可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料及製法和用途的製作方法
2023-05-29 20:55:11 3
專利名稱：可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料及製法和用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於可生物降解及可生物吸收的聚合物納米纖維膜領域，特別涉及可生物降解及可生物吸收的聚合物納米纖維膜材料及其製備方法和醫用用途。
背景技術：
靜電紡絲法即聚合物噴射靜電拉伸紡絲法，是一種常用的製備聚合物超細纖維技術。該方法與傳統的紡絲方法明顯不同，首先將聚合物流體(例如帶電的聚合物亞濃溶液或者帶電的聚合物熔體)帶上幾千至上萬伏高壓靜電，帶電的聚合物液滴在電場力的作用下在毛細管的錐頂點被加速，當電場場強足夠大時，聚合物液滴可克服表面張力，形成噴射細流，細流落在接地的接收裝置上，形成類似非織造布狀的由超細纖維組成的聚合物纖維膜。電紡絲技術是由Zeleny(Phys.Rev.1914.369～91)首先發明的，Formhals(USPatent，1，975，504.1934)對其申請了專利。Taylor等人在電驅濺射流上所做的工作，奠定了電紡絲的基礎(Proc.Roy.Soc.Lond.A.1969，31453～475.)。在過去的10年中，與靜電紡絲工藝技術相關多達60多項專利以及200多片研究論文發表，大部分研究集中在電紡納米纖維膜的生物應用方面，另一部分的研究集中在靜電紡絲工藝的基本物理參數。靜電紡絲製備的纖維比傳統的紡絲方法細的多，直徑一般在數十到上千納米，而且纖維具有多孔結構；而傳統的紡絲技術包括熔融紡絲、幹紡絲和溼紡絲是依靠壓力作為紡絲驅動力，得到的纖維直徑通常在10～500微米之間。通過靜電紡絲技術製備的聚合物納米纖維或納米非織造布材料具有極大的比表面積和表面積體積比，同時纖維表面還會形成很多微孔，因此有很強的吸附力以及良好的過濾性、阻隔性、粘合性和保溫性等，有非常廣泛的用途(Polymer 2001，43(3)1025～1029；J.Polym.Sci.，Part BPolym.Phys. 2001，39(21)2598～2606；AICHE Journal，1999，45(1)190；J.Electrostatics，1995.35151～160；Polymer，1999，40(16).4585～4592；Adv.Mater.2000，12(9)637～640；Nanotechnology，1996，7(3)216～223；J.Coated Fabrics，1998.2863～72；J.Macromol.Sci.-Phys.，1997，B36(2)169～173).
製造電紡絲織物的主要技術障礙是製備速度，一種新近發展的、獨特的多噴口電紡絲esJetTM技術，可用於生產直徑為幾十納米的纖維無紡膜(PCTInt.Appl.(2002)，55 pp.WO 0292888.；U.S.Pat.Appl.Publ.(2002)，29 pp.US 2002173213；U.S.Pat.Appl.Publ.(2003)，US 20030054035；Polymer，43(16)，4403～4412(2002)；J.Control.Release，89，341～353(2003)；Biomacromolecules，4(2)，416～423(2003))。
目前超過100多中高分子通過電紡技術成功製備出超細纖維材料，其中包括合成的可生物降解聚合物，如，例如聚乳酸，聚乙交酯，聚己內酯及其共聚物等，天然高分子如蠶絲蛋白、纖維蛋白、膠原蛋白，殼聚糖。
