煙酸和辛伐他汀複方緩釋膠囊製劑及其製備方法
2023-05-29 19:33:16 1
專利名稱：煙酸和辛伐他汀複方緩釋膠囊製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑，具體涉及複方製劑，尤其涉及一種煙酸和辛伐他汀的複方緩釋膠囊製劑及其製備方法。
背景技術：
血脂是人體血漿內所含脂質的總稱，其中包括膽固醇、甘油三脂、膽固醇脂、β -脂蛋白、磷脂、未脂化的脂酸等。當膽固醇、甘油三脂、β_脂蛋白超過正常值時，即可稱之為高血脂症。據統計，中國患高血脂的人數已達到1.6億，每年仍已上千萬的速度在增長。2008年2月15日美國FDA批准雅培公司的煙酸+辛伐他汀複方緩釋片(niacinextended-release+simvastatin, Simcor)上市,用於結合控制飲食，降低以及單獨採用煙酸緩釋製劑或辛伐他汀片治療混合型脂質代謝疾病無效患者，降低其總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯，而升高高密度脂蛋白。產品為薄膜包衣片，劑量規格:緩釋煙酸/辛伐他汀500mg/20mg/片，750mg/20mg/片，1000mg/20mg/片。在臨床研究中，服用複方緩釋煙酸/辛伐他汀1000mg/20mg片的患者較單獨服用辛伐他汀片20mg的患者顯著降低了血膽固醇。具有明顯的特點和優勢:(I)降血脂作用優勢互補:辛伐他汀對於降低低密度脂蛋白和總膽固醇具有顯著效果，同時可降低甘油三酯；煙酸則能有效增加高密度脂蛋白水平、降低甘油三酯與脂蛋白a的水平，因而兩者合用可達到優勢互補之作用，而副作用並未增加。
(2)降低日用藥劑量:由於二者聯用作用 互補，因此各自日用量均降低，辛伐他汀用量降至20mg/日，煙酸用量降至最大Ig/日；用藥次數減少為每日I次，方便用藥。(3)降低副作用發生率:由於降低了辛伐他汀和煙酸的日用量，故而大大降低發生副作用的風險，同時煙酸製成緩釋製劑後，降低了該藥的峰谷波動，減少了煙酸不良反應的發生率，在安全性和使用方便性方面均優於現有降脂藥。中國專利200810238273、200810240879、200910033397 公開了一種複方辛伐他汀
煙酸緩釋片及其製備方法，該專利使用包衣上藥法將辛伐他汀包到緩釋煙酸片芯上。中國專利200810239882、200910036107公開了一種複方辛伐他汀煙酸緩釋膠囊及其製備方法，該專利將辛伐他汀速釋微丸和煙酸緩釋微丸裝入膠囊得到複方辛伐他汀煙酸緩釋膠囊。中國專利200910232861公開了一種煙酸辛伐他汀雙層緩釋片，將辛伐他汀做成速釋片層，與煙酸緩釋片壓成雙層緩釋片。中國專利200810137477公開了一種煙酸辛伐他汀緩釋片，壓片時將辛伐他汀速釋片包裹在煙酸緩釋片裡面，形成複方緩釋片。由於辛伐他汀的穩定性不好，容易通過水解和氧化發生降解，在高溼條件下內酯鍵斷裂開環生成其活性代謝物辛伐他汀羥基酸；在高溫條件下分子內部二烯鍵發生緩慢的氧化共聚反應生成二聚物或多聚物。在目前常用的製劑工藝中，很容易導致辛伐他汀的降解，如壓片、包衣等易產熱或者需要用到水的工藝。同時，由於辛伐他汀相對劑量較小，壓制雙層片或者緩釋片芯上藥包衣的方法均可能導致辛伐他汀含量均勻性不符合要求。因此，找到一種能夠使辛伐他汀的穩定性不受影響，同時含量均勻性更容易符合要求的工藝條件就非常必要，而且對藥物的有效性和安全性也有十分重要的意義。因此，亟待解決辛伐他汀的穩定性和含量均勻性問題。本發明就將對該複方緩釋製劑提出一種新的製備方法，以解決辛伐他汀的穩定性問題和含量均勻性問題。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在於克服上述不足之處，研究設計穩定性好，含量均勻的煙酸和辛伐他汀的複方緩釋膠囊製劑。本發明提供了一種煙酸和辛伐他汀的複方緩釋膠囊製劑。其中煙酸含量為250毫克-1500毫克，優選500毫克-1000毫克；辛伐他汀含量為10毫克-50毫克，優選20毫
