一種治療疼痛的藥物組合物及其製備方法

2023-05-29 19:44:21

專利名稱：一種治療疼痛的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其製備方法和質量控制方法，特別涉及一種治療疼痛的藥物組合物及其製備方法和質量控制方法。
背景技術：
腰腿痛是一種常見病、多發病，中醫將其歸屬為痺症。疼痛是這類疾病給患者造成身心痛苦和生活不便的主要臨床症狀。據不完全統計，目前已收載入國家標準的治療腰腿痛的口服和外用製劑近200餘種，但是其中同一藥物組合兼有口服和外用兩種製劑的藥物並不多見。

發明內容
本發明目的在於提供一種藥物組合物及其製劑的製備方法，本發明另一目的在於提供該中藥組合物的用途及其製劑的質量控制方法。
本發明目的是通過如下技術方案實現本發明藥物組合物是由如下原料藥組成馬錢子200-500重量份土鱉蟲80-150重量份川牛膝80-150重量份 麻黃80-150重量份乳香80-150重量份 沒藥80-150重量份僵蠶80-150重量份 蒼朮80-150重量份全蠍80-150重量份 甘草80-150重量份。
本發明藥物組合物原料藥的最佳配比如下馬錢子460重量份土鱉蟲84重量份川牛膝143重量份麻黃86重量份醋制乳香140重量份 醋制沒藥82重量份麩炒僵蠶145重量份 麩炒蒼朮84重量份全蠍139重量份甘草84重量份。
本發明藥物組合物原料藥的最佳配比如下馬錢子250重量份 土鱉蟲140重量份川牛膝82重量份麻黃142重量份 醋制乳香84重量份 醋制沒藥139重量份麩炒僵蠶86重量份 麩炒蒼朮144重量份 全蠍82重量份甘草145重量份。
本發明藥物組合物原料藥的最佳配比如下馬錢子316重量份 土鱉蟲84重量份川牛膝84重量份麻黃84重量份 醋制乳香84重量份 醋制沒藥84重量份麩炒僵蠶84重量份 麩炒蒼朮84重量份 全蠍84重量份甘草84重量份。
按藥劑學方法，可以將上述原料藥製備成各種臨床或藥學上可接受的劑型，包括但不限於如下劑型當中的一種如片劑、硬膠囊、軟膠囊、緩釋片、控釋片、緩釋膠囊、控釋膠囊，口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、膠漿劑、口服液、乳劑、膠體溶液、合劑、酊劑、滴劑、混懸滴劑、丸劑、滴丸、顆粒劑、腸溶顆粒劑、散劑、巴布膏劑或橡膠膏劑等。
本發明上述藥物組合物中的馬錢子可以用450-500重量份的調製馬錢子粉替代，優選調製馬錢子粉460重量份、480重量份或490重量份。
本發明的調製馬錢子粉按照藥典中的常規方法，或如下方法製備每取制馬錢子100重量份，粉碎成細粉，照中華人民共和國藥典馬錢子的含量測定項下方法測定士的寧含量後，加澱粉5-100重量份，使士的寧C21H22N202含量按乾燥品計為1.09％～1.15％後，混勻，即製成調製馬錢子粉。
按藥劑學方法，可以將含有調製馬錢子粉的上述原料藥製備成各種臨床或藥學上可接受的劑型，包括但不限於如下劑型當中的一種如片劑、硬膠囊、軟膠囊、緩釋片、控釋片、緩釋膠囊、控釋膠囊，口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、膠漿劑、口服液、乳劑、膠體溶液、合劑、酊劑、滴劑、混懸滴劑、丸劑、滴丸、顆粒劑、腸溶顆粒劑、散劑、粉劑、巴布膏劑或橡膠膏劑等。
本發明藥物組合物製劑的製備工藝如下
在每100重量份的調製馬錢子粉中加入5％-15％澱粉漿60-100重量份，製成顆粒，乾燥；取上述顆粒，用50％-70％乙醇作溶劑，進行滲漉，收集漉液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度在80℃為1.30～1.35的稠膏備用；其餘土鱉蟲九味原料藥，破碎，用85％-95％乙醇回流提取2-4次，每次1.5-2.5小時，合併提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度在60℃下為1.15～1.20的清膏；清膏與上述稠膏合併，加常規輔料製成常規劑型。
本發明藥物組合物製成橡膠膏劑，其中橡膠膏劑的基質是由如下原料按重量份組成橡膠25-40重量份 羊毛脂4-8重量份 白油2-5重量份 凡士林2-4重量份 氧化鋅25-35重量份 氫化松香15-25重量份 薄荷腦1.5-2.5重量份 防老劑2，6-二叔丁基對甲酚1-1.5重量份，120#汽油90-150重量份。
本發明藥物組合物的橡膠膏劑的製備工藝如下在每100重量份的調製馬錢子粉中加入10％澱粉漿80重量份，製成顆粒，乾燥；取上述顆粒，用60％乙醇作溶劑，進行滲漉，收集漉液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度在80℃為1.30～1.35的稠膏備用；其餘土鱉蟲九味原料藥，破碎，用90％乙醇回流提取3次，每次2小時，合併提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度在60℃下為1.15～1.20的清膏；清膏與上述稠膏合併，另加3.0-3.4倍重的由橡膠、松香等製成的基質，製成塗料，塗膏、切段、蓋襯、切片，包裝製成。
本發明橡膠膏劑的質量控制方法包括如下方法中一種或幾種A、取本藥物組合物橡膠膏劑2片，撕去蓋襯，剪碎，加入3→100硫酸溶液100ml，超聲10-20分鐘，浸泡過夜，濾過，濾液加氨水調pH9～10，用氯仿提取3次，每次15-25ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加氯仿2ml使溶解，作為供試品溶液。取馬錢子鹼對照品，加氯仿製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以3-5∶4-6∶0.5-0.7∶0.3-0.5甲苯-丙酮-乙醇-濃氨試液為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
B、取本藥物組合物橡膠膏劑2片，撕去蓋襯，剪碎，加入3→100硫酸溶液100ml，超聲10-20分鐘，浸泡過夜，濾過，濾液加氨水調pH9～10，用氯仿提取3次，每次15-25ml，合併氯仿液，加入1→10鹽酸甲醇溶液1ml，蒸乾，加甲醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液。另取鹽酸麻黃鹼對照品加甲醇製成每1ml含0.2mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液和對照品溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以15-25∶3-5∶0.3-0.6氯仿-甲醇-濃氨試液為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以茚三酮試液，於105℃烘至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
C、取本藥物組合物橡膠膏劑10片，去掉蓋襯，剪碎，置500ml圓底燒瓶中，加水300ml，連接揮髮油提取器，自測定器頂端加水至刻度，並溢流入瓶中為止，再加入正己烷1ml，微沸提取1-3小時，放冷，分取正己烷，作為供試品溶液。水層保留供川牛膝鑑別用。另取蒼朮對照藥材0.5g，加正己烷2ml，超聲提取10-20分鐘，濾過，濾液作為對照藥材溶液。照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10μl、對照藥材溶液5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以60～90℃石油醚-8-12∶0.1乙酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以3％-7％二甲氨基苯甲醛的5％-15％硫酸乙醇溶液，在100-110℃加熱至斑點清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上有相同顏色的汙綠色斑點。