透明質酸(HA)是一種天然高分子直鏈多糖，廣泛存在於人和動物的細胞間質、眼玻璃體、臍帶、皮膚、關節滑液及雄雞冠等許多軟結締組織中，具有良好的生物相容性能，生物降解代謝機制及細胞親和性能，因此廣泛應用於組織工程。透明質酸(hyaluronan，HA)及其衍射物在過去的20年已成為醫學上的重要的治療手段之一。如果通過電紡來製備HA的納米纖維膜，將進一步拓寬HA的應用範圍，增強其生物醫用功能，並且對基本聚合物與先進材料之間有更深遠的影響。但是HA的電紡絲報導非常少，這主要是由於HA溶液即使在很低的濃度下也具有極高的粘度和表面張力，這使得電紡絲不能發生。到目前為止，僅Ben Chu等通過將空氣流與電紡技術相結合，製備出HA的納米纖維膜(Biomacromolecular 51428～1436(2004))。空氣流的引入對設備提出了更多的要求，提高氣流速率可以增加液滴所受的拉力，是一種外在的克服液滴表面張力的方法。
傳統電紡絲過程需要仔細考慮大量的加工參數(如電場強度、電極結構、噴絲頭直徑和溶液的流體速率)和控制HA溶液物理參數(如溶液粘度和表面張力)，HA溶液的電紡絲因為HA溶液很高的粘度和表面張力而變得異常困難，尤其是當HA分子量很高和溶液濃度提高時。
明膠(GE)是一種熱水可溶的多肽混合物，是由存在於動物的皮、骨等結締組織中的膠原蛋白水解而得，由於它與生物組織具有良好的親和性，同時具有可生物降解、活化巨噬細胞和止血得作用，因而它在醫學上有廣泛得應用創傷敷料、藥物輸送、止血材料、人造皮膚等。儘管明膠在2，2，2-三氟乙醇溶液中可以進行靜電紡絲(Polymer，2004，455361～5368)，但明膠的水溶液被認為是不適合進行電紡絲(Polymer，2004，455361～5368；J Biol Chem，1934，107629～634)。
發明內容
本發明的目的之一是提供一種通過化學交聯的方法獲得的不同交聯度的可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料。
本發明的目的之二是針對HA水溶液在很低的濃度下具有高的溶液粘度及表面張力使其很難進行靜電紡絲，提供一種靜電紡絲法製備HA基可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料的方法。
本發明的目的之三是提供具有良好物理力學性能的聚合物納米纖維膜材料的製備方法。
本發明的目的之四是提供具有良好細胞粘附性能的HA/GE複合纖維膜材料的製備方法。
本發明的目的之五是通過工藝參數的改進，提供高分子水溶液靜電紡絲的工藝參數，特別是明膠的水溶液靜電紡絲的工藝參數。
本發明的目的之六是提供一種可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料的生物醫用用途。
本發明的目的之七是提供含治療性藥物的聚合物纖維膜材料的製備方法。
本發明是基於現有技術的研究背景，針對HA溶液在很低的濃度下具有高的溶液粘度及表面張力使其很難進行靜電紡絲，同時HA分子的親水性及多陰離子表面使陰離子細胞很難黏附，在保留HA生物特性的同時，通過靜電紡絲工藝參數的調節，將HA與其它具有低分子量的高分子(例如明膠、PEO、PVA)複合，調節HA基溶液的粘度及流體特性，使HA基溶液更有利於電紡絲；同時其它可降解的高分子的引入，可改變了HA本身的親疏水性能，從而延長了材料的體內滯留時間，明膠的引入還會賦予纖維材料蛋白質特性，改善HA基材料的細胞黏附性能；通過電紡絲技術製備HA基的納米複合纖維膜，然後通過化學交聯的方法製備不同交聯度的HA基納米纖維膜材料。
本發明的可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料中含有透明質酸的量是大於0小於等於100重量份，其它高分子材料的量是大於0小於等於100重量份，治療性藥物的量是0～10重量份。
將含有透明質酸、其它高分子材料、治療性藥物的混合溶液通過靜電紡絲工藝製備出由直徑為幾納米至幾百納米的纖維組成的纖維膜材料。其它高分材料的加入可以改善透明質酸溶液的流體力學性能，同時賦予纖維材料其它特性例如明膠的加入，不僅改善良了透明質酸溶液的流體性能，而且賦予材料蛋白質特性，使纖維材料具有更好的細胞粘附性能。本發明的纖維材料具有良好的生物相容性、生物降解性及生物吸收性能，可用於醫用組織工程支架材料、人造皮膚、人造血管、創傷敷料、藥物輸送、生物膜(固定化酶和催化體系的基質)、傷口包敷材料、術後防粘連材料等。
