氟胞嘧啶核苷衍生物的製作方法
2023-05-29 19:27:41 2
專利名稱：氟胞嘧啶核苷衍生物的製作方法
技術領域：
本發明是關於新的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物、它們的製備方法以及含有該衍生物的抗腫瘤劑。
本發明特別是關於以一般式(Ⅰ)所示的新的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物以及式(Ⅰ)化合物的水合物或溶劑化物，它們可以用作為抗腫瘤劑的有效成分，
其中R1、R2和R3獨立地代表氫原子或者在生理條件下容易水解的基團，條件是以符號R1、R2或R3代表的基團中至少有1個是在生理條件下容易水解的基團。
在一般式(Ⅰ)中，上述在生理條件下「容易水解的基團」最好是以下式所示的基團，R4CO-，R5OCO-或R6SCO-其中R4代表氫原子、烷基、環烷基、氧代烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基，R5和R6代表烷基或芳烷基。
在本申請中所應用的術語「烷基」是指有1-19個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基和十九烷基。
應用的術語「環烷基」是指環丙基、環丁基、環烷基、環己基和金剛烷基。
術語「氧代烷基」是指例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-氧代丙基、2-氧代丁基和3-氧代丁基。
術語「鏈烯基」是指有3-19個碳原子的未取代或取代的鏈烯基，例如烯丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、己烯基、癸烯基、十一碳烯基、十三碳烯基、十五碳烯基、十七碳烯基、十七碳二烯基、十七碳三烯基、十九碳烯基、十九碳二烯基、十九碳四烯基和2-苯基乙烯基。
術語「芳烷基」是指未取代或取代的芳烷基，例如苄基、1-苯基乙基、甲基苄基、氟苄基、氯苄基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基、硝基苄基、苯乙基、吡啶甲基和3-吲哚基甲基。
術語「芳基」是指未取代或取代的芳基，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、基、枯烯基、乙基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基、二氟苯基、二氯苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、乙氧基苯基、二乙氧基苯基、三乙氧基苯基、丙氧基苯基、亞甲二氧基苯基、(甲硫基)苯基、硝基苯基、氰基苯基、乙醯基苯基、氨基甲醯基苯基、甲氧基羰基苯基、萘基、聯苯基、噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基、硝基呋喃基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、甲基吡啶基和吡嗪基。
本發明提供的較好的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物有N4-乙醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-丙醯基胞嘧啶核苷，N4-丁醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-異丁醯基胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-甲基丁醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N-(2-乙基丁醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，3-二甲基丁醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-新戊醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-戊醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-異戊醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-甲基戊醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3-甲基戊醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-甲基戊醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-己醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-庚醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-辛醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-壬醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-十六烷醯胞嘧啶核苷，N4-苯甲醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-甲基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3-甲基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-甲基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(4-乙基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脫氧-N4-(3，4-二甲基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，5-二甲基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-甲氧基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，5-二甲氧基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3，4，5-三乙氧基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(4-乙氧基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-丙氧基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，5-二乙氧基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，N4-(4-氟苯甲醯基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，4-二氯苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，5-二氯苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