D、取鑑別C項下的水層，濾過，濾液濃縮至約80ml，濾過，殘渣用水洗滌2次，每次5-15ml，合併濾液，加乙醚提取3次，每次20-40ml，棄去乙醚液，水溶液用氯仿振搖提取4次，每次20-40ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加氯仿1ml使溶解，作為供試品溶液。另取川牛膝對照藥材1g，加90％乙醇10ml，加熱回流1-3小時，濾過，濾液濃縮至無醇味，加水100ml，加熱回流0.5-1.5小時，濾過，濾液加乙醚提取，自「加乙醚提取3次」起同供試品溶液操作，製成對照藥材溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以6-10∶2-6∶1苯-氯仿-丙酮為展開劑，展開，取出，晾乾，置365nm紫外燈下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的亮藍色螢光斑點。
E、取本藥物組合物橡膠膏劑3片，去掉蓋襯，剪碎，加10％乙醇40-60ml，加1mol/L鹽酸溶液10ml加熱回流0.5-1.5小時，濾過，濾液中加濃鹽酸使其濃度約為5％，加熱回流1-3小時，濾過，濾液加氯仿振搖提取3次，每次5-15ml，合併氯仿提取液，用5％碳酸鈉溶液提取3次，每次10ml，合併鹼液，用乙醚提取3次，每次3-8ml，棄去乙醚液，用鹽酸調pH為1～2，用氯仿振搖提取3次，每次5-15ml，合併氯仿液，蒸乾，加無水乙醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取甘草對照藥材0.2g，同法製成對照藥材溶液。照薄層色譜法，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點樣於同一矽膠G薄層板上，以3-7∶10-20∶4-10∶0.5，30～60℃石油醚-甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以3-7％香草醛的5-15％硫酸乙醇溶液，105℃加熱至斑點清晰。樣品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的黃色斑點。
F、色譜條件與系統適用性試驗用八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以80-120∶450-500∶20-50甲醇-水-冰醋酸，用三乙胺調節pH值至2.5-3.5，作為流動相；檢測波長為254nm。理論板數按士的寧峰計算應不低於5000。對照品溶液的製備精密稱取士的寧對照品適量，加流動相製成每1ml約含2-3μg的溶液，即得。供試品溶液的製備取本藥物組合物橡膠膏1/4片，剪碎，置磨口三角瓶中，加氯仿15-25ml，濃氨水1.0ml，密塞，超聲處理5-15分鐘。提取液移入分液漏鬥中，用20-40ml氯仿分次洗滌三角瓶，洗液併入分液漏鬥中，用0.5mol/L硫酸溶液提取5次，每次5-15ml，合併硫酸液，加濃氨試液調節pH值至9～10，用氯仿提取5次，每次5-15ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加流動相溶解，轉移至50ml量瓶中，並稀釋至刻度，搖勻，濾過。精密量取續濾液1ml置10ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，即得。照高效液相色譜法測定，分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各15-25μl，注入液相色譜儀，測定，即得；每片橡膠膏中含士的寧C21H22N2O2應為3.5～6.5mg。
質量控制方法優選包括如下方法中一種或幾種
A、取本藥物組合物橡膠膏劑2片，撕去蓋襯，剪碎，加入3→100硫酸溶液100ml，超聲15分鐘，浸泡過夜，濾過，濾液加氨水調pH9～10，用氯仿提取3次，每次20ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加氯仿2ml使溶解，作為供試品溶液。取馬錢子鹼對照品，加氯仿製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以4∶5∶0.6∶0.4甲苯-丙酮-乙醇-濃氨試液為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
B、取本藥物組合物橡膠膏劑2片，撕去蓋襯，剪碎，加入3→100硫酸溶液100ml，超聲15分鐘，浸泡過夜，濾過，濾液加氨水調pH9～10，用氯仿提取3次，每次20ml，合併氯仿液，加入1→10鹽酸甲醇溶液1ml，蒸乾，加甲醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液。另取鹽酸麻黃鹼對照品加甲醇製成每1ml含0.2mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液和對照品溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以20∶4∶0.5氯仿-甲醇-濃氨試液為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以茚三酮試液，於105℃烘至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
C、取本藥物組合物橡膠膏劑10片，去掉蓋襯，剪碎，置500ml圓底燒瓶中，加水300ml，連接揮髮油提取器，自測定器頂端加水至刻度，並溢流入瓶中為止，再加入正己烷1ml，微沸提取2小時，放冷，分取正己烷，作為供試品溶液。水層保留供川牛膝鑑別用。另取蒼朮對照藥材0.5g，加正己烷2ml，超聲提取15分鐘，濾過，濾液作為對照藥材溶液。照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10μl、對照藥材溶液5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以10∶0.1，60～90℃石油醚-乙酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以5％二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上有相同顏色的汙綠色斑點。
D、取鑑別C項下的水層，濾過，濾液濃縮至約80ml，濾過，殘渣用水洗滌2次，每次10ml，合併濾液，加乙醚提取3次，每次30ml，棄去乙醚液，水溶液用氯仿振搖提取4次，每次30ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加氯仿1ml使溶解，作為供試品溶液。另取川牛膝對照藥材1g，加90％乙醇10ml，加熱回流2小時，濾過，濾液濃縮至無醇味，加水100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液加乙醚提取，自「加乙醚提取3次」起同供試品溶液操作，製成對照藥材溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以8∶4∶1苯-氯仿-丙酮為展開劑，展開，取出，晾乾，置365nm紫外燈下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的亮藍色螢光斑點。