所述可生物降解及可生物吸收的聚合物納米纖維膜材料主要為透明質酸，所述其它高分子材料選自聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇、聚氧乙烷(PEO)、聚丙交酯(PLLA)、聚乙交酯(PGA)、乙交酯與丙交酯的共聚物(P(GA-co-LA))、聚己內酯(PCL)、聚對二惡酮、澱粉、纖維素乙酸酯、膠原質、明膠、纖維蛋白原、血清纖維結合蛋白、蠶絲蛋白、彈力蛋白擬態的肽聚合物、酶-脂肪酶、核酸、右旋糖苷、海藻酸鈉、殼聚糖以及它們的任意共聚物或混合物。
本發明的可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料製備方法按下列步驟進行(1)高分子溶液的配製將透明質酸與其它高分子材料按一定比例溶解在溶劑中，於40～60度溶解得到均勻透明的高分子混合物溶液。其中高分子混合物溶液的百分濃度為1～50wt/v，溶劑為水與乙醇或丙酮的混合溶液，乙醇或丙酮與水的體積比為0～50∶100。乙醇或丙酮溶劑的加入有利於噴絲過程中溶劑的揮發，從而避免纖維的粘連。然後向上述的高分子混合物溶液中加入治療性藥物，治療性藥物與上述高分子混合物的重量比為0～20∶100。
所述透明質酸的分子量為150～300萬。
所述其它高分子選自聚乙烯醇(PVA)、聚氧乙烷(PEO)、聚丙交酯(PLLA)、聚乙交酯(PGA)、乙交酯與丙交酯的共聚物P(GA-co-LA)、聚己內酯(PCL)、聚對二惡酮、澱粉、纖維素乙酸酯、膠原質、纖維蛋白原、血清纖維結合蛋白、蠶絲蛋白、彈力蛋白擬態的肽聚合物、明膠、右旋糖苷、海藻酸鈉、殼聚糖、酶-脂肪酶、核酸以及它們的任意共聚物或混合物。
所述其它高分子的分子量為5～50萬。
高分子混合物溶液中含有透明質酸的量是大於0小於等於100重量份，其它高分子材料的量是大於0小於等於100重量份，治療性藥物的量是0～10重量份。
所述高分子混合物的百分濃度為1～50w/v。
所述的治療性藥物選自AgCl、TiO2、降鈣素，胰島素、神經生長因子、神經節苷脂、氫化可的松(hudrocortisone)、控制生長因子、固醇類、抗生素類、止痛類、消炎類、麻醉類、驅蟲類、抗凝血類、抗分支桿菌、抗病毒類中的一種。
電紡絲製備納米纖維膜靜電紡絲工藝為將步驟(1)的含有透明質酸和其它高分子材料的混合物溶液，或將步驟(1)的含有透明質酸、其它高分子材料和治療性藥物的混合溶液裝入恆溫的儲液裝置中，儲液裝置的活塞與注射器泵相連，儲液裝置通過四氟管與噴絲頭相連，調整噴絲頭與接地的收集器之間的距離，調節環境溫度及環境的氣體流速，開啟高壓電源，開啟注射器泵，噴射流射到一定溫度和轉動或旋轉速度，或一定移動速度的收集器上，得到聚合物納米纖維膜材料。在靜電紡絲過程中，諸多參數影響靜電紡絲過程的穩定性、連續性、纖維的粗細及均勻度等，例如聚合物分子量、溶液濃度、溶劑、流體的電荷密度、環境溫度、環境的氣體流動速度、靜電壓、噴頭的移動速度、收集器的轉速或移動速度等。
發明者認為HA、明膠等天然高分子水溶液體系中，分子鏈之間存在強的相互作用，正是由於強的相互作用的存在，使HA及GE水溶液中分子呈剛性，甚至形成不流動的凝膠，因此甚至被認為不能靜電紡絲。本發明通過提高紡絲過程中的環境溫度來提高紡絲溶液的溫度，從而破壞氫鍵，改善溶液的流體粘度和表面張力，促進噴絲過程中溶劑的揮發，同時通過加入低分子量的聚合物來降低HA溶液的粘度及表面張力，或通過提高濃度來提高明膠水溶液的可紡性，實現HA、明膠等天然高分子水溶液的靜電紡絲。
對於聚合物溶液的靜電紡絲製備聚合物納米纖維膜材料，技術參數主要可以通過本發明在以下的實驗條件範圍內得到控制a)溶液的供料速率為5～300ul/min，優選值為20～150ul/min；b)環境溫度為30～80℃，優選溫度為40～60℃；c)環境的空氣流速為0～8.5m3/hr，優選值為0.5～5m3/hr；d)靜電壓為1～60kV，適宜值為15～50kV；e)噴絲頭與收集器之間的距離為5～25cm，優選值為7～20cm；f)噴絲頭的移動速度為0～5m/min；g)收集器的轉動或旋轉速度為0～2400r/min，或收集器的移動速度為0～10m/nin；h)收集器的溫度範圍30～80℃，適宜溫度為40～70℃；i)儲液器的溫度為30～80℃。