-硝基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-甲氧基羰基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，N4-(4-乙醯基苯甲醯基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(苯乙醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-甲氧基苯乙醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-煙醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-異煙醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-吡啶甲醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-呋喃甲醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(5-硝基-2-呋喃甲醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-噻吩甲醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(5-甲基-2-噻吩甲醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(1-甲基-2-吡咯羰基)胞嘧啶核苷，
5′-脫氧-5-氟-N4-(3-吲哚基乙醯)胞嘧啶核苷，N4-(3-丁烯醯基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，3′-O-苯甲醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，N4，3′-O-二苯甲醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(乙硫基)羰基-5-氟胞嘧啶核苷，由本發明提供的更好的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物有5′-脫氧-5-氟-N4-十八烷醯胞嘧啶核苷，N4-環丙烷羰基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，N4-環己烷羰基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，N4-(1-金剛烷羰基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-甲氧基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(2，4-二甲氧基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-胡椒醯基胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-氟苯甲醯基)胞嘧啶核苷，N4-(2-氯苯甲醯基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，N4-(3-氯苯甲醯基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3-硝基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-[4-(甲硫基)苯甲醯基]胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-萘醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3-呋喃醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3-苯基丙醯基)胞嘧啶核苷，N4-肉桂醯-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，2′，3′-二-O-苯甲醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，N4，2′-O，3′-O-三苯甲醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脫氧-5-氟-N4-(辛氧基羰基)胞嘧啶核苷，N4-(苄氧基羰基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-甲醯胞嘧啶核苷。
由式(Ⅰ)所示的新的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物以及式(Ⅰ)化合物的水合物或溶劑化物，按照本發明可以由下法製備，該方法包括使一般式(Ⅱ)所示化合物與一般式(Ⅲ)所示化合物反應，或者與一般式(Ⅳ)所示化合物反應，接著，如果需要，除去保護基團，化合物的水合物或溶劑化物，
式Ⅱ中，R7代表氫原子或氨基保護基，R8和R9獨立地為氫原子或羥基保護基，或者R8和R9連在一起形成保護羥基的環狀基團，XCOR4(Ⅲ)式Ⅲ中，X代表離去基團，R4代表氫原子、烷基、環烷基、氧代烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基，
YCOR10(Ⅳ)式Ⅳ中Y代表滷原子，R10代表下式所示基團，R5O-或R6S-其中R5和R6代表烷基或芳烷基。
術語「氨基保護基」有例如苄氧基羰基、苯氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、乙氧基羰基，叔丁氧基羰基和三氟乙醯基。術語「羥基保護基」有例如苄基、甲氧基苄基、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、己基二甲基甲矽烷基、烯丙基、甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和四氫吡喃基。
術語「保護羥基的環狀基團」有例如環狀醛縮醇、環狀酮縮醇、環狀碳酸酯、環狀原酸酯和環狀的1，3-(1，1，3，3-四異丙基)二矽氧叉衍生物。術語「離去基團」有例如囟原子、醯氧基、烷氧基羰氧基、琥珀醯亞氨基氧基、苯鄰二甲醯亞氨基氧基、4-硝基苯基、疊氮基、2，4，6-三異丙基苯磺醯基和二乙氧基磷醯氧基。術語「滷原子」是指氯、溴或碘。
在式Ⅱ所示的化合物中，5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷是已知化合物[J.Med.Chem.，22，1330(1979)]，式Ⅱ所示的其他化合物可以用本領域技術人員熟知的方法從5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷製得，或者按文獻[chem.pharm.Bull.，332575(1985)]的方法從5′-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷製得。