E、取本藥物組合物橡膠膏劑3片，去掉蓋襯，剪碎，加10％乙醇50ml，加1mol/L鹽酸溶液10ml加熱回流1小時，濾過，濾液中加濃鹽酸使其濃度約為5％，加熱回流2小時，濾過，濾液加氯仿振搖提取3次，每次10ml，合併氯仿提取液，用5％碳酸鈉溶液提取3次，每次10ml，合併鹼液，用乙醚提取3次，每次5ml，棄去乙醚液，用鹽酸調pH為1～2，用氯仿振搖提取3次，每次10ml，合併氯仿液，蒸乾，加無水乙醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取甘草對照藥材0.2g，同法製成對照藥材溶液。照薄層色譜法，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點樣於同一矽膠G薄層板上，以5∶15∶7∶0.5，30～60℃石油醚-甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以5％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，105℃加熱至斑點清晰。樣品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的黃色斑點。
F、色譜條件與系統適用性試驗用八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以100∶480∶35甲醇-水-冰醋酸，用三乙胺調節pH值至3.1，作為流動相；檢測波長為254nm；理論板數按士的寧峰計算應不低於5000；對照品溶液的製備精密稱取士的寧對照品適量，加流動相製成每1ml約含2.5μg的溶液，即得；供試品溶液的製備取本藥物組合物橡膠膏1/4片，剪碎，置磨口三角瓶中，加氯仿20ml，濃氨水1.0ml，密塞，超聲處理10分鐘；提取液移入分液漏鬥中，用30ml氯仿分次洗滌三角瓶，洗液併入分液漏鬥中，用0.5mol/L硫酸溶液提取5次，每次10ml，合併硫酸液，加濃氨試液調節pH值至9～10，用氯仿提取5次，每次10ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加流動相溶解，轉移至50ml量瓶中，並稀釋至刻度，搖勻，濾過；精密量取續濾液1ml置10ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，即得；照高效液相色譜法測定，分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，即得；每片橡膠膏中含士的寧C21H22N2O2為4.6～5.8mg。
本藥物組合物帖膏是在專用於治療腰腿痛和風溼性關節痛的藥物本藥物組合物膠囊的基礎上，經改變給藥途徑和製劑工藝的新的中藥外用製劑。本藥物組合物膠囊遵從傳統中醫理論科學組方，逐外侵寒、溼之邪，溫通經絡止痛，實、瘀兩證兼治。從選方、組方到批准上市銷售，至今歷經30多年的臨床實踐應用，證明該產品對主治的各種疾病具有良好的治療效果。在多家醫院進行的治療腰腿痛病證臨床實驗研究結果表明，總有效率達90％以上。
河北省遵化醫院在臨床實踐中，採用本藥物組合物膠囊內服結合外敷治療骨關節炎300例，痊癒98例(32.67％)，顯效177例(59.00％)，有效16例(5.33％)，無效9例(3.00％)，總有效率97.00％；對照組150例，痊癒14例(9.33％)，顯效47例(31.33％)，有效58例(38.66％)，無效31例(20.66％)，總有效率79.33％兩組比較有顯著的差異。提示本藥物組合物膠囊外用同樣具有治療效果，且與口服用藥具有協同作用。
腰腿痛為局部症狀，本藥物組合物帖膏直接用於病患部位，藥物的有效成分經皮吸收後直接作用在病患部位發揮治療作用，使療效更為迅速和顯著，使用也更方便。本藥物組合物帖膏與本藥物組合物膠囊聯合使用可相互協同，進一步提高治療效果。
在現有的成藥製劑中，鮮有將同一種藥物組合製成內服和外用的不同製劑協同使用，依據已有的臨床應用實踐經驗，本藥物組合物帖膏除具有顯著的治療作用外，還可與本藥物組合物膠囊內外和用，提高治療效果，具備一定的新穎性和創新性。
本藥物組合物膠囊具有消腫止痛、疏散寒邪、溫經通絡之功效，用於腰椎間盤突出症、腰椎增生症、坐骨神經痛、腰肌勞損、腰肌纖維炎，慢性風溼性關節炎等病症，臨床療效確切。由於其主治病症多發生在局部，因而臨床上也有將膠囊內容物調成糊後外用以達到治療目的的情況。本藥物組合物膠囊處方中各藥味有效成分多為脂溶性成分，具有一定的皮膚滲透性，故外用有效是有可能的。經藥效學和急性毒性研究結果表明相同劑量下，本藥物組合物外用的藥效與本藥物組合物膠囊(口服給藥)相當，而外用較口服給藥LD50提高了許多倍，即在藥效保證的前提下，安全性顯著提高。
下面實驗例用於進一步說明但不限於本發明。
實驗例1提取工藝預試驗選擇水、乙醇兩種常用的中藥提取溶媒，分別進行了處方中藥材提取工藝實驗研究，以出膏率為製劑學評價指標；以本藥物組合物膠囊為對照藥，鎮痛(對光電刺激小鼠甩尾的影響、對小鼠醋酸扭體的影響)、抗炎(小鼠角叉菜膠足趾腫)作用為藥效學評價指標，對不同提取工藝製備的提取物進行了綜合評價。
試驗結果製劑學評價醇提工藝的出膏率低於水提工藝，適宜於製備橡膠膏劑。
藥效學評價本藥物組合物膠囊具有很好的鎮痛抗炎作用；相當於同等生藥給藥量下，兩種提取工藝的提取物外用給藥，鎮痛、抗炎作用不低於原劑型；醇提物的鎮痛作用優於水提物，抗炎作用二者無差別。結論本藥物組合物橡膠膏藥材提取應採用醇提工藝。
實驗例2馬錢子粉提取試驗研究馬錢子粉為80目以上細粉，直接投料進行滲漉速率很慢。為解決這一問題，用10％的澱粉漿為粘合劑將馬錢子粉製成20目的顆粒後再進行滲漉，使得滲漉可在正常速率下進行。
以馬錢子粉中主要藥效成分士的寧的轉移率為工藝評價指標，對提取溶媒的酒精度、溶媒用量、滲漉速率等關鍵工藝參數進行了正交優選試驗。確定馬錢子粉提取工藝為用16倍馬錢子粉投料重量的60％乙醇滲漉。滲漉速率約5ml/kg/min。按此工藝提取馬錢子粉，士的寧轉移率平均可達96％。
實驗例3土鱉蟲等九味藥提取實驗研究將不同酒精度的溶媒在相同條件下的九味藥提取物按處方中的比例加入馬錢子粉提取浸膏，以鎮痛(小鼠醋酸扭體法)、抗炎(小鼠角叉菜膠足趾腫)藥效學實驗為評價指標，確定最佳提取溶媒。提取最佳溶媒為90％乙醇；對溶媒加入量、提取時間、提取次數等工藝參數組合進行正交試驗，以出膏量為評價指標篩選工藝參數。經優選確定土鱉蟲等九味藥的提取工藝為用4倍量的90％乙醇回流提取3次，每次2小時。
濃縮工藝減壓濃縮，馬錢子粉浸膏濃縮至1.30-1.35(80℃)，九味藥濃縮至1.15-1.20(60℃)。
實驗例4提取中試實驗研究進行了3批(4萬貼生藥量/批，投料量馬錢子粉19.2kg/批；土鱉蟲等九味藥30.24kg/批)提取中試實驗研究。馬錢子粉提取試驗士的寧平均轉移率達89.79％；九味藥提取試驗出膏量平均23.44％。與小試結果基本接近。
實驗例5製劑成型工藝研究貼劑基質的確定參照橡皮膏各成分的配比，加入藥物浸膏，以粘性、耐熱性為評價指標調整基質中各成分的比例，選擇確定最佳的基質成分配比和藥物浸膏與基質配比。根據處方生藥量、提取出膏率、浸膏和基質配比確定橡膠膏的含膏量應不少於1.6g/100cm2。
裱褙材料的選擇將橡膠膏膠漿分別塗布在白布和膚色彈力布上，比較舒適度，考察裱褙材料對含量測定的影響。結果選擇膚色彈力布作為橡膠膏的裱褙材料。
製備工藝研究參照現有的橡膠膏劑生產通用工藝規程，制定了基質製備工藝和橡膠膏製備工藝。
小樣試製在實驗室製備了三批本藥物組合物橡膠膏，以粘性和耐熱性為評價指標，進行比較，確定浸膏和基質在1∶3.3的配比下製備的橡膠膏比較理想。
橡膠膏中試試驗研究進行了3批，理論產量為4萬貼/批的藥材提取和橡膠膏生產中試試驗研究。三批橡膠膏成品率分別為85.0％，83.5％，87.0％。經檢驗符合質量標準的規定。