所述的電紡絲過程所用設備是利用現有的電紡絲設備，主要是由高壓電源、給料裝置、噴射裝置、收集裝置四部分組成，高壓電源可採用單高壓電源或雙高壓電源體系，給料裝置採用泵送給料；噴射裝置可採用單噴絲頭或多噴絲頭的形式，噴絲頭安裝在移動平臺上；收集裝置部分可以採用旋轉圓盤、平板、滾筒等各種形式的收集器，對收集器可以進行控溫及控制速度。
在本發明的製備方法中，當收集鼓轉速高於1500r/min，可用於製備纖維定向排列的聚合物納米纖維膜；當收集鼓轉速低於1500r/min，用於製備纖維無序排列的聚合物納米纖維膜。
所製備的聚合物納米纖維膜材料在40～60℃真空乾燥箱中真空乾燥2天。
(3)化學交聯的方法提供不同交聯度的聚合物納米纖維膜材料將步驟(2)得到的聚合物納米纖維膜材料置於乙醇/水的混合溶液中，加入計量的交聯劑，於0～40℃交聯10～48小時，然後用大量的去離子水洗滌直至殘餘的交聯劑完全洗滌掉，然後於40～60℃真空乾燥箱中真空乾燥2天。其中聚合物納米纖維膜材料與乙醇/水的混合溶液的重量與體積比為1∶20～2000(如g/ml)，乙醇與水的體積比為80～100∶0～20，交聯劑在混合溶液中濃度為1～30mmol/L。
所述交聯劑選自碳二亞胺，戊二醛，蟻醛，雙環氧化合物或二乙烯基碸等。本發明的聚合物纖維膜材料可用於醫用組織工程支架材料、人造皮膚、人造血管、創傷敷料、藥物輸送、生物膜(固定化酶和催化體系的基質)、傷口包敷材料、術後防粘連材料等。
本發明的聚合物纖維膜材料的製備方法具有如下特點1.本發明提供一種靜電紡絲法製備HA基可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料的方法。
2.本發明提供了具有均一性好、孔隙率高、生物相容性好的醫用聚合物基納米纖維膜材料的方法。
3.本發明通過調節工藝參數及收集器的形狀，可以控制纖維的直徑、取向、排列以及支架的形狀等。
4.本發明提供了製備含治療性藥物的聚合物基納米纖維膜材料的方法。
5.本發明提供了纖維直徑在3nm～900nm的材料，具有廣闊的應用前景。
圖1.本發明實施例2製備的聚合物納米纖維膜的SEM圖。
圖2.本發明實施例3製備的聚合物納米纖維膜的SEM圖。
圖3本發明實施例5製備的聚合物納米纖維膜的SEM圖。
圖4本發明實施例7製備的聚合物納米纖維膜的SEM圖。
圖5本發明實施例9製備的聚合物納米纖維膜的SEM圖。
具體實施例方式
實施例1.
1)配製質量體積百分濃度為1.8wt/v的HA/GE的水/乙醇溶液5ml，其中HA/GE質量比為5∶1，水/乙醇的體積比為90∶10，置於儲液裝置中。
2)安裝金屬平板作為收集器，收集器的溫度為40度。
3)調節噴絲頭與收集板之間的距離為8cm。
4)紡絲的環境溫度為50度，包括儲液裝置中溶液的溫度和收集板的溫度均為50度。
5)開啟高壓電源，調節電壓至18KV，環境的空氣流速為6m3/hr，溶液的給料速度為100ul/min，進行紡絲，然後將接收板上的聚合物纖維膜於40度真空乾燥2天。
6)將真空乾燥過的聚合物纖維膜置於20ml濃度為10mmol/L的碳二亞胺的乙醇水的混合溶液(乙醇與水的體積比為90∶10)中，於30度交聯12小時，然後用大量的去離子水洗滌直至殘餘的交聯劑完全洗滌掉，然後於40℃真空乾燥箱中真空乾燥2天。所得的HA/GE納米纖維膜，纖維平均直徑為20～300納米，可用於醫用組織工程支架材料、人造皮膚、人造血管、創傷敷料、藥物輸送、生物膜、傷口包敷材料、術後防粘連材料等。
實施例21)配製質量體積百分濃度為2wt/v的HA/GE的水/乙醇溶液10ml，其中HA/GE質量比為3∶1，水/乙醇的體積比為90∶10，聚合物溶液中含0.02克的生長因子，將聚合物溶液置於儲液裝置中。
2)安裝金屬平板作為收集器。
3)調節噴絲頭與收集板之間的距離為8cm。
