經取代的2－苯基－1－(3,4－二羥基－5－硝基苯基)－1－乙烷酮類化合物、其在治療一...的製作方法
2023-05-29 19:31:41 1
>化合物腦肝A7.1(3.4，14.8)935(511，1710)B3.7(1.7，8.1)696(356，1360)C3.1(1.1，8.9)829(498，1379)D2.9(1.4，6.1)1852(758，4522)E6.7(3.5，12.9)1285(673，2454)Entacapone12.8(4.0，41.3)2320(741，7263)Tolcapone2.2(0.8，6.4)927(551，1561)發現式A-E的化合物是腦和肝COMT的強效抑制劑，最大抑制作用在口服給藥後30分鐘內即可達到(表2)。化合物A對於腦和肝COMT具有類似的抑制作用曲線，而化合物E對肝COMT的作用比對腦COMT的作用更強。類似地，化合物B與在腦中的作用相比是更強效的周圍COMT抑制劑。具有更長碳鏈的化合物對腦COMT的抑制效力與對肝COMT的作用相比較低。該差異有可能是到達腦部更困難。具有短碳鏈的化合物(A、B和C)在抑制周圍和中樞COMT時的效力不是相同的，但是該差異並不如長碳鏈化合物所觀察到的那麼明顯。在查看對肝COMT的抑制作用持續時間時，很明顯化合物B(2碳鏈)是作用時間特別長的化合物。需注意的是，該化合物對肝COMT的抑制作用在口服給藥後9小時幾乎達到70％的抑制，而碳鏈更短或者更長的化合物沒有此等長時間作用效果。給藥後6小時和9小時，tolcapone在腦和肝COMT中產生明顯的抑制作用。如圖1和2所示，給藥後9小時，化合物B和tolcapone對於抑制肝COMT是等效力的，而entacapone幾乎沒有COMT抑制性質。另一方面，化合物B和entacapone在抑制腦COMT方面比tolcapone的效力低很多。表2化合物A-E、entacapone(Enta)和tolcapone(Tolc)在鼠腦和肝勻漿中的COMT百分抑制活性，其是在通過胃管給藥後0.5、1、3、6和9小時測定的。結果為4組實驗的平均值±S.E.M.腦的％抑制作用肝的％抑制作用還在給藥後6小時和9小時測試了化合物F-J(見下)，並發現產生與化合物B類似的抑制作用曲線(表3)。在向鼠給藥增加劑量的測試化合物(0.3-30mg/kg)的實驗中，評估了化合物B、tolcapone和entacapone對腦和肝COMT抑制的效力。在這些實驗中，給藥化合物後1小時時殺死鼠(tmax)，並如上所述測定COMT活性。所得結果示於圖3和4中，並表明化合物B和tolcapone在抑制肝COMT方面的效力是相等的，其ED50分別是0.7±1.1和0.7±0.1mg/kg；而entacapone的效力略低，其ED50值為1.9±0.2mg/kg。但是，化合物B在抑制腦COMT方面的效力比tolcapone低，它們的ED50值分別是54.3±1.1和1.6±0.1mg/kg。在測試的最高劑量(30mg/kg)時，entacapone沒有達到50％抑制水平。表3化合物F-J在鼠腦和肝勻漿中的COMT百分抑制活性，其是在通過胃管給藥後6和9小時測定的。結果為4組實驗的平均值±S.E.M.行為測試苯丙胺是強效的心理刺激劑，其根據給藥劑量產生增多的運動行為和各種刻板動作。向鼠給藥單個低劑量的苯丙胺導致特徵反應模式，其包括增多的運動行為、起立、中度用力吸氣和搖頭。逐漸增加苯丙胺的劑量導致運動和起立減少，取而代之的是局限於鼠籠地板較小區域中的專注的刻板動作(重複性的、似乎無目的、以相對不變的方式進行的行為)(Feldman,R.S.,Meyer,J.S,Quenzer,L.F.,PrinciplesofNeuropharmacology,1997,SinauerAssociates,Inc.Publishers,Sunderland,MA)。腦多巴胺能系統對於苯丙胺刺激運動活動和刻板行為的能力一直是關鍵性的。對於苯丙胺作用的解剖學底物，有證據表明刺激橫核(nucleusaccumbens)中的多巴胺能活性產生苯丙胺誘導的運動活動，而刺激尾殼中的多巴胺能活性則與高劑量苯丙胺產生的專注性刻板動作有關。