摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統的製作方法

2023-05-29 16:06:46 1

專利名稱：摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統的製作方法
技術領域：
摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統
技術領域：
本實用新型涉及一種摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統及其模具設計。背景技術：
眼後段疾病例如糖尿病性視網膜病變、年齡相關性黃斑變性、眼內炎、增生性玻璃體視網膜病變和脈絡膜、視網膜腫瘤等，是嚴重的致盲眼病，其有效防治手段有限，且具有較高的發病率，嚴重危害人類的健康及生活質量。但是由於血-眼屏障的存在，眼科全身和局部用藥(如點眼液)對眼後段疾病難以發揮作用。玻璃體給藥是主要方法，但長期玻璃體給藥具有較大的眼內毒性，藥效不夠持久，同時因反覆玻璃體注射，也增加了眼內感染及出血的風險。為了維持有效的藥物濃度， 國內外研究趨勢是應用藥物緩釋系統(drug delivery system, DDS)使藥物在眼部緩慢或有控制地釋放，減少眼部給藥的劑量和次數，明顯提高藥物的生物利用度並降低毒性。目前應用的DDS主要分為植入裝置和注射微粒。植入裝置可分為(1)非生物降解植入裝置， ⑵生物降解植入裝置疏水性和親水性。注射微粒主要有(1)脂質體，⑵微球與毫微球疏水性和親水性，⑶其他乳液、膠束等。然而目前DDS存在以下問題不透明影響視力，藥物擴散不均勻，藥物劑型少，其價格比較昂貴，嚴重限制其普及性。

發明內容本實用新型的目的是提供一種可植入眼球任意部位的摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統。本實用新型的另一目的是，該摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統可使藥物在眼部緩慢或有控制地釋放，減少眼部給藥的劑量和次數，明顯提高藥物的生物利用度並降低毒性。為實現本實用新型目的，提供以下技術方案通過大量研究，發明人已證實摺疊式人工玻璃體(foldable capsular vitreous body, FCVB)是良好的玻璃體替代物，並發現其球囊薄膜存在直徑約300nm的微孔，可應用於藥物緩釋系統，有效控制藥物緩慢釋放。其中一項實驗研究是關於FCVB對小幹擾RNA-蛋白激酶α (small interfering RNA-Protein Kinase Ca，siRNA-PKCa)的緩釋功能。將 5 種濃度(200nM, 300nM, 400nM, 500nM,600nM)的siRNA-PKCa注入到囊袋內，再將囊袋放進裝有生理鹽水的小杯中(此時小杯中的液體不含siRNA-PKCa)，分別在以下10個時間點lh、2h、3h、6h、9h、12h、24h、 48h、7 和96h，抽取小杯中的液體，利用紫外分光光度計檢測小杯液體裡siRNA-PKC a 的濃度。結果發現，這5個濃度中，囊袋呈時間和劑量依賴釋放siRNA-PKCa，釋放量為 20nM-160nM，證實了其可以緩釋部分藥物。FCVB眼部緩釋系統是在FCVB的基礎上衍生的， 採用了與FCVB相同的生產工藝和原材料，主要由囊袋、引流管和引流閥組成，在囊袋的形狀、尺寸及緩釋系統植入部位等方面與FCVB有部分不同。摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統通過改變囊袋材料的孔徑、壁厚、其內介質的滲透壓或運用納米技術等，控制囊袋的通透性，並經引流閥注入治療藥物、營養物質、生物製劑、細胞、放射性同位素或標記物等。本實用新型摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統，其包括囊袋、連接囊袋的引流管和引流閥，引流管的內、外口分別與囊袋和引流閥相銜接，該囊袋形狀為任意形狀，且該囊袋形狀與植入眼球的部位相適應。該囊袋形狀與植入眼球的部位相適應，具體的，該摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統的囊袋形狀可以為圓形或扇形或橢圓形或三角形或四邊形或梯形或多邊形或V字形的片狀，或者直管狀或彎管狀，或者球體或橢圓體或柱體，或截面為三角形或多邊形或梯形或環形或半環形的立體形狀，或不規則形狀等等。根據植入部位的不同，該FCVB緩釋系統的尺寸或形狀有相應變化，例如環形、 半環形或V字形可以圍繞球周緊貼鞏膜壁；片狀的可根據眼球病變的大小選擇不同尺寸或形狀，如視網膜血管瘤，可根據瘤體的大小選擇。該FCVB緩釋系統包含有藥物、營養物質、生物製劑、細胞、放射性同位素或標記物等，該囊袋形狀適於植入眼部如球壁、球後、球周、眼肌和眶骨壁，來緩釋出囊袋中所述物質。該摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統可植於眼部來達到治療眼部疾病或眼部營養的目的。該摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統的加工材料採用矽橡膠或可吸收材料，使其在植入人體，超過疾病治療有效期後，手術取出或緩慢吸收。可吸收材料如甲殼素纖維、 聚己內酯、聚乳酸、聚β羥基丁酯(PHB)、聚β羥基苯酯、聚酐、聚乳酸-羥基乙酸共聚物 (poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)、聚乙烯醇(PVA)、聚羥基乙酸和透明質酸等。通過改變該FCVB緩釋系統囊袋材料的孔徑、改變囊袋壁厚、改變囊袋形狀和尺寸、改變囊袋內介質的滲透壓或運用納米技術等，可控制囊袋的通透性。囊袋孔徑大小可依據囊袋內藥物的不同而變化，如果藥物分子量大，孔徑就大；藥物分子量小，孔徑就小。實際應用的孔徑參數範圍可在50nm-lmm。具體可以運用納米技術造孔，是指在加工材料中添加納米材料，在制品加工過程中或完成後，可以採取一些措施，去除其內的納米材料，這樣製品囊袋上便可存在納米微孔。也可以通過增加囊袋內液體體積使囊袋體積變大，進而增大囊袋的微孔。還可以利用雷射或直徑微小的器械，對囊袋進行造孔。改變囊袋壁厚、形狀和尺寸可以通過改變模具來實現，即減少或增加上下合模與型芯之間的縫隙距離就可以減少或增加囊袋壁厚。通過改變模具型芯的形狀和尺寸改變囊袋形狀和尺寸。囊袋內介質的滲透壓是由囊袋內注入藥物的濃度決定的。理論上只要囊袋內外具有藥物滲透壓差，藥物便可以通過囊袋緩釋。其中該摺疊式人工玻璃體緩釋系統的囊袋壁厚度範圍是0. 01_5mm。優選的，引流閥底部設有與眼球表面相吻合的弧度，並且該引流閥底部嵌有硬性薄片，防止引流閥被穿透，保障其氣密性，該引流閥經過多次穿刺後，仍可保持其密封性。該引流閥可設有裂隙，以調節囊袋內壓力。優選的，該摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統的引流管長度範圍為2_15mm，外徑範圍為0. I-IOmm,內徑範圍為0. l-10mm。[0023]優選的，摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統的引流閥大端外徑範圍為2_20mm，小端外徑範圍為l_20mm，總厚度範圍為1-lOmm，穿刺處厚度範圍為1-lOmm，定位孔直徑範圍為 0. l_5mm，定位孔深度範圍為0-10mm。本實用新型還提供一種用於製造FCVB眼部緩釋系統(摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統)的模具，其包括上合模、下合模和型芯，型芯設置於上合模和下合模之間，且連接有引流管針，引流管針通過引流閥腔與注膠通道連接，在上合模和/或下合模上設有加熱孔，該型芯形狀與所述的摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統中的囊袋形狀相適應，根據需要可設計為任意形狀，該模具還連接有溫控設備，以控制合適的製造溫度。該型芯連接有定位柱，該定位柱的主軸與引流管針主軸延長線相垂直，以方便定位製成囊袋。該型芯具體可設計為圓形或扇形或橢圓形或三角形或四邊形或梯形或多邊形的片狀，或者直管狀或彎管狀，或者球體或橢圓體或柱體，或截面為三角形或多邊形或梯形或環形或半環形的立體形狀，或不規則形狀。對比現有技術，本實用新型具有以下優點(1)安全，毒性低。由於有囊袋限制，它不與眼組織廣泛接觸，從而避免了藥物對眼組織毒性。囊袋也很容易全部取出，即使有嚴重眼內反應患者不能耐受，也可以輕易取出；(2)避免血眼屏障作用，可將藥物、營養物質、生物製劑、細胞、或放射性同位素等直接輸送到治療部位進行靶點治療；(3)避免反覆球內注射及全身藥物應用所帶來的副作用；(4)藥物、營養物質、生物製劑、細胞、放射性同位素或標記物等注入囊袋後，通過囊袋的微孔向外釋放，均勻擴散，不改變其性能；(5)通過引流管閥系統向囊袋內補充藥物、營養物質、生物製劑、細胞放射性同位素或標記物等，可長期維持其有效成分；(6)應用藥物種類廣泛，為不同的藥物提供共同的緩釋載體。