實驗例6質量研究實驗處方的確定
本藥物組合物膠囊處方

本藥物組合物橡膠膏是在本藥物組合物膠囊處方基礎上改變工藝和給藥途徑開發研製的新藥。研究結果表明，同等生藥含量下橡膠膏和膠囊劑的主要藥效相當，故將本藥物組合物橡膠膏每片含生藥量確定為與本藥物組合物膠囊的一日劑量相同(與4粒膠囊所含生藥量相同)。相應的橡膠膏處方為

質量標準的研究對橡膠膏中士的寧的含量測定方法進行了實驗研究，採用反相高效液相法測定本藥物組合物橡膠膏中士的寧含量的檢測方法，確定了橡膠膏中士的寧含量限度；研究制定了橡膠膏中馬錢子、麻黃、蒼朮、川牛膝、甘草中指標成分的薄層鑑別方法。
穩定性試驗研究以三批中試樣品為實驗材料，在40℃，相對溼度70％的環境中進行了加速穩定性試驗研究和正常環境下的穩定性實驗研究。已完成的6個月初步穩定項實驗研究結果表明，橡膠膏的各項質量指標穩定，符合質量標準的要求。
實驗例7藥理藥效學實驗研究研究內容試驗藥本藥物組合物橡膠膏中藥浸膏；對照藥本藥物組合物膠囊；賦性劑對照物；給藥劑量0.075克生藥/kg、0.15g生藥/kg、0.3g生藥/kg(相當臨床劑量2.5、5、10倍)。
1鎮痛試驗研究進行了對小鼠醋酸扭體反映的影響；對大鼠水浴甩尾反應的影響；對小鼠光電刺激甩尾反映的影響三種鎮痛試驗研究。抗炎實驗研究進行了對巴豆油性小鼠耳腫的影響；對大鼠角叉菜膠足腫的影響；對大鼠棉球肉芽腫的影響的三種抗炎試驗研究。
2活血化淤實驗研究觀察對大鼠紅細胞壓積，高切變速率、低切變速率下全血粘度的影響。
3對自身血腫吸收的影響觀察對小鼠自身血腫吸收的影響.
研究結果該藥的主要藥效學試驗顯示其作用強度不低於相同劑量的本藥物組合物膠囊。小鼠醋酸扭體試驗顯示其對動物扭體的抑制率分別為69.2％、53.8％、38.5％，顯示出很強的鎮痛效果；甩尾試驗表明該藥起效快，藥後0.5小時即顯示出明顯的鎮痛作用，鎮痛試驗證明本藥物組合物橡膠膏能夠非常明顯地提高化學刺激、光熱刺激、溫熱刺激所引起疼痛的痛閾值。抗炎試驗顯示，該藥對3種急、慢性實驗性炎症模型有非常顯著的抗炎作用，且有起效時間快，維持藥效時間長的特點。同時血液流變學試驗顯示藥物還有一定的活血化瘀作用，表明藥物通過活血化瘀起到舒筋活血、活血止痛的作用，這也利於受損組織的恢復。對血腫吸收試驗顯示，藥物能夠促進自身血腫的吸收，加快受損組織修復。提示該藥外用還具有治療跌打損傷，消除淤血腫痛的作用。
試驗結論本藥物組合物橡膠膏同本藥物組合物膠囊一樣，主要通過其促進受損組織血腫吸收、抗炎鎮痛及一定的活血化瘀作用來治療各種軟組織損傷或慢性勞損引起的疼痛，試驗結果與該藥的功能主治亦相吻合，為該藥在臨床上使用提供了實驗依據。
具體實施例如下實施例1橡膠膏劑製備如下取馬錢子316g 土鱉蟲84g 川牛膝84g 麻黃84g 醋制乳香84g醋制沒藥84g 麩炒僵蠶84g 麩炒蒼朮84g 全蠍84g 甘草84g，其中馬錢子按如下方法製成調製馬錢子粉取馬錢子316g，粉碎成細粉，照中華人民共和國藥典馬錢子的含量測定項下方法測定士的寧含量1.7％，然後加澱粉177g，使士的寧C21H22N2O2含量按乾燥品計為1.09％後，混勻，即得調製馬錢子粉約493g。
調製馬錢子粉加入10％澱粉漿390g，製成顆粒，乾燥；取上述顆粒，用60％乙醇作溶劑，進行滲漉，收集漉液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度在80℃為1.30～1.35的稠膏備用。其餘土鱉蟲等九味，破碎，用90％醇回流提取3次，每次2小時，合併提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度在60℃為1.15～1.20的清膏。與上述稠膏合併，另加3.0～3.4倍重的由橡膠、松香等製成的基質，製成塗料，進行塗膏、切段、蓋襯、切片，製成1000片，包裝，即得。
實施例2橡膠膏劑製備如下調製馬錢子粉480g 土鱉蟲84g 川牛膝84g 麻黃84g 醋制乳香84g 醋制沒藥84g 麩炒僵蠶84g 麩炒蒼朮84g 全蠍84g 甘草84g，調製馬錢子粉加入10％澱粉漿385g，製成顆粒，乾燥；取上述顆粒，用60％乙醇作溶劑，進行滲漉，收集漉液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度在80℃為1.30～1.35的稠膏備用。其餘土鱉蟲等九味，破碎，用90％乙醇回流提取3次，每次2小時，合併提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度在60℃為1.15～1.20的清膏。與上述稠膏合併，另加3.0～3.4倍重的由橡膠、松香等製成的基質，製成塗料，進行塗膏、切段、蓋襯、切片，製成1000片，包裝，即得。
實施例3顆粒劑的製備調製馬錢子粉460g 土鱉蟲84g 川牛膝143g 麻黃86g 醋制乳香140g 醋制沒藥82g 麩炒僵蠶145g 麩炒蒼朮84g 全蠍139g 甘草84g，以上十味，調製馬錢子粉加入10％澱粉漿385g，製成顆粒，乾燥；取上述顆粒，用60％乙醇作溶劑，進行滲漉，收集漉液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度在80℃為1.30～1.35的稠膏備用。其餘土鱉蟲等九味，破碎，用90％乙醇回流提取3次，每次2小時，合併提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度在60℃為1.15～1.20的清膏。與上述稠膏合併，加常規輔料製成顆粒劑。
實施例4膠囊的製備調製馬錢子粉490g 土鱉蟲140g 川牛膝82g 麻黃142g 醋制乳香84g醋制沒藥139g 麩炒僵蠶86g麩炒蒼朮144g 全蠍82g 甘草145g，加常規輔料，按常規方法製成裝膠囊。
實施例5片劑的製備調製馬錢子粉480g 土鱉蟲84g 川牛膝84g 麻黃84g 醋制乳香84g 醋制沒藥84g 麩炒僵蠶84g 麩炒蒼朮84g 全蠍84g 甘草84g，加常規輔料，按常規方法製成片劑。
實施例6散劑的製備取馬錢子316g 土鱉蟲84g 川牛膝84g 麻黃84g 醋制乳香84g醋制沒藥84g 麩炒僵蠶84g 麩炒蒼朮84g 全蠍84g 甘草84g，製成散劑，每袋3g。
實施例7口服溶液的製備取馬錢子250g 土鱉蟲140g 川牛膝82g 麻黃142g 醋制乳香84g醋制沒藥139g 麩炒僵蠶86g 麩炒蒼朮144g 全蠍82g 甘草145g，加入溶劑、矯味劑、乳化劑等輔料，製成口服溶液，每瓶100ml。
實施例8緩釋片的製備取馬錢子316g 土鱉蟲84g 川牛膝84g 麻黃84g 醋制乳香84g醋制沒藥84g 麩炒僵蠶84g 麩炒蒼朮84g 全蠍84g 甘草84g，將馬錢子製成調製的馬錢子粉，加入其它原料藥及輔料，按常規方法製成緩釋片。
實施例9控釋膠囊的製備取馬錢子316g 土鱉蟲84g 川牛膝84g 麻黃84g 醋制乳香84g醋制沒藥84g 麩炒僵蠶84g 麩炒蒼朮84g 全蠍84g 甘草84g，加入輔料，按常規方法製成控釋膠囊，每粒0.3g。
實施例10滴丸的製備取馬錢子316g 土鱉蟲84g 川牛膝84g 麻黃84g 醋制乳香84g醋制沒藥84g 麩炒僵蠶84g 麩炒蒼朮84g 全蠍84g 甘草84g，將馬錢子製成調製的馬錢子粉，加入其它原料藥及輔料，按常規方法製成滴丸。
實施例11質量控制中的鑑別方法A.取實施例1的本藥物組合物橡膠膏劑2片，撕去蓋襯，剪碎，加入硫酸溶液(3→100)100ml，超聲15分鐘，浸泡過夜，濾過，濾液加氨水調pH9～10，用氯仿提取3次，每次20ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加氯仿2ml使溶解，作為供試品溶液。取馬錢子鹼對照品，加氯仿製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以甲苯-丙酮-乙醇-濃氨試液(4∶5∶0.6∶0.4)為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