上述反應中應用的式(Ⅲ)化合物是醯囟、酸酐、混合酸酐[通過R4CO2H與2，4，6-三異丙基苯磺醯氯或氯代磷酸二乙酯反應製得(其中R4的定義同上)]、活性酯(例如N-羥基琥珀醯亞胺酯、N-羥基苯鄰二甲改進。當口服時，它們對腸道和免疫系統的毒性與5-氟尿嘧啶(J.A.C.S.79，1957，4559)及其典型的前體藥物、複方藥物UFT(呋氟尿嘧啶)∶尿嘧啶＝1∶4)和5′-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷(US4071680)相比要低得多。因此，本發明提供的化合物可以有效地用於治療人的各種腫瘤。
本發明涉及到含有一個或一個以上本發明化合物的藥用組合物。
本發明化合物可用各種傳統的給藥方法供人口服或者非經口服用。此外，本發明化合物可以單獨應用，也可以與可配伍的藥用載體配方應用。載體可以是適於腸內給藥、經皮給藥或胃腸外給藥的有機或無機惰性載體，例如水、明膠、阿拉伯樹膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇或凡士林。藥物製劑可以是固體形式(例如片劑、糖衣丸劑、腸包衣片劑、顆粒劑、腸包衣顆粒劑、栓劑、膠囊劑或腸膠囊劑)，半固體形式(例如軟膏劑)或液體形式(例如溶液劑、混懸浮液或乳劑)。藥用製劑可以是無菌的，和/或可以含有另外的輔助劑(例如防腐劑、穩定劑、凝結劑或乳化劑、調味劑、改變滲透壓的鹽或緩衝劑)。藥用製劑可以按照一般的方法製備。
本發明化合物可以單獨應用，或者應用二個或二個以上不同化合物的混合物，化合物的用量約為藥用組合物重量的0.1～99.5%，最好為0.5～95%。
本發明的藥用組合物可以用本發明一個或多個化合物與藥學上有效的其他慣用化合物一起配製。
根據患者的體重、需要醫治的病情，改變患者每天服用本發明新的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物的劑量，一般按每公斤體重0.5～700mg，最好按約3～500mg給藥。
本發明化合物的抗腫瘤作用敘述如下。醯亞胺酯、4-硝基苯基酯等)、醯基疊氮或混合的碳酸酐。
上述反應中應用的式(Ⅳ)化合物是烷氧基碳醯囟、芳烷氧基碳醯囟、(烷硫基)碳醯囟或(芳烷硫基)碳醯囟。
式Ⅱ化合物與式(Ⅲ)或(Ⅳ)化合物的反應可以在溶劑(例如吡啶、二惡烷、四氫呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇或水)中進行。也可以應用二個或二個以上溶劑的混合物。反應可以在酸性按受體(例如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺或鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽或磷酸鹽)存在下進行。在上述反應中反應溫度可以在比較寬的範圍內變化。一般說來，反應在約0℃～120℃，最好在0℃～50℃下進行。
在進行上述反應中，每摩爾式(Ⅱ)化合物應用1、2或3摩爾或過量摩爾的式(Ⅲ)或式(Ⅳ)化合物。
在反應之後，如果需要，可以用本領域人員熟知的方法除去保護基。
按上述方法製備的本發明的化合物可以用一般的技術(例如蒸發、過濾、提取、沉澱、層析、重結晶以及合併使用這些方法)分離和純化。
式(Ⅰ)化合物能夠以非溶劑化物的形式和溶劑化物的形式以及水合物的形式存在。水合作用可以在製備過程中進行，或者可以是最初的無水產物逐漸吸溼的結果。為了有控制地製備水合物，可以在約+10℃～40℃將完全或部分無水的產物與溼的空氣接觸。當進行結晶時可以得到與藥學上適用的溶劑(例如乙醇)生成的溶劑化物。
本發明式(Ⅰ)所示的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物以及式(Ⅰ)化合物的水合物或溶劑化物，口服和非經胃腸道給藥，在很廣的劑量範圍內在小白鼠上具有抗肉瘤180、抗MethA纖維肉瘤和抗Lewis肺癌的作用，因此它們可以用作為抗腫瘤劑。一般說來，5-氟尿嘧啶及其衍生物會引起對腸道的毒性和免疫抑制的毒性，這些是該類化合物主要的和限量的毒性。本發明的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物在安全性方面有很大的抗肉瘤180試驗將肉瘤180細胞(2×106個)，於D0(天)注入小白鼠(20～22克)皮下。由D1開始口服本發明化合物，每天一次，連服7天。D14處死動物，取出腫瘤並稱重。腫瘤生長的抑制百分率由下式計算抑制%＝(1-T/C)×100T＝試驗組的腫瘤重量，C＝對照組的腫瘤重量。
試驗結果如表1。
抗MethA纖維肉瘤的試驗將MethA纖維肉瘤細胞(2×105個)注入小白鼠(21～22克)皮下。抗MethA纖維肉瘤的試驗方法和腫瘤生長的抑制百分率計算方法與抗肉瘤180試驗相似。試驗結果列於表2。
用抗Meth A纖維肉瘤試驗類似的方法，將本發明的代表性化合物(實例3)與5′-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷進行抗腫瘤作用的比較研究。該試驗的結果和D8的糞便觀察見表3。由表3可見，實例3化合物的抗腫瘤作用比5′-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷強，而毒性較低。同時，實例3化合物不引起腹瀉。而引起腹瀉正是限制5′-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷劑量的因素。
抗Lewis肺瘤的比較試驗對本發明的代表化合物(實例1)、5′-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷及複方藥物UFT(呋氟尿嘧啶∶尿嘧啶＝1∶4)的抗腫瘤活性進行了比較研究。將Lewis肺癌細胞(106個)，於D0接種於小白鼠皮下。由D1開始，口服給予上述化合物，每天一次，連續14天。測定有效劑量(ED50，即腫瘤生長抑制50%的劑量)和有毒劑量。試驗測得的治療指數(有毒劑量/ED50)列於表4，由表4可見，本發明化合物的治療指數比5-氟尿嘧啶、5′-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷和UFT高，而對腸道(腹瀉)和免疫反應器官(胸腺和骨髓)的毒性較低，這表明本發明提供的化合物有可能具有比較高的安全性。
抗肉瘤180、MethA纖維肉瘤和uv2237纖維肉瘤的比較試驗在三種鼠瘤模型上，比較研究了本發明的代表化合物(實例1)、5′-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷和5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷的抗腫瘤活性。於D。(天)將肉瘤180、Meth A纖維肉瘤和UV2237纖維肉瘤分別接種於小鼠皮下。從D1開始灌胃給予上述各化合物，每天一次，連續7天。用腫瘤接種後第14天測定治療指數(EDmax/ED50)，表示抗腫瘤的效果。EDmax是對腫瘤生長顯出最大抑制作用的劑量，試驗結果列於表5。
急性毒性給小白鼠口服具有代表性的化合物(實例1，5，9，24，34，46和47)，測定它們的急性毒性(LD50)。由試驗得到的各個LD50值均大於2000mg/kg。
下述實例詳細說明製備本發明化合物的較好方法。
參考實例a)將5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(245mg)、叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物(354mg)和咪唑(284mg)溶於二甲基甲醯胺(1.5ml)中。混合物在氮氣流下於室溫攪拌18小時。再將反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得2′，3′-雙-O-(叔丁基二甲基甲矽烷基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(431mg)，MS473(M+)。