4)紡絲的環境溫度為50度，包括儲液裝置中溶液的溫度和收集板的溫度均為50度。
5)開啟高壓電源，調節電壓至18KV，環境的空氣流速為5m3/hr，噴絲頭的移動速度為0.1m/min，溶液的給料速度為120ul/min，進行紡絲，收集板的移動速度為0.01m/min，然後將接收板上的聚合物纖維膜於40度真空乾燥2天。
6)將真空乾燥過的聚合物纖維膜置於50ml濃度為10mmol/L的碳二亞胺的乙醇水的混合溶液(乙醇與水的體積比為90∶10)中，於30度交聯12小時，然後用大量的去離子水洗滌直至殘餘的交聯劑完全洗滌掉，然後於40℃真空乾燥箱中真空乾燥2天。所得的HA/GE納米纖維膜，纖維平均直徑為20～300納米，可用於醫用組織工程支架材料、人造皮膚、人造血管、創傷敷料、藥物輸送、生物膜、傷口包敷材料、術後防粘連材料等。
實施例31)配製質量體積百分濃度為3wt/v的HA/GE的水/乙醇溶液5ml，其中HA/GE質量比為1∶1，水/乙醇的體積比為90∶10，置於儲液裝置中。
2)安裝金屬鼓作為收集器。
3)調節噴絲頭與收集器之間的距離為8cm。
4)紡絲的環境溫度為50度，包括儲液裝置中溶液的溫度和收集板的溫度均為50度。
5)開啟高壓電源，調節電壓至18KV，環境的空氣流速為4m3/hr，溶液的給料速度為130ul/min，噴絲頭的移動速度為0.5m/min，收集鼓的轉速為300r/min，進行紡絲，然後將接收鼓上的聚合物纖維膜於40度真空乾燥2天。
6)將真空乾燥過的聚合物纖維膜置於30ml濃度為10mmol/L的碳二亞胺的乙醇水的混合溶液(乙醇與水的體積比為90∶10)中，於37度交聯12小時，然後用大量的去離子水洗滌直至殘餘的交聯劑完全洗滌掉，然後於40℃真空乾燥箱中真空乾燥2天。所得的HA/GE納米纖維膜，纖維平均直徑為20～500納米，可用於醫用組織工程支架材料、人造皮膚、人造血管、創傷敷料、藥物輸送、生物膜、傷口包敷材料、術後防粘連材料等。
實施例41)配製質量體積百分濃度為5wt/v的HA/右旋糖苷的水/乙醇溶液200ml，其中HA/右旋糖苷質量比為2∶1，水/乙醇的體積比為90∶10，置於儲液裝置中。
2)安裝金屬平板作為收集器。
3)調節噴絲頭與收集板之間的距離為10cm，噴絲頭為雙噴絲頭，兩噴絲頭之間的距離為5cm。
4)紡絲的環境溫度為50度，包括儲液裝置中溶液的溫度和收集板的溫度均為50度。
5)開啟高壓電源，調節電壓至22KV，溶液的給料速度為130ul/min，噴絲頭的移動速度為0.05m/min，進行紡絲環境的空氣流速為4m3/hr，進行紡絲，收集板的移動速度為0.2m/min，然後將接收板上的聚合物纖維膜於40度真空乾燥2天。
6)將真空乾燥過的聚合物纖維膜置於2000ml濃度為10mmol/L的戊二醛的乙醇水的混合溶液(乙醇與水的體積比為90∶10)中，於37度交聯48小時，然後用大量的去離子水洗滌直至殘餘的交聯劑完全洗滌掉，然後於40℃真空乾燥箱中真空乾燥2天。所得的HA/右旋糖苷納米纖維膜，纖維平均直徑為20～200納米，可用於醫用組織工程支架材料、人造皮膚、人造血管、創傷敷料、藥物輸送、生物膜、傷口包敷材料、術後防粘連材料等。
實施例51)配製質量體積百分濃度為5wt/v的HA/GE的水/乙醇溶液10ml，其中HA/GE質量比為1∶10，水/乙醇的體積比為90∶10，置於儲液裝置中。
2)安裝金屬平板作為收集器。
3)調節噴絲頭與收集板之間的距離為10cm。
4)紡絲的環境溫度為70度，包括儲液裝置中溶液的溫度和收集板的溫度均為70度。
5)開啟高壓電源，調節電壓至22KV，環境的空氣流速為4m3/hr，溶液的給料速度為190ul/min，進行紡絲，無紡布40度真空乾燥2天。
6)將真空乾燥過的聚合物纖維膜置於80ml濃度為10mmol/L的戊二醛的乙醇水的混合溶液(乙醇與水的體積比為90∶10)中，於37度交聯48小時，然後用大量的去離子水洗滌直至殘餘的交聯劑完全洗滌掉，然後於40℃真空乾燥箱中真空乾燥2天。所得的HA/GE納米纖維膜，纖維平均直徑為20～150納米，可用於醫用組織工程支架材料、人造皮膚、人造血管、創傷敷料、藥物輸送、生物膜、傷口包敷材料、術後防粘連材料等。