克-40暈克。本發明製劑由煙酸緩釋片和辛伐他汀混合物組成。其中，煙酸緩釋片佔55.6% -99.6%，優選 83% -99% ;辛伐他汀混合物佔 0.4% -44.4%，優選 1% -17%。 本發明製劑所述煙酸緩釋片由煙酸與藥用輔料組成，其中，煙酸含量為40% -80%，優選 55% -75%。本發明製劑所述辛伐他汀混合物由辛伐他汀混合物與藥用輔料組成，其中，辛伐他汀含量為20% -80%,優選30% -70%。本發明製劑所述煙酸緩釋片中的藥用輔料包括粘合劑、助流劑、潤滑劑和膠凝劑(gelling agent)。所述膠凝劑是一種在水中溶解的時候會形成凝膠的材料，選自羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚氧乙烯或海藻酸鈉中的一種或幾種。粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮或羥丙纖維素中的一種或幾種。助流劑為微粉矽膠。潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉或聚乙二醇6000中的一種或幾種。本發明製劑所述辛伐他汀混合物中的藥用輔料包括填充劑、粘合劑、助溶劑、pH調節劑、抗氧化劑和助流劑。所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、澱粉、蔗糖或磷酸氫鈣中的一種或幾種。粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素或羥丙纖維素中的一種或者幾種。助溶劑選自聚乙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油或聚山梨醇中的一種或幾種。pH調節劑選自枸櫞酸、酒石酸或維生素C中的一種或者幾種。抗氧化劑選自叔丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯或維生素C中的一種或者幾種。助流劑為微粉矽膠。本發明的另一目的是提供了一種煙酸和辛伐他汀的複方緩釋膠囊製劑的製備方法。本發明方法將辛伐他汀與適當的輔料製成混合物，另將煙酸與適當的輔料製成緩釋片，使用膠囊灌裝機先將辛伐他汀混合物灌入膠囊，再將煙酸緩釋片灌入膠囊，製成煙酸辛伐他汀緩釋膠囊。具體的，本發明方法包括下列步驟:(一 )製備煙酸緩釋片；( 二)製備辛伐他汀混合物；(三)製備煙酸和辛伐他汀的複方緩釋膠囊製劑。本發明所述煙酸緩釋片由下列重量百分配比的成分組成:
重量百分配比 煙酸40% -80%
權利要求
1.一種煙酸和辛伐他汀的複方緩釋膠囊製劑，其特徵在於，所述複方緩釋膠囊製劑由煙酸緩釋片和辛伐他汀混合物組成；其中煙酸含量為50% -80%，優選55% -75% ;所述辛伐他汀混合物由辛伐他汀混合物與藥用輔料組成，其中，辛伐他汀含量為20% -80%,優選30% -70%。
2.根據權利要求1所述的一種煙酸和辛伐他汀的複方緩釋膠囊製劑，其特徵在於，所述煙酸緩釋片由煙酸與藥用輔料組成，其中煙酸含量為250毫克-1500毫克，優選500毫克-1000毫克；辛伐他汀含量為10毫克-50毫克，優選20毫克-40毫克。
3.根據權利要求1所述的一種煙酸和辛伐他汀的複方緩釋膠囊製劑，其特徵在於，所述煙酸緩釋片由下列重量百分配比的成分組成: 名稱重量百分配比 煙酸40%-80% 膠凝劑15%-55% 粘合劑0%-10% 助流劑0.5%-2%潤滑劑0%-2% 所述辛伐他汀混合物由下列重量百分配比的成分組成: 名稱重量百分配比 辛伐他汀20%-80% 填充劑20%-70% 粘合劑0%-10% 助溶劑0%-30% pH 調節劑0%-0.25% 抗氧化劑0%_1%助流劑0%_2%
