依維莫司的純化方法

2023-05-29 21:32:16

專利名稱：依維莫司的純化方法
技術領域：
本發明涉及-
4中化學物質的分離純化方法，具體涉及依維莫司的純化方法。
背景技術：
雷帕黴素,是20世紀70年代初由加拿大Wyeth-Ayerst研究所從放線菌吸水鏈黴菌(Streptomyces hygroscopicus)培養液中分離出來的31元大環內酯類抗生素。1989年由美國Home Products公司將其作為抗移植排異反應的新藥進入臨床，並於1999年9月通過美國FDA批准上市。近年的研究表明，雷帕黴素在預防同種異體腎移植術後排斥反應、各種支架管置人導致的血管再狹窄及抗腫瘤等方面具有重要作用。同時由Cordis公司研發的以雷帕黴素作為塗層藥物的血管支架Cypher已於2002年相繼在歐洲、美國和日本上市； 而由美國惠氏公司開發的雷帕黴素作為抗癌藥現已進入臨床試驗階段，大量的試驗已經證實，雷帕黴素可抑制多種癌細胞的生長。儘管如此，雷帕黴素也存在一些副作用，如可能會發生疲倦無力、噁心、白細胞減少等。雖然雷帕黴素的生物活性很強，但由於其生物利用度低和水溶性差、結構不穩定等，使得該藥物一直是通過非腸道給藥系統使用。為了在臨床上更好地發揮療效，人們對雷帕黴素的結構和功能進行了大量的研究，並獲得了一系列具有臨床價值的雷帕黴素衍生物，其中就包括依維莫司。依維莫司的結構式如下
權利要求
1.依維莫司的純化方法，其特徵在於將含有雷帕黴素的依維莫司中間體或中間體的反應液用烷烴加熱溶解，再用含水有機溶劑洗滌，洗滌掉雷帕黴素，將烷烴濃縮幹，得到雷帕黴素殘留量重量百分數小於0.1 %的中間體；按照美國專利US5665772描述的方法，將上述中間體合成得到依維莫司粗品；將依維莫司粗品用5倍重量的乙醇溶解後，加體積百分數為的甲酸水溶液將乙醇的體積濃度調到50%後，上反相樹脂，再用乙醇和含醋酸的水溶液梯度洗脫，收集合併濃縮得依維莫司半成品；將依維莫司半成品用異丙醚溶解後上正相填料柱分離，再用四氫呋喃和異丙醚梯度洗脫，分段收集，合併後，在35°C以下減壓濃縮，得依維莫司成品。
2.根據權利要求1所述的依維莫司的純化方法，其特徵在於所述的中間體主要成分具有如下的結構式
3.根據權利要求1所述依維莫司的純化方法，其特徵在於所述的烷烴為戊烷、己烷、 庚烷中的一種。
4.根據權利要求1所述依維莫司的純化方法，其特徵在於所述的含水有機溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氧六環的水溶液中的任意一種，含水量在 20% 80%重量分數。
5.根據權利要求1所述依維莫司的純化方法，其特徵在於所述的用含水有機溶劑洗滌，是利用含水有機溶劑萃取洗滌掉雷帕黴素。
6.根據權利要求5所述依維莫司的純化方法，其特徵在於所述的萃取溫度為10 30 °C。
7.根據權利要求1所述依維莫司的純化方法，其特徵在於所述的反相樹脂，是512樹脂。
8.根據權利要求1所述依維莫司的純化方法，其特徵在於所述的正相填料柱內填充的正相材料是Cl、C2、C3、C4、CN或乙二醇基中的任意一種。
全文摘要
本發明公開了一種依維莫司的純化方法，是通過簡單的混合溶劑萃取法，使雷帕黴素與依維莫司中間體達到有效的分離和純化；得到幾乎不含雷帕黴素的依維莫司中間體，可以直接用於合成依維莫司。再通過反相色譜將依維莫司粗品純化得到依維莫司半成品，再將依維莫司半成品通過正相色譜分離得到依維莫司成品。通過本發明提供的依維莫司純化方法，能有效去除雷帕黴素，且操作非常簡單，製備的依維莫司樣品穩定，具有良好的工業應用前景。
文檔編號C07D498/18GK102174053SQ20111005508
公開日2011年9月7日 申請日期2011年3月9日 優先權日2011年3月9日
發明者劉巍, 周彤, 張翠英, 朱宇, 朱輝, 楊旭成, 莫洪, 趙磊, 鄧濤, 陳茂林, 陶永祥, 龍燕 申請人:成都雅途生物技術有限公司