圖1為本實用新型模具的剖面視圖；圖2為本實用新型模具的俯視圖；圖3為本實用新型模具的型芯及下合模組裝的俯視圖；圖4為本實用新型製品引流閥及引流管的結構示意圖；圖5為本實用新型模具的型芯的側視圖；圖6為本實用新型製品摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統示意圖(囊袋為V字形)；圖7為本實用新型製品摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統示意圖(囊袋為橢圓形)；圖8為本實用新型製品摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統示意圖(囊袋為長條形)；圖9為本實用新型製品摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統示意圖(囊袋為環形)；圖10為本實用新型製品摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統示意圖(囊袋為多邊形)。[0043]圖11為本實用新型製品摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統植入眼球各部位的眼球側面視圖。1.上合模，2.下合模，3.型芯，4.注膠通道，5.定位柱，6.加熱孔，7.定位孔，8.引流管針(指模具上的一個部件)，9.硬性薄片，10.囊袋，11.引流管(指囊袋製品的部件)， 12.引流閥，13.定位針(形成製品的定位孔7，位於下合模的閥門凹處)，14.下合模的閥門凹(形成製品引流閥的底端，即放置硬性薄片的部份)，15.上下合模與型芯之間的間隙 (即形成製品)
具體實施例請參閱圖1-5，用於製造FCVB眼部緩釋系統的模具，其包括上合模1、下合模2和型芯3，型芯3設置於上合模1和下合模2之間，且連接有引流管針8，引流管針8通過引流閥腔16與注膠通道4連接，在上合模和/或下合模上設有加熱孔6，該模具還連接有溫控設備，以控制合適的製造溫度。該型芯連接有定位柱5，該定位柱的主軸與引流管針主軸延長線相垂直，以方便定位製成囊袋。在上合模1或下合模2，如本實施例所示是在下合模上，在下合模的閥門凹處， 位於該引流閥腔16的位置設有定位針13，如圖3所示。該型芯形狀與所述的摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統中的囊袋形狀相適應，根據需要可設計為任意形狀，該型芯具體可設計為圓形或扇形或橢圓形或三角形(如圖3所示)或四邊形或梯形或多邊形的片狀，或者直管狀或彎管狀，或者球體或橢圓體或柱體，或截面為三角形或多邊形或梯形或環形或半環形的立體形狀，或不規則形狀。請參閱圖6 11，本實用新型摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統，其包括囊袋10、連接囊袋的引流管11和引流閥12，引流管的內、外口分別與囊袋和引流閥相銜接，該囊袋形狀為任意形狀。該囊袋形狀與植入眼球的部位相適應，具體的，該摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統的囊袋形狀可以為圓形或扇形或橢圓形(如圖7所示)或三角形或四邊形或梯形或多邊形或V字形(如圖6所示)或條形(如圖8所示)，或者直管狀或彎管狀，或者球體或橢圓體或柱體，或截面為三角形或多邊形(如圖10所示)或梯形或環形(如圖9所示)或半環形的立體形狀，或不規則形狀等等。該摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統可植入眼球各個位置，如圖11所示的鞏膜、脈絡膜、視網膜和視神經位置。根據植入部位的不同，該FCVB緩釋系統的尺寸或形狀有相應變化，例如環形、半環形或V字形可以圍繞球周緊貼鞏膜壁；片狀的可根據眼球病變的大小選擇不同尺寸或形狀，如視網膜血管瘤，可根據瘤體的大小選擇。該引流閥底部設有弧度，與眼球表面相吻合，且該引流閥底部嵌有硬性薄片9，防止引流閥被穿透，保障其氣密性，該引流閥經過多次穿刺後，仍可保持其密封性。該引流閥可設有裂隙，以調節囊袋內壓力。該引流閥上形成有定位孔7，位於下合模的閥門凹處，對應所述定位針13所形成。該加工材料採用矽橡膠或可吸收材料。可吸收材料包括甲殼素纖維、聚己內酯、聚乳酸、聚β羥基丁酯(ΡΗΒ)、聚β羥基苯酯、聚酐、聚乳酸-羥基乙酸共聚物 (poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)、聚乙烯醇(PVA)、聚羥基乙酸和透明質酸等)。[0053]通過改變該FCVB緩釋系統囊袋材料的孔徑、改變囊袋壁厚、改變囊袋形狀和尺寸、改變囊袋內介質的滲透壓或運用納米技術等，控制囊袋的通透性。該FCVB緩釋系統包含有藥物、營養物質、生物製劑、細胞、放射性同位素或標記物等，可植入眼部。所述孔徑參數範圍50nm-lmm，孔徑大小依據囊袋內藥物的不同而變化。如果藥物分子量大，孔徑就大；藥物分子量小，孔徑就小。囊袋內介質的滲透壓是由囊袋內注入藥物的濃度決定的。理論上說，只要囊袋內外具有藥物滲透壓差，藥物便可以通過囊袋緩釋。該FCVB緩釋系統加工材料可採用矽橡膠，使其在植入人體超過疾病治療有效期後，手術取出。該FCVB緩釋系統加工材料可採用可吸收材料，使其在植入人體超過疾病治療有效期後，緩慢吸收。以上所述僅為本實用新型的較佳實施例，本實用新型的保護範圍並不局限於此， 任何基於本實用新型技術方案上的等效變換均屬於本實用新型保護範圍之內。