實施例61)配製質量體積百分濃度為3wt/v的HA/PEO的水/乙醇溶液10ml，其中其中HA/PEO質量比為3∶1，水/乙醇的體積比為90∶10，聚合物溶液中含0.02克的阿斯匹林，將上述的聚合物溶液置於儲液裝置中。
2)安裝金屬鼓作為收集器。
3)調節噴絲頭與收集板之間的距離為12cm。
4)紡絲的環境溫度為60度，包括儲液裝置中溶液的溫度和收集鼓的溫度均為60度。
5)開啟高壓電源，調節電壓至22KV，環境的空氣流速為5m3/hr，溶液的給料速度為150ul/min，收集鼓的轉速為300r/min，進行紡絲，無紡布40度真空乾燥2天。
6)將真空乾燥過的聚合物纖維膜置於80ml濃度為10mmol/L的碳二亞胺的乙醇水的混合溶液(乙醇與水的體積比為90∶10)中，於3度交聯48小時，然後用大量的去離子水洗滌直至殘餘的交聯劑完全洗滌掉，然後於40℃真空乾燥箱中真空乾燥2天。所得的HA/PEO納米纖維膜，纖維平均直徑為20～300納米，可用於醫用組織工程支架材料、人造皮膚、人造血管、創傷敷料、藥物輸送、生物膜、傷口包敷材料、術後防粘連材料等。
實施例71)配製質量體積百分濃度為3wt/v的HA/PEO的水/乙醇溶液5ml，其中HA/PEO質量比為1∶1，水/乙醇的體積比為90∶10，聚合物溶液中含0.01克的諾氟沙星以及0.006克的NaCl，置於儲液裝置中。
2)安裝金屬平板作為收集器。
3)調節噴絲頭與收集板之間的距離為12cm。
4)紡絲的環境溫度為60度，包括儲液裝置中溶液的溫度和收集板的溫度均為60度。
5)開啟高壓電源，調節電壓至22KV，溶液的給料速度為130ul/min，環境的空氣流速為5m3/hr，進行紡絲，然後40度真空乾燥2天得到聚合物纖維膜。
6)將真空乾燥過的聚合物纖維膜置於80ml濃度為10mmol/L的碳二亞胺的乙醇水的混合溶液(乙醇與水的體積比為90∶10)中，於37度交聯48小時，然後用大量的去離子水洗滌直至殘餘的交聯劑完全洗滌掉，然後於40℃真空乾燥箱中真空乾燥2天。所得的HA/PEO納米纖維膜，纖維平均直徑為20～150納米，可用於醫用組織工程支架材料、人造皮膚、人造血管、創傷敷料、藥物輸送、生物膜、傷口包敷材料、術後防粘連材料等。
實施例81)配製質量體積百分濃度為3wt/v的HA/PVA的水/乙醇溶液5ml，其中HA/PVA質量比為1∶1，水/乙醇的體積比為90∶10，聚合物溶液中含0.01克的生長因子，置於儲液裝置中。
2)安裝金屬鼓作為收集器。
3)節噴絲頭與收集鼓之間的距離為12cm。
4)紡絲的環境溫度為60度，包括儲液裝置中溶液的溫度和收集鼓的溫度均為60度。
5)開啟高壓電源，調節電壓至22KV，溶液的給料速度為160ul/min，環境的空氣流速為5m3/hr，收集鼓的轉速為1500r/min，進行紡絲，無紡布40度真空乾燥2天。
6)將真空乾燥過的聚合物纖維膜置於80ml濃度為10mmol/L的碳二亞胺的乙醇水的混合溶液(乙醇與水的體積比為90∶10)中，於37度交聯48小時，然後用大量的去離子水洗滌直至殘餘的交聯劑完全洗滌掉，然後於40℃真空乾燥箱中真空乾燥2天。所得的HA/PVA納米纖維膜纖維定向排列，纖維平均直徑為100～900納米，可用於醫用組織工程支架材料、人造皮膚、人造血管、創傷敷料、藥物輸送、生物膜、傷口包敷材料、術後防粘連材料等。
實施例91)配製質量體積百分濃度為4.65wt/v的HA/GE的水/乙醇溶液10ml，其中HA/GE質量比為1∶30，水/乙醇的體積比為90∶10，溶液中含0.01g的生長因子，將溶液置於儲液裝置中。
2)安裝金屬鼓作為收集器。
3)節噴絲頭與收集板之間的距離為12cm。
4)紡絲的環境溫度為60度，包括儲液裝置中溶液的溫度和收集鼓的溫度均為60度。
5)開啟高壓電源，調節電壓至22KV，溶液的給料速度為130ul/min，環境的空氣流速為5m3/hr，噴絲頭的移動速度為0.3m/min，收集鼓的轉速為600r/min，進行紡絲，無紡布40度真空乾燥2天。