如所預測的，發現低劑量的苯丙胺(0.5和2.0mg/kg，s.c.)產生劑量依賴性的水平動作和起立的增加，沒有刻板行為的證據(圖5和6)。相反地，發現高劑量的苯丙胺(4.0mg/kg，s.c.)沒有導致運動活動的進一步增加，而是導致刻板動作的出現，該刻板動作在600秒的觀察期間持續250秒。發現在給藥苯丙胺之前6小時給藥tolcapone(30mg/kg，s.c.)顯著增加用0.5和2.0mg/kg苯丙胺處理的鼠的運動活動。相反地，在給藥4.0mg/kg苯丙胺的鼠中，tolcapone導致運動活動明顯下降，而且刻板行為的持續時間增加兩倍。在給藥苯丙胺之前6小時用entacapone(30mg/kg，p.o.)或者化合物B處理鼠則表現出與它們相應的對照組相同的運動活動和刻板行為模式。結論式Ⅰ的化合物是非常強的兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，而且在治療一些抑制兒茶酚胺的O-甲基化而對其有治療益處的中樞和周圍神經系統疾病中具有強的有價值的藥物性質，所述疾病例如是帕金森病和帕金森神經機能障礙、胃腸道紊亂、浮腫形成病態和高血壓。使用有限到達腦部的長效COMT抑制劑如化合物B的可能性，則通過提高選擇性和延長COMT抑制作用而在所述治療中打開新的天地。當考慮到治療罹患帕金森疾病並服用L-DOPA及周圍AADC抑制劑的患者時，這尤為重要。因為易於到達腦部的COMT抑制劑可導致過多的多巴胺能刺激的可能性，即、在L-DOPA治療的患者中誘發運動障礙和智力混亂，希望如化合物B的物質的使用沒有此等作用，但具有長效物質的益處。以下通過製備實施例進一步說明本發明，但這些實施例並不是用於限制本發明的範圍。對於本領域技術人員，顯而易見還有替換和類似的結構。實施例11-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮在10℃下於20分鐘的時間內將20g(82.64mmol)O-苄基香草醛在200ml無水四氫呋喃中的溶液在攪拌下緩慢添加至苄基氯化鎂(103.30mmol)於150ml乙醚中的溶液內，然後將反應混合物沸騰10分鐘，冷卻，用冰和稀鹽酸的混合物淬滅，並減壓蒸發。將殘留物溶解在二氯甲烷中，用鹽水洗滌溶液，用硫酸鈉乾燥，然後減壓蒸發溶劑形成結晶殘留物，該殘留物用乙醚和石油醚重結晶。得到白色晶體的1-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-苯基-1-乙醇，熔點為97-98℃。將上述二級醇10g(30mmol)在90ml二氯甲烷和30ml乙醚中的溶液冷卻至0℃，然後在攪拌下立即添加7.5g的Celite_，接著添加9g(90mmol)的三氧化鉻。在室溫下攪拌反應混合物過夜，過濾，然後減壓蒸發濾液。結晶殘留物用二氯甲烷和乙醚的混合物重結晶，產生1-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮，熔點為134-135℃。在室溫下攪拌5.9g(17.8mmol)上述酮在二氯甲烷(60ml)和30％氫溴酸(在乙酸中，27ml)的混合物中的溶液1.5小時，然後減壓蒸發二氯甲烷，接著將反應混合物傾倒在200ml的冰/水混合物中。過濾所形成的沉澱，並真空乾燥，形成1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮，其為米黃色晶體，熔點為107-108℃。在3.87g(16mmol)上述中間體於40ml乙酸中的溶液內添加1.4ml(17.6mmol)的12.6M硝酸並同時冷卻至10℃，然後在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著傾倒在冰/水混合物中。過濾所形成的沉澱，用水洗滌，然後乾燥，形成1-(4-羥基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮，其為黃色粉末，熔點為129-130℃。