主客體絡合物式的超分子空心微球及其製備和應用的製作方法
2023-06-24 03:11:11 1
專利名稱：主客體絡合物式的超分子空心微球及其製備和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及聚合物空心微球技術領域，特別是涉及含有主客體分子的超分 子空心微球及其製備和應用。
背景技術：
近年來，具有納米或亞微米尺寸的聚合物空心微球受到了很大關注。空心微 球具有低密度、高比表面的特性，且中空部分可容納大量的或大尺寸的其他組分， 產生一些奇特的基於微觀"包裹"效應的性質，使得空心微球作為一種新型功能 材料有著廣闊應用前景。近年來，空心微球已被廣泛應用於染料、化妝品、藥物、 敏感性試劑、蛋白質等可控運輸和釋放體系(①張萍，馮年平，武培怡，藥物進 展，2006,30,350-353;②匡毅，郭豔華，膠體與聚合物，2007,25,41-43;③Hu Y, Jiang X Q， Ding Y, et al. Adv Mater, 2004， 16， 933-937)，也可以用做輕質填料、 高選擇性催化劑或催化劑載體等(Yin J L， Chen H J， Li Z K， et al. J Mater Sci, 2003,38,4911)。
聚合物空心納米級微球的常用製備方法主要有3種模板法(template polymerization)、微孚L聚合法(micro- or miniemulsion polymerization)和自組裝法 (self-assembly method)。
模板法，是選擇一種物質為"模板"，促使殼層材料圍繞其生長形成核一 殼結構的微球，然後通過高溫煅燒或合適有機溶劑溶解將核分解，從而得到空心 微球或微囊(匡毅，郭豔華，膠體與聚合物，2007,25,41-43)。
微乳聚合法，是先通過單體自由基聚合生成種子微球，繼而加入新反應物 通過乳液聚合在"種子"周圍形成外殼，最後通過溶脹或其它方式去掉內核後形 成空心微球(李暉，朱振峰，朱敏，材料導報，2005,19,177-180)。
經典的自組裝法，是先將兩親共聚物分散在選擇性溶劑中形成核一殼膠束(或者也可通過非共價鍵力使兩種聚合物材料自聚集成為核一殼膠束)，繼而加 入引發劑引發其殼部交聯，最後通過化學方法降解或物理學方法溶解除去核部， 得到聚合物空心微球(Shi Z Q, Zhou Y F, Yan D Y， Macromol Rapid Commun， 2006: 27, 1265-1272)。
在上述三種方法中，空心微球的製備都是一個先成球、然後再去核的過程。 工藝較為繁複，尤其是去核過程，或者使用高溫，或者使用有機溶劑或其它化學 手段，十分不利於包裹在其中的組分(尤其是應用於醫藥領域的敏感藥物和蛋白 質分子)保持其穩定性。
1999年Jenekhe等在Science上發表文章，首次發現當聚合物中含有大量剛 性嵌段時，會通過自組裝直接得到空心球(Jenekhe S A, Chen X L， Science 1999， 283, 5400-5403) 。 IO年來，研究已證明當自組裝體系中同時含有剛性鏈和柔 性鏈時，高密度剛性鏈具有相互接近、平行排列的傾向，於是為直接聚集成空心 球提供了驅動力(Kuang M, Duan H W, Wang J, et al., Chem Comm., 2003, 496-497)。但發明人直到本發明完成前所看到的文獻報導，空心球殼中的剛性 鏈均是釆用有機合成的手段設計製備的含大量芳環結構的聚合物。這種結構的空 心微球其不足的地方，不僅合成含有大量芳環結構的聚合物難度大，且單體的可