B.取實施例1的本藥物組合物橡膠膏劑2片，撕去蓋襯，剪碎，加入硫酸溶液(3→100)100ml，超聲15分鐘，浸泡過夜，濾過，濾液加氨水調pH9～10，用氯仿提取3次，每次20ml，合併氯仿液，加入鹽酸甲醇溶液(1→10)1ml，蒸乾，加甲醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液。另取鹽酸麻黃鹼對照品加甲醇製成每1ml含0.2mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液和對照品溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-濃氨試液(20∶4∶0.5)為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以茚三酮試液，於105℃烘至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
C.取實施例1的本藥物組合物橡膠膏劑10片，去掉蓋襯，剪碎，置500ml圓底燒瓶中，加水300ml，連接揮髮油提取器，自測定器頂端加水至刻度，並溢流入瓶中為止，再加入正己烷1ml，微沸提取2小時，放冷，分取正己烷，作為供試品溶液。(水層保留供川牛膝鑑別用)另取蒼朮對照藥材0.5g，加正己烷2ml，超聲提取15分鐘，濾過，濾液作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液10μl、對照藥材溶液5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以石油醚(60～90℃)-乙酸乙酯(10∶0.1)為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以5％二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上有相同顏色的汙綠色斑點。
D.取[鑑別]C項下的水層，濾過，濾液濃縮至約80ml，濾過，殘渣用水洗滌2次，每次10ml，合併濾液，加乙醚提取3次，每次30ml，棄去乙醚液，水溶液用氯仿振搖提取4次，每次30ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加氯仿1ml使溶解，作為供試品溶液。另取川牛膝對照藥材1g，加90％乙醇10ml，加熱回流2小時，濾過，濾液濃縮至無醇味，加水100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液加乙醚提取，自「加乙醚提取3次」起同供試品溶液操作，製成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以苯-氯仿-丙酮(8∶4∶1)為展開劑，展開，取出，晾乾，置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的亮藍色螢光斑點。
E.取實施例1的本藥物組合物橡膠膏劑3片，去掉蓋襯，剪碎，加10％乙醇50ml，加1mol/L鹽酸溶液10ml加熱回流1小時，濾過，濾液中加濃鹽酸使其濃度約為5％，加熱回流2小時，濾過，濾液加氯仿振搖提取3次，每次10ml，合併氯仿提取液，用5％碳酸鈉溶液提取3次，每次10ml，合併鹼液，用乙醚提取3次，每次5ml，棄去乙醚液，用鹽酸調pH為1～2，用氯仿振搖提取3次，每次10ml，合併氯仿液，蒸乾，加無水乙醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取甘草對照藥材0.2g，同法製成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點樣於同一矽膠G薄層板上，以石油醚(30～60℃)-甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸(5∶15∶7∶0.5)為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以5％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，105℃加熱至斑點清晰。樣品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的黃色斑點。
實施例12質量控制中的含量測定方法色譜條件與系統適用性試驗 用八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-水-冰醋酸(100∶480∶35)，用三乙胺調節pH值至3.1，作為流動相；檢測波長為254nm。理論板數按士的寧峰計算應不低於5000。
對照品溶液的製備 精密稱取士的寧對照品適量，加流動相製成每1ml約含2.5μg的溶液，即得。
供試品溶液的製備 取實施例1的本藥物組合物橡膠膏1/4片，剪碎，置磨口三角瓶中，加氯仿20ml，濃氨水1.0ml，密塞，超聲處理10分鐘。提取液移入分液漏鬥中，用30ml氯仿分次洗滌三角瓶，洗液併入分液漏鬥中，用0.5mol/L硫酸溶液提取5次，每次10ml，合併硫酸液，加濃氨試液調節pH值至9～10，用氯仿提取5次，每次10ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加流動相溶解，轉移至50ml量瓶中，並稀釋至刻度，搖勻，濾過。精密量取續濾液1ml置10ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
每片含士的寧(C21H22N2O2)應為3.5～6.5mg。
實施例13質量控制方法A.取實施例2的本藥物組合物橡膠膏劑2片，撕去蓋襯，剪碎，加入硫酸溶液(3→100)100ml，超聲15分鐘，浸泡過夜，濾過，濾液加氨水調pH9～10，用氯仿提取3次，每次20ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加氯仿2ml使溶解，作為供試品溶液。取馬錢子鹼對照品，加氯仿製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以甲苯-丙酮-乙醇-濃氨試液(4∶5∶0.6∶0.4)為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
B.取實施例2的本藥物組合物橡膠膏劑2片，撕去蓋襯，剪碎，加入硫酸溶液(3→100)100ml，超聲15分鐘，浸泡過夜，濾過，濾液加氨水調pH9～10，用氯仿提取3次，每次20ml，合併氯仿液，加入鹽酸甲醇溶液(1→10)1ml，蒸乾，加甲醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液。另取鹽酸麻黃鹼對照品加甲醇製成每1ml含0.2mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液和對照品溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-濃氨試液(20∶4∶0.5)為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以茚三酮試液，於105℃烘至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