b)將5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(490mg)、對甲苯磺酸-水合物(418mg)和2，2-二甲氧基丙烷(984μl)在丙酮(10ml)中的溶液於室溫下攪拌1.5小時。向溶液中加入碳酸氫鈉(900mg)，混合物於室溫下攪拌4小時。濾去析出的沉澱並用丙酮洗滌。合併的濾液經減壓濃縮。殘餘物用矽膠柱層析純化(二氯甲烷-甲醇)，得5′-脫氧-5-氟-2′，3′-O-異亞丙基胞嘧啶核苷(570mg)，MS286(MH+);苦味鹽酸的m.p.為169～171℃。
實例11a)將從參考實例a)製得的2′，3′-雙-O-(叔丁基二甲基甲矽烷基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(9.46g)、正丁酐(3.48g)和4-二甲氨基吡啶(2.93g)溶於二氯甲烷(150ml)中。混合物攪拌過夜，再用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得N4-丁醯-2′，3′-雙-O-(叔丁基二甲基甲矽烷基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(9.75g)，MS544(MH+)。
1b)將從實例1(a)製得的產物(9，75g)溶於含80mmol氟化四丁銨的四氟呋喃(80ml)中。反應混合物於室溫攪拌1.5小時。在減壓下除去溶劑後殘餘物用矽膠層析純化(乙酸乙酯-甲醇)，然後用甲醇重結晶，得N4-丁醯-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(4.5g)，m.p.156～157℃，MS316(MH+)。
按實例1類似的方法製備下列化合物
實例號R熔點(℃)重結晶溶劑MS2 -COCH3157～159 EtOH 288(MH+)3
170～171 EtOAc-Et2O 440(MH+)實例44(a)將五參見實例a)製得的2′，3′-雙-O-(叔丁基二甲基甲矽烷基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(14.19g)溶於無水吡啶(150ml)中。在攪拌下向溶液中滴加正丁醯氯(3.84g)。將反應混合物攪拌過夜。在減壓下除去吡啶，殘餘物在水和乙酸乙酯之間進行分配。乙酸乙酯層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。殘餘物用矽膠柱層析純化(正己烷-乙酸乙酯)，得N4-丁醯-2′，3′-雙-O-(叔丁基二甲基甲矽烷基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(15.32g)。
4(b)將實例4(a)製得的產物按實例1(b)類似的方法進行處理，得N4-丁醯-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，為無色結晶狀物。
按實例4類似的方法製備下列化合物
實例號R熔點(℃)重結晶溶劑MS5 -CO(CH2)6CH3106～107 Et2O-MeOH 372(MH+)6 -CO(CH2)7CH3(產物為非晶形粉末) 386(MH+)7 -CO(CH2)14CH365～66 MeOH 484(MH+)8 -CO(CH2)16CH365～66 MeOH 512(MH+)9 -COCH(CH3)2(產物為非晶形粉末) 316(MH+)
實例43將5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(735mg)和丁酐(1.04g)溶於75%二噁烷水溶液(20ml)中。混合物在室溫下攪拌18小時。除去溶劑後殘餘物用矽膠柱層析純化，得N-丁醯-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(420mg)，為無色結晶狀物，m.p.156～157℃，MS316(MH+)。
實例44(1)將5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(4.9g)和三甲基甲矽烷基氯化物(5.58ml)溶於無水吡啶(50ml)中。混合物攪拌2小時。向反應混合物中加入氯硫代甲酸乙酯(2.09ml)。將混合物攪拌2.5小時後在減壓下蒸去吡啶。然後，殘餘物在水和乙酸乙酯之間繼續分配。有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。向殘餘物中加入檸檬酸(5g)和甲醇(80ml)。將混合物攪拌1小時。在減壓下除去溶劑後殘餘物經矽膠柱層析純化(甲醇-二氯甲烷)，然後用二氯甲烷重結晶，得2.66g 5′-脫氧-N4+[(乙硫基)]-5-氟胞嘧啶核苷，m.p.138～139℃(分解)，MS334(MH+)。
(2)(a)將從參考實例b)製得的5′-脫氧-5-氟-2′，3′-O-異亞丙基胞嘧啶核苷(1g)溶於吡啶(8ml)中，在攪拌下於0℃向溶液中加入氯硫代甲酸乙酯(365μl)，混合物於室溫下攪拌過夜。反應混合物在減壓下濃縮，殘餘物在乙酸乙酯和水之間進行分配。有機層用碳酸氫鈉溶液和水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。除去溶劑後殘餘物用矽膠柱層析純化(CHCl3)，得5′-脫氧-N4-[(乙硫基)羰基]-5-氟-2′，3′-O-異亞丙基胞嘧啶核苷(510mg)，MS374(MH+)。
(b)將從實例44(2)(a)製得的產物(150mg)溶於50%乙醇水溶液中，向溶液中加入強酸型離子交換樹脂Do-Wex 50(H)(150mg)，混合物在攪拌下於50-60℃加熱4小時。濾去Do Wex50，濾液在減壓下濃縮至幹。殘餘物經矽膠柱層析純化(氯仿丙酮)，再用二氯甲烷重結晶，得5′-脫氧-N4-[(乙硫基)羰基]-5-氟胞嘧啶核苷;m.p.138～139℃(分解)，MS334(MH+)。
按實例44(1)類似的方法製備下列化合物實例號R熔點(℃)重結晶溶劑MS45 -COCH2CH3119-120 Et OAc-Et2O 302(MH+)46 -CO(CH2)3CH3150-151 Et OAc 330(MH+)47 -COCH2CH(CH3)2142-143 Et OAc 330(MH+)
實例48胡椒基酸(0.42g)在含三乙胺(0.36ml)的無水乙腈(5ml)中的溶液用氯代磷酸二乙酯(0.37ml)處理1小時。向反應混合物中加入由參考實例a)製得的2′，3′-雙-O-(叔丁基二甲基甲矽烷基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(1.0g)、三乙胺(0.36ml)和4-二甲氨基吡啶(0.05g)。混合物在室溫下攪拌12小時後，在減壓下蒸去乙腈。殘餘物在水和乙醚之間進行分配。有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。得到的粉末狀物溶於含氟化四丁銨(1.65g)的四氫呋喃(6.3ml)中，將反應混合物攪拌1小時。在減壓下除去溶劑後殘餘物用矽膠柱層析純化(異丙醇-二氯甲烷)，然後用乙酸乙酯重結晶，得0.5g5′-脫氧-5-氟-N4-胡椒基醯胞嘧啶核苷，m.p.124～125℃，MS394(MH+)。