6)將真空乾燥過的聚合物纖維膜置於100ml濃度為15mmol/L的碳二亞胺的乙醇水的混合溶液(乙醇與水的體積比為90∶10)中，於25度交聯24小時，然後用大量的去離子水洗滌直至殘餘的交聯劑完全洗滌掉，然後於40℃真空乾燥箱中真空乾燥2天，所得的HA/GE納米纖維膜，纖維平均直徑為20～200納米，可用於醫用組織工程支架材料、人造皮膚、人造血管、創傷敷料、藥物輸送、生物膜、傷口包敷材料、術後防粘連材料等。
實施例101)配製質量體積百分濃度為3wt/v的HA/海藻酸鈉的水溶液5ml，其中HA/海藻酸鈉質量比為1∶1，置於儲液裝置中。
2)安裝金屬鼓作為收集器。
3)噴絲頭與收集板之間的距離為8cm。
4)絲的環境溫度為50度，包括儲液裝置中溶液的溫度和收集鼓的溫度均為50度。
5)開啟高壓電源，調節電壓至18KV，溶液的給料速度為130ul/min，環境的空氣流速為3m3/hr，噴絲頭的移動速度為0.3m/min，收集鼓的轉速為300r/min，進行紡絲，無紡布40度真空乾燥2天。
6)將真空乾燥過的聚合物纖維膜置於20ml濃度為15mmol/L的碳二亞胺的乙醇水的混合溶液(乙醇與水的體積比為90∶10)中，於25度交聯24小時，然後用大量的去離子水洗滌直至殘餘的交聯劑完全洗滌掉，然後於40℃真空乾燥箱中真空乾燥2天。所得的HA/海藻酸鈉納米纖維膜，纖維平均直徑為100～200納米，可用於醫用組織工程支架材料、人造皮膚、人造血管、創傷敷料、藥物輸送、生物膜、傷口包敷材料、術後防粘連材料等。
實施例111)配製質量體積百分濃度為4wt/v的HA/聚乙二醇的水/乙醇溶液5ml，其中HA/聚乙二醇質量比為1∶1，水/乙醇的體積比為90∶10，聚合物溶液中含0.01克的諾氟沙星，置於儲液裝置中。
2)安裝兩塊金屬平板作為收集器，金屬板之間的距離為5cm。
3)調節噴絲頭與收集板之間的距離為12cm。
4)紡絲的環境溫度為50度，包括儲液裝置中溶液的溫度和收集板的溫度均為50度。
5)開啟高壓電源，調節電壓至22KV，噴絲頭的移動速度為0.01m/min，進行紡絲溶液的給料速度為130ul/min，環境的空氣流速為5m3/hr，進行紡絲，收集板的移動速度為0.3m/min，然後40度真空乾燥2天得到纖維定向排列聚合物纖維膜。
6)將真空乾燥過的聚合物纖維膜置於80ml濃度為10mmol/L的戊二醛的丙酮水的混合溶液(丙酮與水的體積比為90∶10)中，於37度交聯48小時，然後用大量的去離子水洗滌直至殘餘的交聯劑完全洗滌掉，然後於40℃真空乾燥箱中真空乾燥2天。所得的HA/聚乙二醇納米纖維膜，纖維平均直徑為20～150納米，可用於醫用組織工程支架材料、人造皮膚、人造血管、創傷敷料、藥物輸送、生物膜、傷口包敷材料、術後防粘連材料等。
權利要求
1.一種可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料，其特徵是所述的聚合物納米纖維膜材料中含有透明質酸的量是大於0小於等於100重量份，其它高分子材料的量是大於0小於等於100重量份，治療性藥物的量是0～10重量份。
2.根據權利要求1所述的聚合物納米纖維膜材料，其特徵是所述的纖維直徑在3nm～900nm。
3.根據權利要求1所述的聚合物納米纖維膜材料，其特徵是所述透明質酸的分子量為150～300萬；所述其它高分子材料的分子量為5～50萬。
4.根據權利要求1或3所述的聚合物納米纖維膜材料，其特徵是所述的其它高分子材料選自聚乙烯醇、聚氧乙烷、聚乙二醇、聚丙交酯、聚乙交酯、乙交酯與丙交酯的共聚物、聚己內酯、聚對二惡酮、澱粉、纖維素乙酸酯、膠原質、明膠、纖維蛋白原、血清纖維結合蛋白、蠶絲蛋白、彈力蛋白擬態的肽聚合物、酶-脂肪酶、核酸、右旋糖苷、海藻酸鈉、殼聚糖以及它們的任意共聚物或混合物。
5.根據權利要求1所述的聚合物納米纖維膜材料，其特徵是所述治療性藥物選自AgCl、TiO2、降鈣素，胰島素、神經生長因子、神經節苷脂、氫化可的松、控制生長因子、固醇類、抗生素類、止痛類、消炎類、麻醉類、驅蟲類、抗凝血類、抗分支桿菌、抗病毒類中的一種。