C.取實施例2的本藥物組合物橡膠膏劑10片，去掉蓋襯，剪碎，置500ml圓底燒瓶中，加水300ml，連接揮髮油提取器，自測定器頂端加水至刻度，並溢流入瓶中為止，再加入正己烷1ml，微沸提取2小時，放冷，分取正己烷，作為供試品溶液。(水層保留供川牛膝鑑別用)另取蒼朮對照藥材0.5g，加正己烷2ml，超聲提取15分鐘，濾過，濾液作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液10μl、對照藥材溶液5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以石油醚(60～90℃)-乙酸乙酯(10∶0.1)為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以5％二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上有相同顏色的汙綠色斑點。
D.取[鑑別]C項下的水層，濾過，濾液濃縮至約80ml，濾過，殘渣用水洗滌2次，每次10ml，合併濾液，加乙醚提取3次，每次30ml，棄去乙醚液，水溶液用氯仿振搖提取4次，每次30ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加氯仿1ml使溶解，作為供試品溶液。另取川牛膝對照藥材1g，加90％乙醇10ml，加熱回流2小時，濾過，濾液濃縮至無醇味，加水100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液加乙醚提取，自「加乙醚提取3次」起同供試品溶液操作，製成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以苯-氯仿-丙酮(8∶4∶1)為展開劑，展開，取出，晾乾，置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的亮藍色螢光斑點。
E.取實施例2的本藥物組合物橡膠膏劑3片，去掉蓋襯，剪碎，加10％乙醇50ml，加1mol/L鹽酸溶液10ml加熱回流1小時，濾過，濾液中加濃鹽酸使其濃度約為5％，加熱回流2小時，濾過，濾液加氯仿振搖提取3次，每次10ml，合併氯仿提取液，用5％碳酸鈉溶液提取3次，每次10ml，合併鹼液，用乙醚提取3次，每次5ml，棄去乙醚液，用鹽酸調pH為1～2，用氯仿振搖提取3次，每次10ml，合併氯仿液，蒸乾，加無水乙醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取甘草對照藥材0.2g，同法製成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點樣於同一矽膠G薄層板上，以石油醚(30～60℃)-甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸(5∶15∶7∶0.5)為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以5％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，105℃加熱至斑點清晰。樣品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的黃色斑點。
取實施例2的藥物組合物製劑進行含量測定。
色譜條件與系統適用性試驗 用八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-水-冰醋酸(100∶480∶35)，用三乙胺調節pH值至3.1，作為流動相；檢測波長為254nm。理論板數按士的寧峰計算應不低於5000。
對照品溶液的製備 精密稱取士的寧對照品適量，加流動相製成每1ml約含2.5μg的溶液，即得。
供試品溶液的製備 取本藥物組合物橡膠膏1/4片，剪碎，置磨口三角瓶中，加氯仿20ml，濃氨水1.0ml，密塞，超聲處理10分鐘。提取液移入分液漏鬥中，用30ml氯仿分次洗滌三角瓶，洗液併入分液漏鬥中，用0.5mol/L硫酸溶液提取5次，每次10ml，合併硫酸液，加濃氨試液調節pH值至9～10，用氯仿提取5次，每次10ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加流動相溶解，轉移至50ml量瓶中，並稀釋至刻度，搖勻，濾過。精密量取續濾液1ml置10ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
每片含士的寧(C21H22N2O2)應為為3.5～6.5mg。
權利要求
1.一種治療疼痛的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成如下馬錢子200-500重量份 土鱉蟲80-150重量份 川牛膝80-150重量份麻黃80-150重量份 乳香80-150重量份沒藥80-150重量份僵蠶80-150重量份 蒼朮80-150重量份全蠍80-150重量份甘草80-150重量份。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成如下馬錢子460重量份土鱉蟲84重量份 川牛膝143重量份麻黃86重量份 醋制乳香140重量份 醋制沒藥82重量份麩炒僵蠶145重量份 麩炒蒼朮84重量份 全蠍139重量份甘草84重量份。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成如下馬錢子250重量份 土鱉蟲140重量份川牛膝82重量份麻黃142重量份 醋制乳香84重量份 醋制沒藥139重量份麩炒僵蠶86重量份 麩炒蒼朮144重量份 全蠍82重量份甘草145重量份。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成如下馬錢子316重量份土鱉蟲84重量份川牛膝84重量份麻黃84重量份 醋制乳香84重量份 醋制沒藥84重量份麩炒僵蠶84重量份 麩炒蒼朮84重量份 全蠍84重量份甘草84重量份。
5.如權利要求1、2、3或4所述的藥物組合物，其特徵在於將該藥物組合物製成片劑、硬膠囊、軟膠囊、緩釋片、控釋片、緩釋膠囊、控釋膠囊，口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、膠漿劑、口服液、乳劑、膠體溶液、合劑、酊劑、滴劑、混懸滴劑、氣霧劑、噴霧劑、丸劑、滴丸、顆粒劑、腸溶顆粒劑、散劑、巴布膏劑或橡膠膏劑。
6.如權利要求1、2、3或4所述的藥物組合物，其特徵在於其中馬錢子用450-500重量份的調製馬錢子粉替代。
7.如權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於其中調製馬錢子粉為460重量份、480重量份或490重量份。
8.如權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於其中調製馬錢子粉是由如下方法得到每取制馬錢子100重量份，粉碎成細粉，測定士的寧含量後，加澱粉5-100重量份，使士的寧C21H22N2O2含量按乾燥品計為1.09％～1.15％後，混勻，即得。
9.如權利要求7所述的藥物組合物，其特徵在於其中調製馬錢子粉是由如下方法得到每取制馬錢子100重量份，粉碎成細粉，測定士的寧含量後，加澱粉5-100重量份，使士的寧C21H22N2O2含量按乾燥品計為1.09％～1.15％後，混勻，即得。
