含有頭孢類抗生素的藥物固體組合物及其製備方法
2023-05-29 15:19:11 1
專利名稱：含有頭孢類抗生素的藥物固體組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物領域，更具體地涉及含有頭孢類抗生素的藥物固體組合物及其制 備方法。本發明的藥物組合物可配製成幹混懸劑，具有口服時無苦味，且藥物的釋放不受影 響的優點。
背景技術：
鹽酸頭孢他美酯是第三代廣譜頭孢菌素類抗生素。口服後在體內迅速被水解為有 抗菌活性的頭孢他美發揮殺菌作用。鹽酸頭孢他美酯對鏈球菌屬(糞鏈球菌除外)、ΙΜ:球 菌等革蘭陽性菌，以及對大腸桿菌、克雷伯菌屬、流感桿菌、ffi直奈瑟菌有很強的抗菌活性， 尤其對頭孢菌素敏感性低的沙雷菌屬、吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬及檸檬酸菌屬的抗菌 活性明顯。對細菌產生的β-內醯胺酶穩定。鹽酸頭孢他美酯對假單孢桿菌、支原體、衣原 體、腸球菌和耐藥性葡萄球菌無效。雖然鹽酸頭孢他美酯的抗菌性很好，但是它微臭，並且味極苦，在甲醇中極易溶 解，在乙醇中易溶，在水或乙醚中幾乎不溶，是具有很強異味及苦味的藥物。藥物味道是影響病人服藥順應性的重要因素，現階段有些藥物如克拉黴素、鹽酸 頭孢他美酯做成幹混懸劑(特別是兒童劑型)存在味極苦，難以服用，甚至嘔吐現象產生， 使藥物治療方案無法實施，嚴重影響產品的使用，所以對於任何製劑處方，特別是對於兒科 用藥，本領域迫切需要開發口味優良的產品。要改善鹽酸頭孢他美酯幹混懸劑的口感，通常採用掩味技術。現階段關於口服藥 物的掩味技術，常有粉末包衣、離子交換法、固體分散體法、包合法、噴霧乾燥包衣、做成藥 物複合物、藥物微囊化等。然而，現有的掩味工藝尚無法製備口感令人滿意的鹽酸頭孢他美 酯幹混懸劑。鹽酸頭孢他美酯的常見幹混懸劑規格為250mg和125mg兩種規格(按鹽酸頭孢他 美酯計，相當於頭孢他美181. 3mg和90. 65mg)。主藥佔成分很大，對掩味技術要求很高。此外，作為抗生素，一般要求鹽酸頭孢他美酯的先期釋放要快。然而，掩味通常導 致延緩藥物的釋放或導致藥物不釋放或很少釋放。因此掩味與保持藥物釋放是相矛盾的。目前尚沒有克服苦味的鹽酸頭孢他美酯產品，使其臨床使用受到極大限制。如不 解決苦味問題，該產品只能提早退出市場。綜上所述，本領域迫切需要開發既不影響藥物釋放、又能夠有效掩味的工藝，以便 能夠生產(尤其是大規模工業化生產)服用時無苦味，且藥物的釋放不受影響的鹽酸頭孢 他美酯產品。
發明內容
本發明的目的就是提供一種服用時無苦味，且藥物的釋放不受影響的含有頭孢類 抗生素的一系列藥物固體組合物。本發明的再一個目的是提供所述藥物固體組合物的製備方法。
在本發明的第一方面提供了一種固體藥物組合物，它包含以下組分(a)佔組合物總重量的1-30重量％，優選是5-15重量％的頭孢類抗生素的藥物活 性成分；(b)佔組合物總重量的5-50重量％，優選是7-30重量％的掩味劑，它選自季胺基 甲基丙烯酸酯共聚物，優選的是優選的掩味劑是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型；(c)佔組合物總重量的1-30重量％，優選是5-15重量％的吸附劑；條件是，所述組合物中各組分之和為100重量％ ；所述的頭孢類抗生素的藥物活性成分選自鹽酸頭孢他美酯、頭孢拉定、頭孢泊肟 酯、頭孢氨苄；所述的吸附劑選自澱粉，羥丙基纖維素，蔗糖，微晶纖維素，或它們的組合。所述的固體藥物組合物還可任選地包含一種或多種選自下列的組分(d)選自滑石粉、微粉矽膠或其組合的抗粘劑，其含量為組合物總重量的0. 7-20 重量％，優選的是0. 8-10重量％ ；(e)選自苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或其組合的增塑劑，其含 量為組合物總重量的0. 9-20重量％，優選的是1-10重量％ ；(f)選自硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯或其組合的疏水劑，其含量為組合物總重量的 0. 45-25重量％，優選是3-15重量％ ；(g)選自甜味劑、粘合劑、芳香劑、著色劑或其組合的其它組分，其含量為組合物總 重量的40-85重量％，優選的是50-80重量％ ；所述的甜味劑優選地選自阿斯巴甜、環拉酸鈉、山梨醇、乳糖、甘露醇、蔗糖，或其 組合，其含量為組分(b)乾重的45-75重量％，較佳地為55-70重量％ ；所述的芳香劑優選地為桔子、檸檬、草莓、蘋果、椰子、奶油香精、或其組合，其含量 為組分(b)乾重的0. 5-11重量％，較佳地為0. 5-5重量％ ；所述的粘合劑優選地選自羥丙甲纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、澱粉、季胺甲基丙 烯酸酯共聚物A型(RLPO)、或其組合，其含量為組分(b)乾重的1 4重量％，較佳地為1