按實例48類似的方法製備下列化合物實例號R熔點(℃)重結晶溶劑MS49 -COCH2CH＝CH2137-138 Et OAc 314(MH+)
實例50將3-糠酸(0.355g)和2，4，6-三異丙基苯磺醯氯(0.96g)溶於無水吡啶(5ml)中。混合物攪拌1小時。向其中加入由參考實例a)製得的2′，3′-雙-O-(叔丁基二甲基甲矽烷基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(1.0g)和4-二甲氨基吡啶(0.80g)。混合物在室溫下攪拌12小時後，在減壓下蒸去吡啶。殘餘物再按實例48的方法處理，得0.55g 5′-脫氧-5-氟-N4-(3-糠醯)胞嘧啶核苷，m.p.173～174℃(乙醇)，MS340(MH+)。
按實例50類似的方法製備下列化合物
實例57a)在攪拌下於0℃，向5′-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷(24.6g)的無水吡啶(150ml)溶液中，滴加24.5ml苯甲醯氯，在10分鐘內加完，混合物於室溫攪拌5小時。在減壓下除去吡啶後殘餘物在水和乙酸乙酯之間進行分配。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯-正己烷重結晶，得38.9g 2′，3′-雙-O-苯甲醯-5′-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷，MS455(MH+)。
(b)於0℃向N-甲基咪唑(0.8ml)和磷醯氯(0.28ml)的乙腈(20ml)混合物中，加入上面製得的2′，3′-雙-O-苯甲醯-5′-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷(500mg)。反應混合物於室溫下攪拌1.5小時後，於0℃向其中加入28%氫氧化銨(2.5ml)，混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下除去乙腈和氨。殘餘物用1N鹽酸酸化，然後用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯重結晶，得155mg 2′，3′-雙-O-苯甲醯-5′-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷，m.p.192～194℃，MS476(M+Na)+。
實例58a)在冰冷卻下向乙酐(0.57ml)中滴加99%甲酸(286μl)。該溶液於0℃攪拌15分鐘，再於50℃攪拌50分鐘，然後冷卻至0℃，於0℃向其中加入由參考實例a)製得的2′，3′-雙-O-(叔丁基二甲基甲矽烷基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(473mg)的無水吡啶(5ml)溶液。反應混合物於0℃攪拌10分鐘，再於室溫攪拌26小時。在減壓下除去溶劑後，殘餘物在水和乙酸乙酯之間進行分配。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下除去乙酸乙酯，殘餘物用矽膠柱層析純化(正己烷-乙酸乙酯)，然後用正己烷-乙酸乙酯重結晶，得144mg 2′，3′-雙-O-(叔丁基二甲基甲矽烷基)-5′-脫氧-5-氟-N4-甲醯胞嘧啶核苷，m.p.188℃(分解)，MS502(MH+)。
(b)由實例58(a)製得的產物按實例1(b)類似的方法處理，得非晶形的粉末5′-脫氧-5-氟-N4-甲醯胞嘧啶核苷，MS274(MH+)。
實例59將5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(245mg)溶於無水吡啶(5ml)中。在攪拌下於0℃向溶液中加入苯甲醯氯(130μl)。反應混合物於0℃攪拌1小時。在減壓下除去溶劑後，殘餘物用矽膠柱層析純化(二氯甲烷-甲醇)，再用乙酸乙酯重結晶，得無色結晶3′-O-苯甲醯-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(51mg)，m.p.127～129℃，MS350(MH)。
實例60將由實例59製得的產物(35mg)溶於無水吡啶(0.5ml)中。向溶液中加入三甲基甲矽烷基氯化物(13.8μl)。於室溫下攪拌2小時後，向其中加入苯甲醯氯(12.6μl)。將反應混合物攪拌1小時。在減壓下除去溶劑後，殘餘物溶於無水甲醇(0.5ml)中。向溶液中加入碳酸鉀(15mg)，於0℃將反應混合物攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑後，殘餘物在水和乙酸乙酯之間進行分配。有機層用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，殘餘物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷-甲醇)，得15mg非晶形的粉末N4，3′-O-二苯甲醯-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，MS454(MH+)。
實例61將5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(245mg)、苯甲醯氯(400μl)和4-二甲氨基吡啶(122mg)溶於無水吡啶(5ml)中。於室溫下攪拌3小時後在減壓下除去吡啶。殘餘物在乙酸乙酯和水之間進行分配。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。殘餘物用甲醇重結晶，得N4，2′-O，3′-O-三苯甲醯-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(280mg)，m.p.158-160℃，MS558(MH+)。
以下實例闡明了含本發明提供化合物的藥劑配製。
實例A每個含以下成分的閉塞膠囊用本身已知的方法製備N4-丁醯-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷 100mg玉米澱粉20mg二氧化鈦385mg硬脂酸鎂5mg膠膜20mgPEG60003mg滑石10mg543mg
實例B每片含以下成分的片劑用本身已知的方法製備N4-丁醯-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷 100mg乳糖25mg玉米澱粉20.2mg羥丙基甲基纖維素4mg硬脂酸鎂0.8mg膠膜10mgPEG60001.5mg滑石4.5mg166mg實例C乾燥的非經腸道的劑型用本身已知的方法製備。
(1)將總量為5g的N4-丁醯-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷溶於75ml蒸餾水中，溶液經細菌學過濾，然後在無菌條件下裝入10個無菌管形瓶中。該溶液經冷凍乾燥，每個管形瓶中得500mg無菌的乾燥固體。
(2)將裝有500mg純的N4-丁醯-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷的各個管形瓶或安瓿封口，並加熱滅菌。
在使用前，加入適量無菌的含水溶劑(如水)，將上述乾燥劑型配製成注射劑，或加入等滲氯化鈉溶液或5%右旋糖，將上述乾燥劑型配製成非經腸道服用的藥劑。
權利要求
1.製備一般式(Ⅰ)所示的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物及其水合物或溶劑化物的方法，
