澱物與氯仿的重量比1:3~5在溫度18~22°C的條件下用氯仿萃取2~4次，萃取液合併，將含有游離刺烏頭鹼萃餘液棄去； C、乾燥 步驟B得到的合併萃取液在真空乾燥箱內在溫度32~36°C與真空度0.08~0.09MPa的條件下烘乾45~55h，得到所述的鞣酸刺烏頭鹼化合物。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於在步驟B中，所述的分離是採用過濾法或離心分離法進行的分離。
3.根據權利要求1所述製備方法所得到的鞣酸刺烏頭鹼。
4.一種藥物組合物，其特徵在於它含有權利要求3所述的鞣酸刺烏頭鹼與在藥物上可以接受的載體，所述的鞋酸刺烏頭鹼與所述載體的重量比是8~80:50~150。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於所述的載體是一種或多種選自微晶纖維素、微粉矽膠、羧甲基澱粉、聚維酮、預膠化澱粉、硬脂酸鎂、甘油、明膠、冰片或乳糖的載體。
6.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物為膠囊劑、片劑、栓劑或緩釋片。
7.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物為膠囊時，它由80重量份所述的鞣酸刺烏頭鹼、100重量份微晶纖維素、0.8重量份微粉矽膠、13重量份羧甲基澱粉、20重量份濃度以重量計I~3%聚維酮乙醇溶液與6重量份預膠化澱粉組成。
8.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物為片劑時，它由80重量份所述的鞣酸刺烏頭鹼、100重量份微晶纖維素、20重量份濃度以重量計I~3%聚維酮乙醇溶液、28重量份羧甲基澱粉、13重量份澱粉與1.6重量份硬脂酸鎂組成。
9.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物為栓劑時，它由8重量份所述的鞣酸刺烏頭鹼、76重量份甘油、24重量份明膠與0.5重量份冰片組成。
10.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物為緩釋片劑時，它由80重量份所述的鞣酸刺烏頭鹼、12重量份羥丙基甲基纖維素、30重量份微晶纖維素、15重量份濃度以重量計I~3%聚維酮乙醇溶液、10重量份乳糖與2重量份硬脂酸鎂組成。
【文檔編號】A61P29/00GK104017032SQ201410197188
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年5月12日 優先權日:2014年5月12日
【發明者】孫文秀, 王紅, 張師, 靳燁, 董同力嘎 申請人:內蒙古農業大學