3重量％ ；條件是，所述組合物中各組分之和為100重量％。本發明另一方面提供一種固體藥物組合物，它包含(i)佔組合物總重量的1-30重量％，優選是5-15重量％的鹽酸頭孢他美酯；(ii)佔組合物總重量的5-50重量％，優選是7-30重量％的季胺基甲基丙烯酸酯 共聚物A型；(iii)佔組合物總重量的1-30重量％，優選是5-15重量％的微晶纖維素；(iv)滑石粉，其含量為組合物總重量的0. 7-20重量％，優選的是0. 8-10重量％ ；(ν)檸檬酸三乙酯，其含量為組合物總重量的0.9-20重量％，優選的是1-10重
量％ ；(vi)選自阿斯巴甜、環拉酸鈉、山梨醇、乳糖、甘露醇、蔗糖，或其組合的甜味劑，其 含量為組分(ii)乾重的45-75重量％，較佳地為55-70重量％ ；(vii)選自桔子、檸檬、草莓、蘋果、椰子、奶油香精、或其組合的芳香劑，其含量為 組分(ii)乾重的0. 5-11重量％，較佳地為0. 5-5重量％ ；
(viii)澱粉，其含量為組分(ii)乾重的1 4重量％，較佳地為1 3重量％ ；條件是，所述組合物中各組分之和為100重量％。在一個技術方案中，本發明所述的固體藥物組合物為顆粒或微丸形式，所述藥物 顆粒或微丸的至少95%的顆粒或微丸的粒徑為20-120目，更佳地為30-100目，最好為 60-80 目，或者 80-100 目。本發明的再一方面提供一種包衣的藥物顆粒或包衣的藥物微丸，它包括上述的顆 粒或微丸，以及顆粒或微丸的包衣層；其中，所述的包衣層使所述顆粒或微丸的重量增加8-82重量％，優選的是增加 11-50 重量 ％，所述的包衣層是用組分如下的包衣液形成的掩味劑，含量為所述顆粒或微丸總重量的5-50重量％，優選的是7-30重量％，它 選自季胺基甲基丙烯酸酯共聚物，優選的是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體；選自硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯或其組合的疏水劑，含量為所述掩味劑重量的 10-50 重量 ％ ；選自滑石粉、微粉矽膠或其組合的抗粘劑，含量為所述掩味劑重量的15-40重
量％ ；選自苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或其組合的增塑劑，含量為所 述掩味劑重量的20-50重量％。在本發明的一個實施方案中，本發明的一系列固體藥物組合物是幹混懸劑。本發明的再一方面提供了本發明固體藥物組合物的製備方法，所述的固體藥物組 合物包含(a)佔組合物總重量的1-30重量％，優選是5-15重量％的頭孢類抗生素的藥物 活性成分；(b)佔組合物總重量的5-50重量％，優選是7-30重量％的掩味劑，它選自季胺 基甲基丙烯酸酯共聚物，優選的是優選的掩味劑是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型；(c)佔 組合物總重量的1-30重量％，優選是5-15重量％的吸附劑；條件是，所述組合物中各組分之和為100重量％ ；所述的方法包括使所述的藥物活性組分(a)、掩味劑(b)和吸附劑(C)進行混合， 得到所述的本發明固體藥物組合物。本發明的另一方面提供本發明的顆粒或微丸的製備方法，所述的方法包括(A)粉碎所述的藥物活性組分粉碎，與所述的吸附劑組分混合，用所述的掩味劑組 分在選自無水乙醇、水或其組合中的溶液中製成軟材；(B)將步驟(A)得到的軟材制粒；(C)過20目篩，乾燥後，再過150目，得到所需的顆粒或微丸。