4.根據權利要求3所述的複方緩釋膠囊製劑，其特徵在於，所述膠凝劑選自羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚氧乙烯或海藻酸鈉中的一種或幾種；粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮或羥丙纖維素中的一種或幾種；助流劑為微粉矽膠；潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉或聚乙二醇6000中的一種或幾種； 所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、澱粉、蔗糖或磷酸氫鈣中的一種或幾種；粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素或羥丙纖維素中的一種或者幾種；助溶劑選自聚乙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油或聚山梨醇中的一種或幾種；pH調節劑選自枸櫞酸、酒石酸或維生素C中的一種或者幾種；抗氧化劑選自叔丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯或維生素C中的一種或者幾種
5.如權利要求1所述的一種煙酸和辛伐他汀的複方緩釋膠囊製劑的製備方法，其特徵在於，所述方法將辛伐他汀與藥用輔料製成混合物；另將煙酸與藥用輔料製成緩釋片，使用膠囊灌裝機先將辛伐他汀混合物灌入膠囊，再將煙酸緩釋片灌入膠囊，製成煙酸辛伐他汀緩釋膠囊。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，所述方法將10份或20份辛伐他汀、0.02-0.08份叔丁基羥基茴香醚、20-60份乳糖直接混合均勻，製成辛伐他汀混合物；另將250份煙酸、70-130份羥丙甲纖維素和7-8份硬脂酸混合均勻，壓成煙酸緩釋片；使用膠囊灌裝機先將辛伐他汀混合物灌到膠囊中，再將煙酸緩釋片灌到膠囊中，製成煙酸和辛伐他汀的複方緩釋膠囊。
7.根據權利要求5或6所述的製備方法，其特徵在於，所述煙酸緩釋片的製備方法選自下列方法之一: (1)使用混合機將煙酸與至少一種膠凝劑和粘合劑、助流劑、潤滑劑直接混合，壓片，製成緩釋片；或 (2)使用水將煙酸和除膠凝劑外的輔料粘合劑、助流劑、潤滑劑用攪拌制粒機制粒，乾燥後再與至少一種膠凝劑混合均勻，壓片，製成緩釋片；或 (3)使用1%-100%的乙醇將煙酸、至少一種膠凝劑和粘合劑、助流劑、潤滑劑用攪拌制粒機制粒，乾燥後壓片，製成緩釋片。
8.根據權利要求5或6所述的製備方法，其特徵在於，所述辛伐他汀混合物的製備的製備方法選自下列方法之一: (1)使用混合機將辛伐他汀和填充劑、粘合劑、助溶劑、PH調節劑、抗氧化劑和助流劑直接混合，製成混合物；或 (2)使用乙醇將辛伐他汀和填充劑、粘合劑、助溶劑、pH調節劑、抗氧化劑和助流劑用攪拌制粒機制粒，乾燥後製成混合物；或 (3)使用乙醇將辛伐他汀和填充劑、粘合劑、助溶劑、pH調節劑、抗氧化劑和助流劑使用擠壓滾圓法制粒，乾燥後製成混合物；或 (4)使用流化床上藥技術，使用乙醇將辛伐他汀和填充劑、粘合劑、助溶劑、pH調節劑、抗氧化劑和助流劑制粒，乾燥後製成混合物。
全文摘要
本發明提供了一種含有煙酸緩釋片和辛伐他汀混合物的膠囊，本發明製劑由煙酸緩釋片和辛伐他汀混合物組成。其中煙酸含量為50％-80％；所述辛伐他汀混合物由辛伐他汀混合物與藥用輔料組成，其中，辛伐他汀含量為20％-80％。本發明提供了製備方法，將辛伐他汀與藥用輔料製成辛伐他汀混合物，另將煙酸與藥用輔料製成緩釋片，使用膠囊灌裝機先將辛伐他汀混合物灌入膠囊，再將煙酸緩釋片灌入膠囊，製成煙酸辛伐他汀緩釋膠囊。本發明製劑穩定性好，質量可控，製備方法簡單，宜於工業化生產，有較大的應用價值。
文檔編號A61P3/06GK103169704SQ20111044217
公開日2013年6月26日 申請日期2011年12月26日 優先權日2011年12月26日
發明者何平, 錢曉明 申請人:上海復星醫藥產業發展有限公司