6.一種根據權利要求1～5任一項所述的可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料的製備方法，其特徵是該方法的步驟為(1)高分子溶液的配製將透明質酸與其它高分子材料溶解在溶劑中，於40～60度溶解得到均勻透明的高分子混合物溶液，其中高分子混合物溶液的百分濃度為1～50wt/v；然後向上述的高分子混合物溶液中加入治療性藥物，治療性藥物與上述高分子混合物的重量比為0～10∶100；(2)電紡絲製備納米纖維膜將步驟(1)的含有透明質酸和其它高分子材料的混合物溶液，或將步驟(1)的含有透明質酸、其它高分子材料和治療性藥物的混合溶液裝入恆溫的儲液裝置中，開啟儲液裝置的高壓電源，開啟注射器泵，噴射流射到一定溫度和轉動或旋轉速度，或一定移動速度的收集器上，得到聚合物納米纖維膜材料；a)溶液的供料速率為5～300ul/min；b)環境溫度為30～80℃；c)環境的空氣流速為0～8.5m3/hr；d)電壓為1～60kV；e)噴絲頭與收集器之間的距離為5～25cm；f)噴絲頭的移動速度為0～5m/min；g)收集器的轉動或旋轉速度為0～2400r/min，或收集器的移動速度為0～10m/nin；h)收集器的溫度範圍30～80℃；i)儲液器的溫度為30～80℃；(3)化學交聯的方法提供不同交聯度的聚合物納米纖維膜材料將步驟(2)真空乾燥過的聚合物納米纖維膜材料置於乙醇/水的混合溶液中，加入交聯劑，於0～40℃交聯，然後用去離子水洗滌直至殘餘的交聯劑完全洗滌掉，於40～60℃真空乾燥箱中真空乾燥；其中聚合物納米纖維膜材料與乙醇/水的混合溶液的重量與體積比為1∶20～2000，乙醇與水的體積比為80～100∶0～20，交聯劑在混合溶液中濃度為1～30mmol/L。
7.根據權利要求6所述的方法，其特徵是所述交聯劑選自碳二亞胺，戊二醛，蟻醛，雙環氧化合物或二乙烯基碸。
8.根據權利要求6所述的方法，其特徵是所述的其它高分子材料選自聚乙烯醇、聚氧乙烷、聚乙二醇、聚丙交酯、聚乙交酯、乙交酯與丙交酯的共聚物、聚己內酯、聚對二惡酮、澱粉、纖維素乙酸酯、膠原質、明膠、纖維蛋白原、血清纖維結合蛋白、蠶絲蛋白、彈力蛋白擬態的肽聚合物、酶-脂肪酶、核酸、右旋糖苷、海藻酸鈉、殼聚糖以及它們的任意共聚物或混合物；所述的治療性藥物選自AgCl，TiO2、降鈣素，胰島素、神經生長因子、神經節苷脂、氫化可的松、控制生長因子、固醇類、抗生素類、止痛類、消炎類、麻醉類、驅蟲類、抗凝血類、抗分支桿菌、抗病毒類中的一種。
9.根據權利要求6所述的方法，其特徵是所述的收集鼓轉速高於1500r/min，得到纖維定向排列的聚合物納米纖維膜；收集鼓轉速低於1500r/min，得到纖維無序排列的聚合物納米纖維膜。
10.一種根據權利要求1～5任一項所述的可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料的用途，其特徵是所述的聚合物纖維膜材料用於醫用組織工程支架材料、人造皮膚、人造血管、創傷敷料、藥物輸送、生物膜、傷口包敷材料、術後防粘連材料。
全文摘要
本發明屬於可生物降解及可生物吸收的聚合物納米纖維膜領域，特別涉及可生物降解及可生物吸收的聚合物納米纖維膜材料及其製備方法和醫用用途。本發明的可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料是通過靜電紡絲工藝製備出的由直徑為幾納米至幾百納米的纖維組成的無紡布材料，其中含有透明質酸是大於0小於等於100重量份，其它高分子材料的量是大於0小於等於100重量份，治療性藥物的量是0～10重量份。本發明的纖維材料具有良好的生物相容性、生物降解性及生物吸收性能，可用於醫用組織工程支架材料、人造皮膚、人造血管、創傷敷料、藥物輸送、生物膜(固定化酶和催化體系的基質)、傷口包敷材料、術後防粘連材料等。
文檔編號D01D5/00GK1837274SQ20051001145
公開日2006年9月27日 申請日期2005年3月21日 優先權日2005年3月21日
發明者韓志超, 賀愛華, 李軍星 申請人:中國科學院化學研究所