本發明的再一方面提供本發明的包衣的藥物顆粒或包衣的藥物微丸的製備方法， 所述的方法包括(A)粉碎所述的藥物活性組分粉碎，與所述的吸附劑組分混合，用所述的掩味劑組 分在選自無水乙醇、水或其組合中的溶液中製成軟材；(B)將步驟㈧得到的軟材制粒；(C)過20目篩，乾燥後，再過150目，得到所需的顆粒或微丸；(D)製備包衣溶液使所述的疏水劑、所述的抗粘劑和少量水進行混合，再加入所述的增塑劑，攪拌後加到所述的掩味劑季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體(RL30D) 中，攪拌後得到包衣溶液；(E)用步驟⑶對步驟(C)得到的顆粒或微丸進行包衣；(F)任選地在45_50°C下進行固化乾燥，過20-150目篩。應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具 體描述的各技術特徵可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再
--累述。
具體實施例方式本發明人經過廣泛而深入的研究，篩選了大量材料，從而首次製備了服用時無苦 味，且藥物的釋放不受影響的鹽酸頭孢他美酯產品，在此基礎上完成了本發明。如本文所用，術語「本發明的掩味顆粒」、「掩味的藥物顆粒」和「掩味顆粒」可互換 使用，都指經過本發明掩味技術處理後形成的顆粒，在所述掩味顆粒中原藥物粉末或顆粒 的不良口感或味道被掩蓋或基本掩蓋。掩味顆粒包括包衣的和/或未包衣的顆粒。如本文所用，當使用術語「基本掩蓋」時，一般指與未經掩味處理的藥物活性成分 相比，包衣或未包衣的掩味顆粒在1分鐘內的藥物溶出度小於或等於對照顆粒的5%、4%、 3%、2%、1%或更低。
權利要求
1.一種固體藥物組合物，其特徵在於，它包含以下組分(a)佔組合物總重量的1-30重量％，優選是5-15重量％的頭孢類抗生素的藥物活性成分；(b)佔組合物總重量的5-50重量％，優選是7-30重量％的掩味劑，它選自季胺基甲基 丙烯酸酯共聚物，優選的是優選的掩味劑是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型；(c)佔組合物總重量的1-30重量％，優選是5-15重量％的吸附劑； 條件是，所述組合物中各組分之和為100重量％ ；所述的頭孢類抗生素的藥物活性成分選自鹽酸頭孢他美酯、頭孢拉定、頭孢泊肟酯或 頭孢氨苄；所述的吸附劑選自澱粉，羥丙基纖維素，蔗糖，微晶纖維素，或它們的組合。
2.如權利要求1所述的固體藥物組合物，其特徵在於，它還包含一種或多種選自下列 的組分(d)選自滑石粉、微粉矽膠或其組合的抗粘劑，其含量為組合物總重量的0.7-20重 量％，優選的是0. 8-10重量％ ；(e)選自苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或其組合的增塑劑，其含量為 組合物總重量的0. 9-20重量％，優選的是1-10重量％ ；(f)選自硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯或其組合的疏水劑，其含量為組合物總重量的 0. 45-25重量％，優選的是3-15重量％ ；(g)選自甜味劑、粘合劑、芳香劑、著色劑或其組合的其它組分，其含量為組合物總重量 的40-85重量％，優選的是50-80重量％ ；所述的甜味劑優選地選自阿斯巴甜、環拉酸鈉、山梨醇、乳糖、甘露醇、蔗糖，或其組合， 其含量為組分(b)乾重的45-75重量％，較佳地為55-70重量％ ；所述的芳香劑優選地為桔子、檸檬、草莓、蘋果、椰子、奶油香精、或其組合，其含量為組 分(b)乾重的0. 5-11重量％，較佳地為0. 5-5重量％ ；所述的粘合劑優選地選自羥丙甲纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、澱粉、季胺甲基丙烯酸 酯共聚物A型(RLPO)、或其組合，其含量為組分(b)乾重的1 4重量％，較佳地為1 3 重量％ ；條件是，所述組合物中各組分之和為100重量％。