10.如權利要求8或9所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於該方法為在每100重量份的調製馬錢子粉中加入5％-15％澱粉漿60-100重量份，製成顆粒，乾燥；取上述顆粒，用50％-70％乙醇作溶劑，進行滲漉，收集漉液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度在80℃為1.30～1.35的稠膏備用；其餘土鱉蟲九味原料藥，破碎，用85％-95％乙醇回流提取2-4次，每次1.5-2.5小時，合併提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度在60℃下為1.15～1.20的清膏；清膏與上述稠膏合併，加常規輔料製成常規劑型。
11.如權利要求8或9所述的藥物組合物，其特徵在於該組合物製成橡膠膏劑時加入基質，基質是由如下成分按重量份組成橡膠25-40重量份 羊毛脂4-8重量份 白油2-5重量份 凡士林2-4重量份 氧化鋅25-35重量份 氫化松香15-25重量份 薄荷腦1.5-2.5重量份 防老劑2，6-二叔丁基對甲酚1-1.5重量份 120#汽油90-150重量份。
12.如權利要求11所述的中藥組合物的製備方法，其特徵在於該方法為在每100重量份的調製馬錢子粉中加入10％澱粉漿80重量份，製成顆粒，乾燥；取上述顆粒，用60％乙醇作溶劑，進行滲漉，收集漉液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度在80℃為1.30～1.35的稠膏備用；其餘土鱉蟲九味原料藥，破碎，用90％乙醇回流提取3次，每次2小時，合併提取液，濾過，濾液濃縮至相對密度在60℃下為1.15～1.20的清膏；清膏與上述稠膏合併，另加3.0-3.4倍重的由橡膠、松香等製成的基質，製成塗料，塗膏、切段、蓋襯、切片，包裝製成。
13.如權利要求11所述的中藥組合物的質量控制方法，其特徵在於該方法包括如下方法中的一種或幾種A、取本藥物組合物橡膠膏劑2片，撕去蓋襯，剪碎，加入3→100硫酸溶液100ml，超聲10-20分鐘，浸泡過夜，濾過，濾液加氨水調pH9～10，用氯仿提取3次，每次15-25ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加氯仿2ml使溶解，作為供試品溶液；取馬錢子鹼對照品，加氯仿製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以3-5∶4-6∶0.5-0.7∶0.3-0.5甲苯-丙酮-乙醇-濃氨試液為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以稀碘化鉍鉀試液；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；B、取本藥物組合物橡膠膏劑2片，撕去蓋襯，剪碎，加入3→100硫酸溶液100ml，超聲10-20分鐘，浸泡過夜，濾過，濾液加氨水調pH9～10，用氯仿提取3次，每次15-25ml，合併氯仿液，加入1→10鹽酸甲醇溶液1ml，蒸乾，加甲醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液；另取鹽酸麻黃鹼對照品加甲醇製成每1ml含0.2mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液和對照品溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以15-25∶3-5∶0.3-0.6氯仿-甲醇-濃氨試液為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以茚三酮試液，於105℃烘至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；C、取本藥物組合物橡膠膏劑10片，去掉蓋襯，剪碎，置500ml圓底燒瓶中，加水300ml，連接揮髮油提取器，自測定器頂端加水至刻度，並溢流入瓶中為止，再加入正己烷1ml，微沸提取1-3小時，放冷，分取正己烷，作為供試品溶液；水層保留供川牛膝鑑別用；另取蒼朮對照藥材0.5g，加正己烷2ml，超聲提取10-20分鐘，濾過，濾液作為對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10μl、對照藥材溶液5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以60～90℃石油醚-乙酸乙酯8-12∶0.1為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以3％-7％二甲氨基苯甲醛的5％-15％硫酸乙醇溶液，在100-110℃加熱至斑點清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上有相同顏色的汙綠色斑點；D、取鑑別C項下的水層，濾過，濾液濃縮至約80ml，濾過，殘渣用水洗滌2次，每次5-15ml，合併濾液，加乙醚提取3次，每次20-40ml，棄去乙醚液，水溶液用氯仿振搖提取4次，每次20-40ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加氯仿1ml使溶解，作為供試品溶液；另取川牛膝對照藥材1g，加90％乙醇10ml，加熱回流1-3小時，濾過，濾液濃縮至無醇味，加水100ml，加熱回流0.5-1.5小時，濾過，濾液加乙醚提取，自「加乙醚提取3次」起同供試品溶液操作，製成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以6-10∶2-6∶1苯-氯仿-丙酮為展開劑，展開，取出，晾乾，置365nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的亮藍色螢光斑點；E、取本藥物組合物橡膠膏劑3片，去掉蓋襯，剪碎，加10％乙醇40-60ml，加1mol/L鹽酸溶液10ml加熱回流0.5-1.5小時，濾過，濾液中加濃鹽酸使其濃度約為5％，加熱回流1-3小時，濾過，濾液加氯仿振搖提取3次，每次5-15ml，合併氯仿提取液，用5％碳酸鈉溶液提取3次，每次10ml，合併鹼液，用乙醚提取3次，每次3-8ml，棄去乙醚液，用鹽酸調pH為1～2，用氯仿振搖提取3次，每次5-15ml，合併氯仿液，蒸乾，加無水乙醇1ml使溶解，作為供試品溶液；另取甘草對照藥材0.2g，同法製成對照藥材溶液；照薄層色譜法，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點樣於同一矽膠G薄層板上，以3-7∶10-20∶4-10∶0.5，30～60℃石油醚-甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以3-7％香草醛的5-15％硫酸乙醇溶液，105℃加熱至斑點清晰；樣品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的黃色斑點；F、色譜條件與系統適用性試驗 用八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以80-120∶450-500∶20-50甲醇-水-冰醋酸，用三乙胺調節pH值至2.5-3.5，作為流動相；檢測波長為254nm；理論板數按士的寧峰計算應不低於5000；對照品溶液的製備 精密稱取士的寧對照品適量，加流動相製成每1ml約含2-3μg的溶液，即得；供試品溶液的製備取 本藥物組合物橡膠膏1/4片，剪碎，置磨口三角瓶中，加氯仿15-25ml，濃氨水1.0ml，密塞，超聲處理5-15分鐘；提取液移入分液漏鬥中，用20-40ml氯仿分次洗滌三角瓶，洗液併入分液漏鬥中，用0.5mol/L硫酸溶液提取5次，每次5-15ml，合併硫酸液，加濃氨試液調節pH值至9～10，用氯仿提取5次，每次5-15ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加流動相溶解，轉移至50ml量瓶中，並稀釋至刻度，搖勻，濾過；精密量取續濾液1ml置10ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，即得；照高效液相色譜法測定，分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各15-25μl，注入液相色譜儀，測定，即得；每片含士的寧C21H22N2O2應為3.5～6.5mg。