其中R1、R2和R3獨立地代表氫原子或在生理條件下容易水解的基團，條件是符號R1、R2或R3所示基團中至少有一個代表在生理條件下容易水解的基團，該方法包括使式(Ⅱ)所示化合物與式(Ⅲ)所示化合物反應，或與式(Ⅳ)所示化合物反應，然後如果需要，除去保護基團，
式(Ⅱ)中，R7代表氫原子或氨基保護基，R8和R9獨立地代表氫原子或羥基保護基，或者R8和R9一起共同形成保護羥基的環狀基團，式(Ⅲ)中X代表離去基團，R4代表氫原子、烷基、環烷基、氧代烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基，式(Ⅳ)中Y代表滷原子，R10代表下式所示的基團，R5O-或R6S-其中R5和R6代表烷基或芳烷基。
2.按照權利要求1所述的方法，其中，一般式(Ⅰ)中符號R1、R2和R3所示容易水解的基團是以下式表示的基團，R4CO-，R5OCO-或R6SCO-其中R4代表氫原子、烷基、環烷基、氧代烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基，R5和R6代表烷基或芳烷基。
3.按照權利要求1或2所述的方法，其中，製備選自以下的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物N4-乙醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-丙醯基胞嘧啶核苷，N4-丁醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-異丁醯基胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-甲基丁醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(2-乙基丁醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，3-二甲基丁醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-新戊醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-戊醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-異戊醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-甲基戊醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3-甲基戊醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-甲基戊醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-己醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-庚醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-辛醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-壬醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-十六烷醯胞嘧啶核苷，N4-苯甲醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-甲基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3-甲基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-甲基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(4-乙基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，4-二甲基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，5-二甲基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-甲氧基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，5-二甲氧基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3，4，5-三乙氧基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(4-乙氧基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-丙氧基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，5-二乙氧基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，N4-(4-氟苯甲醯基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，4-二氯苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，5-二氯苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-硝基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-甲氧基羰基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，N4-(4-乙醯基苯甲醯基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(苯乙醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-甲氧基苯乙醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-煙醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-異煙醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-吡啶甲醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-呋喃甲醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(5-硝基-2-呋喃甲醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-噻吩甲醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(5-甲基-2-噻吩甲醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(1-甲基-2-吡咯羰基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3-吲哚基乙醯)胞嘧啶核苷，N4-(3-丁烯醯基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，3′-O-苯甲醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，N4，3′-O-二苯甲醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(乙硫基)羰基-5-氟胞嘧啶核苷，