3.如權利要求2所述的固體藥物組合物，它包含(i)佔組合物總重量的1-30重量％，優選是5-15重量％的鹽酸頭孢他美酯； ( )佔組合物總重量的5-50重量％，優選是7-30重量％的季胺基甲基丙烯酸酯共聚 物A型；(iii)佔組合物總重量的1-30重量％，優選是5-15重量％的微晶纖維素；(iv)滑石粉，其含量為組合物總重量的0.7-20重量％，優選的是0. 8-10重量％ ； (ν)檸檬酸三乙酯，其含量為組合物總重量的0. 9-20重量％，優選的是1-10重量％ ；(vi)選自阿斯巴甜、環拉酸鈉、山梨醇、乳糖、甘露醇、蔗糖，或其組合的甜味劑，其含量 為組分(ii)乾重的45-75重量％，較佳地為55-70重量％ ；(vii)選自桔子、檸檬、草莓、蘋果、椰子、奶油香精、或其組合的芳香劑，其含量為組分 (ii)乾重的0. 5-11重量％，較佳地為0. 5-5重量％ ；(viii)澱粉，其含量為組分(ii)乾重的1 4重量％，較佳地為1 3重量％；條件是，所述組合物中各組分之和為100重量％。
4.如權利要求1-3任一所述的固體藥物組合物，其特徵在於，所述的固體藥物組合物 為顆粒或微丸形式，所述藥物顆粒或微丸的至少95%的顆粒或微丸的粒徑為20-120目，更 佳地為30-100目。
5.一種包衣的藥物顆粒或包衣的藥物微丸，其特徵在於，它包括權利要求4所述的固 體藥物組合物以及包裹所述固體藥物組合物的包衣層；其中，所述的包衣層使所述固體藥物組合物重量增加的8-82重量％，優選的是11-50重量％，所述的包衣層是用由下列組分構成的包衣液形成的掩味劑，含量為所述固體藥物組合物總重量的5-50重量％，優選的是7-30重量％，它 選自季胺基甲基丙烯酸酯共聚物，優選的是季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體； 選自硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯或其組合的疏水劑，含量為所述掩味劑重量的10-50重量％ ；選自滑石粉、微粉矽膠或其組合的抗粘劑，含量為所述掩味劑重量的15-40重量％ ； 選自苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或其組合的增塑劑，含量為所述掩 味劑重量的20-50重量％。
6.如權利要求4所述的固體藥物組合物，其特徵在於，所述的固體藥物組合物是幹混 懸劑。
7.如權利要求5所述的固體藥物組合物，其特徵在於，所述的固體藥物組合物是幹混 懸劑。
8.如權利要求1所述的固體藥物組合物的製備方法，其特徵在於，所述的方法包括使 組分(a)、(b)和(c)進行混合，得到權利要求1所述的固體藥物組合物。
9.如權利要求4所述的固體藥物組合物的製備方法，其特徵在於，所述的方法包括(A)粉碎所述的藥物活性組分粉碎，與所述的吸附劑組分混合，用所述的掩味劑組分在 選自無水乙醇、水或其組合中的溶液中製成軟材；(B)將步驟(A)得到的軟材制粒；(C)過20目篩，乾燥後，再過150目，得到所需的顆粒或微丸。
10.如權利要求5所述的包衣的藥物顆粒或包衣的藥物微丸的製備方法，其特徵在於， 所述的方法包括(A)粉碎所述的藥物活性組分，與所述的吸附劑組分混合，用所述的掩味劑組分在選自 無水乙醇、水或其組合中的溶液中製成軟材；(B)將步驟(A)得到的軟材制粒；(C)過20目篩，乾燥後，再過150目，得到所需的顆粒或微丸；優選地對所得的顆粒或 微丸進行烘乾；(D)製備包衣溶液使所述的疏水劑、所述的抗粘劑和少量水進行混合，再加入所述的 增塑劑，攪拌後加到所述的掩味劑季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型水分散體(RL30D)中，攪 拌後得到包衣溶液；(E)用步驟(D)對步驟(C)得到的顆粒或微丸進行包衣；(F)任選地在45-50°C下進行固化乾燥，過20-150目篩。
全文摘要
本發明涉及一種含有頭孢類抗生素的藥物固體組合物，它含有藥物活性成分、作為掩味劑的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物、吸附劑，任選地還含有選自抗粘劑、增塑劑、疏水劑、芳香劑、甜味劑等組分中的一種或多種，所述的固體組合物可為顆粒或微丸形式，且可被包含掩味劑、增塑劑、疏水劑、抗粘劑等組分的包衣物質進行包衣。本發明進一步提供了上述產品的製備方法。本發明的藥物顆粒具有口服時無苦味，且藥物的釋放不受影響的優點。
文檔編號A61K9/16GK102106810SQ20101056155
公開日2011年6月29日 申請日期2010年11月25日 優先權日2010年11月25日
發明者俞建生, 宋逸婷, 張 育, 林政 , 林誼, 沈斌彬, 賀燕娜, 阮霞琴, 韓海嶺 申請人:浙江震元製藥有限公司