14.如權利要求13所述的中藥組合物的質量控制方法，其特徵在於該方法包括如下方法中的一種或幾種A、取本藥物組合物橡膠膏劑2片，撕去蓋襯，剪碎，加入3→100硫酸溶液100ml，超聲15分鐘，浸泡過夜，濾過，濾液加氨水調pH9～10，用氯仿提取3次，每次20ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加氯仿2ml使溶解，作為供試品溶液；取馬錢子鹼對照品，加氯仿製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以4∶5∶0.6∶0.4甲苯-丙酮-乙醇-濃氨試液為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以稀碘化鉍鉀試液；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；B、取本藥物組合物橡膠膏劑2片，撕去蓋襯，剪碎，加入3→100硫酸溶液100ml，超聲15分鐘，浸泡過夜，濾過，濾液加氨水調pH9～10，用氯仿提取3次，每次20ml，合併氯仿液，加入1→10鹽酸甲醇溶液1ml，蒸乾，加甲醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液；另取鹽酸麻黃鹼對照品加甲醇製成每1ml含0.2mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液和對照品溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以20∶4∶0.5氯仿-甲醇-濃氨試液為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以茚三酮試液，於105℃烘至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；C、取本藥物組合物橡膠膏劑10片，去掉蓋襯，剪碎，置500ml圓底燒瓶中，加水300ml，連接揮髮油提取器，自測定器頂端加水至刻度，並溢流入瓶中為止，再加入正己烷1ml，微沸提取2小時，放冷，分取正己烷，作為供試品溶液；水層保留供川牛膝鑑別用；另取蒼朮對照藥材0.5g，加正己烷2ml，超聲提取15分鐘，濾過，濾液作為對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10μl、對照藥材溶液5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以10∶0.1，60～90℃石油醚-乙酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以5％二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上有相同顏色的汙綠色斑點；D、取鑑別C項下的水層，濾過，濾液濃縮至約80ml，濾過，殘渣用水洗滌2次，每次10ml，合併濾液，加乙醚提取3次，每次30ml，棄去乙醚液，水溶液用氯仿振搖提取4次，每次30ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加氯仿1ml使溶解，作為供試品溶液；另取川牛膝對照藥材1g，加90％乙醇10ml，加熱回流2小時，濾過，濾液濃縮至無醇味，加水100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液加乙醚提取，自「加乙醚提取3次」起同供試品溶液操作，製成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以8∶4∶1苯-氯仿-丙酮為展開劑，展開，取出，晾乾，置365nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的亮藍色螢光斑點；E、取本藥物組合物橡膠膏劑3片，去掉蓋襯，剪碎，加10％乙醇50ml，加1mol/L鹽酸溶液10ml加熱回流1小時，濾過，濾液中加濃鹽酸使其濃度約為5％，加熱回流2小時，濾過，濾液加氯仿振搖提取3次，每次10ml，合併氯仿提取液，用5％碳酸鈉溶液提取3次，每次10ml，合併鹼液，用乙醚提取3次，每次5ml，棄去乙醚液，用鹽酸調pH為1～2，用氯仿振搖提取3次，每次10ml，合併氯仿液，蒸乾，加無水乙醇1ml使溶解，作為供試品溶液；另取甘草對照藥材0.2g，同法製成對照藥材溶液；照薄層色譜法，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點樣於同一矽膠G薄層板上，以5∶15∶7∶0.5，30～60℃石油醚-甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以5％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，105℃加熱至斑點清晰；樣品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的黃色斑點；F、色譜條件與系統適用性試驗 用八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以100∶480∶35甲醇-水-冰醋酸，用三乙胺調節pH值至3.1，作為流動相；檢測波長為254nm；理論板數按士的寧峰計算應不低於5000；對照品溶液的製備 精密稱取士的寧對照品適量，加流動相製成每1ml約含2.5μg的溶液，即得；供試品溶液的製備 取本藥物組合物橡膠膏1/4片，剪碎，置磨口三角瓶中，加氯仿20ml，濃氨水1.0ml，密塞，超聲處理10分鐘；提取液移入分液漏鬥中，用30ml氯仿分次洗滌三角瓶，洗液併入分液漏鬥中，用0.5mol/L硫酸溶液提取5次，每次10ml，合併硫酸液，加濃氨試液調節pH值至9～10，用氯仿提取5次，每次10ml，合併氯仿液，蒸乾，殘渣加流動相溶解，轉移至50ml量瓶中，並稀釋至刻度，搖勻，濾過；精密量取續濾液1ml置10ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，即得；照高效液相色譜法測定，分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，即得；每片含士的寧C21H22N2O2為4.6～5.8mg。
15.如權利要求1、2、3、4、7、8或9所述的藥物組合物在製備治療腰腿痛和風溼性關節痛的藥物中的應用。
16.如權利要求6所述的藥物組合物在製備治療腰腿痛和風溼性關節痛的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開一種治療疼痛的藥物組合物及其製劑的製備方法，該藥物組合物主要由馬錢子、土鱉蟲、川牛膝、麻黃、乳香、沒藥、僵蠶、蒼朮、全蠍、和甘草組成，其中的馬錢子可以用調製馬錢子粉替代；本發明另一目的在於提供該中藥組合物製劑的質量控制方法及其治療疼痛的用途。
文檔編號A61P29/00GK1850161SQ20061005683
公開日2006年10月25日 申請日期2006年3月7日 優先權日2006年1月17日
發明者索偉, 龐永清, 秦婷, 王春民, 李沈明, 計福全 申請人:承德頸復康藥業集團有限公司