4.按照權利要求1或2所述的方法，其中，製備選自以下的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物5′-脫氧-5-氟-N4-十八烷醯胞嘧啶核苷，N4-環丙烷羰基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，N4-環己烷羰基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，N4-(1-金剛烷羰基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-甲氧基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(2，4-二甲氧基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-胡椒醯基胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-氟苯甲醯基)胞嘧啶核苷，N4-(2-氯苯甲醯基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，N4-(3-氯苯甲醯基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3-硝基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-[4-(甲硫基)苯甲醯基]胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-萘醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3-呋喃醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3-苯基丙醯基)胞嘧啶核苷，N4-肉桂醯-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，2′，3′-二-O-苯甲醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，N4，2′-O，3′-O-三苯甲醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(辛氧基羰基)胞嘧啶核苷，N4-(苄氧基羰基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-甲醯胞嘧啶核苷。
5.製備藥劑，特別是抗腫瘤藥劑的方法，該方法的特徵在於，將權利要求1所述由一般式(Ⅰ)所示的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物，或式(Ⅰ)所示化合物的水合物或溶劑化物製成格林製劑(galenical form)。
6.藥劑，特別是抗腫瘤藥劑，其特徵在於，含有按照將權利要求1所述由式(Ⅰ)所示的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物，或由一般式(Ⅰ)所示化合物的水合物或溶劑化物作為有效成分。
7.應用按照權利要求1所述由一般式(Ⅰ)所示的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物，或一般式(Ⅰ)所示化合物的水合物或溶劑化物製備抗腫瘤劑。
8.按照權利要求1所述方法或按照明顯的化學上同樣的方法製得的式(Ⅰ)所示的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物，以及一般式(Ⅰ)所示化合物的水合物或溶劑化物，
其中R1、R2和R3獨立地代表氫原子或在生理條件下容易水解的基團，條件是符號R1、R2或R3所示基團中至少有一個代表在生理條件下容易水解的基團。
9.按照權利要求2所述方法，或按照明顯的化學上同樣的方法製得的權利要求8所述的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物，其中，在一般式(Ⅰ)中由符號R1、R2和R3所示的容易水解的基團是下式所示基團，R4CO-，R5OCO-或R6SCO-其中R4代表氫原子、烷基、環烷基、氧代烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基，R5和R6代表烷基或芳烷基。
10.按照權利要求3所述的方法，或按照明顯的化學上同樣的方法製得的權利要求8或9所述的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物，這些衍生物系選自N4-乙醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-丙醯基胞嘧啶核苷，N4-丁醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-異丁醯基胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-甲基丁醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(2-乙基丁醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，3-二甲基丁醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-新戊醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-戊醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-異戊醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-甲基戊醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3-甲基戊醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-甲基戊醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-己醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-庚醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-辛醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-壬醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-十六烷醯胞嘧啶核苷，N4-苯甲醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-甲基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