使上述硝基衍生物(3.76g，13mmol)與共沸氫溴酸(37ml)和30％HBr(在乙酸中，18ml)沸騰16小時，然後將冷卻的反應混合物傾倒在冰/水混合物中。過濾所形成的沉澱，用水徹底洗滌，並用乙酸重結晶，產生所希望的產物，其為黃色晶體，熔點為181-182℃。在4.01g(16mmol)上述中間體於40ml乙酸中的溶液內添加1.4ml(17.6mmol)的12.6M硝酸並同時冷卻至10℃，然後在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著傾倒在冰/水混合物中。過濾所形成的沉澱，用水洗滌，然後乾燥，形成1-(4-羥基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烷酮，其為黃色粉末，熔點為150-151℃。使上述硝基衍生物(3.91g，13mmol)與共沸氫溴酸(37ml)和30％HBr(在乙酸中，18ml)一起沸騰16小時，然後將冷卻的反應混合物傾倒至冰/水混合物中。過濾所形成的沉澱，用水徹底洗滌，並用乙酸重結晶，得到所希望的產物，其為黃色晶體，熔點為128-129℃。權利要求1.式Ⅰ的化合物及其藥物學上可接受的鹽其中R1和R2相同或不同，並代表氫或者在生理條件下可水解的基團，任選被取代的低級烷醯基或芳醯基、任選被取代的低級烷基或芳基磺醯基或者任選被取代的低級烷基氨基甲醯基，或者一起形成低級亞烷基或者環亞烷基；R3、R4和R5相同或不同，並代表氫、任選被取代的飽和或部分不飽和的低級烴基、羥基、任選被取代的低級烷氧基或者芳氧基、任選被取代的芳基、任選被取代的烷醯基或芳醯基、低級烷醯基氨基、低級二烷醯基氨基、羧基、任選被取代的烷氧基羰基或芳氧基羰基、任選被取代的氨基甲醯基、滷素、硝基、氨基、低級烷基氨基或者低級二烷基氨基或氰基，或者一起代表脂族或雜脂族環或者芳香或雜芳香環。2.如權利要求1所述的化合物，其包括1-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮；1-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-2-(4-氯苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-2-(1-萘基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-2-(2-萘基)-1-乙烷酮；或者1-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-2-(4-聯苯基)-1-乙烷酮。3.治療罹患一些中樞和周圍神經系統疾病的患者的方法，其中減少兒茶酚胺的O-甲基化對該疾病具有治療益處，所述疾病例如是帕金森病和帕金森機能障礙、胃腸道紊亂、浮腫形成病態和高血壓，所述方法包括向所述患者給藥有效治療所述患者之疾病的量的如權利要求1或2所述的化合物。4.一種藥物組合物，其包括治療有效量的如權利要求1或2所述的化合物及藥物學上可接受的載體。5.如權利要求1或2所述的化合物在製備用於治療罹患中樞或者周圍神經系統疾病的患者的藥物中的應用。6.如權利要求1或2所述的化合物在製備用於治療帕金森病和帕金森機能障礙、胃腸道紊亂、浮腫形成病態和高血壓的藥物中的應用。7.如權利要求1或2所述的化合物在治療中的應用。全文摘要本發明描述了式(Ⅰ)的新型化合物:該化合物在治療一些中樞和周圍神經系統疾病中具有強的有價值的藥物性質,其中減少兒茶酚胺的O－甲基化對該疾病具有治療益處,所述疾病例如是帕金森病和帕金森機能障礙、胃腸道紊亂、浮腫形成病態和高血壓。文檔編號A61P9/12GK1296471SQ99805000公開日2001年5月23日申請日期1999年12月17日優先權日1998年12月18日發明者揚·貝內斯,帕特裡西奧·曼努埃爾·菲拉·阿勞若·蘇亞雷斯·達席爾瓦,戴維·亞歷山大·利爾蒙斯申請人:坡特拉有限公司