權利要求1.一種摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統，其特徵在於，其包括囊袋、連接囊袋的引流管和引流閥，引流管的內、外口分別與囊袋和引流閥相銜接，該囊袋形狀與植入眼球的部位相適應。
2.如權利要求1所述的摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統，其特徵在於，該摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統的囊袋形狀為圓形或扇形或橢圓形或三角形或四邊形或梯形或多邊形的片狀，或者直管狀或彎管狀，或者球體或橢圓體或柱體，或截面為三角形或多邊形或梯形或環形或半環形的立體形狀。
3.如權利要求1所述的摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統，其特徵在於，引流閥底部設有與眼球表面相吻合的弧度，並且該引流閥底部嵌有硬性薄片。
4.如權利要求1所述的摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統，其特徵在於，該摺疊式人工玻璃體緩釋系統的囊袋壁厚度範圍是0. 01-5mm，囊袋孔徑範圍為50nm-lmm。
5.如權利要求1所述的摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統，其特徵在於，該摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統的引流管長度範圍為2-15mm，外徑範圍為0. I-IOmm,內徑範圍為 0.I-IOmm0
6.如權利要求1所述的摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統，其特徵在於，摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統的引流閥大端外徑範圍為2-20mm，小端外徑範圍為l_20mm，總厚度範圍為1-lOmm，穿刺處厚度範圍為1-lOmm，定位孔直徑範圍為0. l_5mm，定位孔深度範圍為 O-IOmm0
7.如權利要求1所述的摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統，其特徵在於，其中囊袋內包含有藥物、營養物質、生物製劑、細胞、放射性同位素或標記物。
8.如權利要求1所述的摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統，其特徵在於，其加工材料採用矽橡膠或可吸收材料。
9.一種用於製造權利要求1 8任一項所述的摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統的摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統的模具，其特徵在於，其包括上合模、下合模和型芯，型芯設置於上合模和下合模之間，且連接有引流管針，引流管針通過引流閥腔與注膠通道連接，在上合模和/或下合模上設有加熱孔。
10.如權利要求9所述的摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統的模具，其特徵在於，該型芯可設計為圓形或扇形或橢圓形或三角形或四邊形或梯形或多邊形的片狀，或者直管狀或彎管狀，或者球體或橢圓體或柱體，或截面為三角形或多邊形或梯形或環形或半環形的立體形狀。
11.如權利要求9所述的摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統的模具，其特徵在於，該型芯連接有定位柱，該定位柱的主軸與引流管針主軸延長線相垂直。
12.如權利要求9所述的摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統的模具，其特徵在於，進一步連接有溫控設備。
專利摘要本實用新型摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統的模具包括上合模、下合模和型芯，型芯設置於上合模和下合模之間，且連接有引流管針，引流管針與注膠通道連接，在上合模和/或下合模上設有加熱孔。本實用新型摺疊式人工玻璃體眼部緩釋系統主要由囊袋、引流管和引流閥組成。通過控制囊袋的通透性，經引流閥注入藥物、營養物質、生物製劑、細胞、放射性同位素或標記物等，使之成為一個緩釋系統，植於眼部，如球壁、球後、球周、眼肌和眶骨壁等來達到治療眼部疾病，如屈光不正、葡萄膜炎、眼部腫瘤、眼部變性疾病、血管性疾病、視神經病變等，或眼部營養的目的。
文檔編號A61M31/00GK202154791SQ20102060151
公開日2012年3月7日 申請日期2010年11月9日 優先權日2010年11月9日
發明者高前應 申請人:廣州衛視博生物科技有限公司