3-甲基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-甲基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(4-乙基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，4-二甲基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，5-二甲基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-甲氧基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，5-二甲氧基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3，4，5-三乙氧基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(4-乙氧基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-丙氧基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，5-二乙氧基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，N4-(4-氟苯甲醯基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，4-二氯苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(3，5-二氯苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-硝基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-甲氧基羰基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，N4-(4-乙醯基苯甲醯基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(苯乙醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-甲氧基苯乙醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-煙醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-異煙醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-吡啶甲醯胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-呋喃甲醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(5-硝基-2-呋喃甲醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-噻吩甲醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(5-甲基-2-噻吩甲醯)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(1-甲基-2-吡咯羰基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3-吲哚基乙醯)胞嘧啶核苷，N4-(3-丁烯醯基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，3′-O-苯甲醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，N4，3′-O-二苯甲醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(乙硫基)羰基-5-氟胞嘧啶核苷，
11.按照權利要求4所述的方法，或按照明顯的化學上同樣的方法製備的權利要求8或9所述的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物，這些衍生物系選自5′-脫氧-5-氟-N4-十八烷醯胞嘧啶核苷，N4-環丙烷羰基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，N4-環己烷羰基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，N4-(1-金剛烷羰基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-甲氧基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-N4-(2，4-二甲氧基苯甲醯基)-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-胡椒醯基胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(4-氟苯甲醯基)胞嘧啶核苷，N4-(2-氯苯甲醯基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，N4-(3-氯苯甲醯基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3-硝基苯甲醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-[4-(甲硫基)苯甲醯基]胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(2-萘醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3-呋喃醯基)胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(3-苯基丙醯基)胞嘧啶核苷，N4-肉桂醯-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，2′，3′-二-O-苯甲醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，N4，2′-O，3′-O-三苯甲醯基-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-(辛氧基羰基)胞嘧啶核苷，N4-(苄氧基羰基)-5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，5′-脫氧-5-氟-N4-甲醯胞嘧啶核苷。
全文摘要
新的5′-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物(式I)及其水合物或溶劑化物具有抗腫瘤的特性，其中R
文檔編號A61P35/00GK1033183SQ8810788
公開日1989年5月31日 申請日期1988年11月16日 優先權日1987年11月17日
發明者藤生守男, 石塚秀夫, 三輪昌敬, 梅田勳, 橫瀨一輝 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司