選對象也十分有限，因此，這條研究路線的發展和應用均受到了很大的限制。
發明內容
針對空心微球領域的研究現狀和不足，本發明的目的一是提供一種新型的、 主客體絡合物式的超分子空心微球，二是提供一種不同於以往製備方法的通過主 客體識別作用實現一步法自組裝製備空心微球的方法，三是提供這種主客體絡合 物式的超分子空心微球在藥物緩釋、酶固定化或催化劑領域的應用，以解決現有 技術的空心微球所存在的聚合物種類選擇局限，製備工藝複雜，不利於包裹在微 球中的組分保持穩定性的問題。
在空心微球技術領域，本發明開創性地利用環狀分子與聚合物的主客體識 別作用構築了剛性鏈段，並通過一步法自組裝即可得到空心微球。
為達到上述目的，本發明的具體技術方案如下
主客體絡合物式的超分子空心微球，其球殼由作為客體組分的分子量為3， 000-5， 000， OOO的線性或支鏈聚合物與作為主體組分的分子量為100-9, 000的 環狀分子組成，其中環狀分子套串於聚合物的部分鏈節上，以主客體識別的複合 形式存在。
上述方案中所說的聚合物，為能與環狀分子產生部分主客體識別的聚合物, 它可以是共聚物、不同共聚物的共混物、不同均聚物的共混物或共聚物與均聚物 間的共混物，如自聚丙烯酸、聚丙烯酸一海藻酸共聚物、殼聚糖、聚己內酯一聚 乳酸共聚物、尼龍6、聚賴氨酸、聚穀氨酸一聚乙二醇共聚物、聚丙烯酸一聚己 內酯共聚物、聚乳酸一聚乙二醇共聚物、魔芋多糖一聚乙二醇共聚物、聚穀氨酸 與吡啶基聚乙二醇共混物、聚丙烯酸一尼龍6共聚物等聚合物。
上述方案中所說的主體組分環狀分子為含有中空內孔的環糊精、冠醚、葫蘆 脲、環芳烴等。
當超分子空心微球用於藥物緩釋、酶固定化、催化劑載體方面，微球空腔 可包裹藥物、酶或催化劑等組分。
上述所說的主客體絡合物式的超分子空心微球，可通過以下步驟進行製備
(1) 將聚合物組分和環狀分子組分分別溶於溶劑製備成溶液。所說的溶劑 可以是不同溶劑的復配體系，也可以是單一溶劑體系。通常為單一溶劑體系。聚 合物在溶劑中的重量濃度為0.01-70%，優選濃度為2-20%;環狀分子組分在溶劑 中的重量濃度為0.01-70%,優選濃度為0.2-10%。如空心微球需要應用於藥物緩 釋、酶固定化或催化劑載體領域，則需將藥物、酶或催化劑和環狀分子一起溶於 溶劑製成溶液。藥物、酶或催化劑的重量濃度為0.5-50%。
(2) 將兩種溶劑混合進行自組裝，即可得到納米或微米級的空心微球懸濁 液。自組裝過程的溫度不宜低於溶劑的熔點或高於溶劑的沸點。自組裝操作時通 常需要攪拌。自組裝操作的時間以兩種組分得到充分自組裝為準，其長短與製備 溫度、有無攪拌、攪拌強度、聚合物與環狀分子的濃度、以及溶劑類型等因素有 關，通常不少於半小時。對於某些領域應用的空心微球，空心微球的製備過程到 此就可結束，不需進行下一步的處理過程。
(3) 空心微球懸濁液分離除去液相，所得固相即為要製備的超分子空心微 球。分離去除液相的同時還要去除懸濁液中未參與自組裝的游離聚合物和環狀分 子。分離除去的具體方式，可以採用離心後漂洗的方式，也可以採用透析膜透析的方法。分離所得固相可進一步乾燥，得到空心微球粉末。是否進行此乾燥步驟 可視應用的需要而定。
在上述製備主客體絡合物式的超分子空心微球的方法中，所說的溶劑可選 自水、四氫呋喃、吡咯烷酮、乙醇、丙酮、N,N—二甲基甲醯胺、吡啶、二甲基 亞碸、乙酸乙酯、油酸、醋酸、二氧六環或氯仿等溶劑，或它們的復配體系。優 先選擇單一體系。
在以本發明的方法製備主客體絡合物式的超分子空心微球的過程中，體系 中聚合物組分的部分鏈段與環狀分子在非化學鍵力的作用下產生主客體識別，生 成帶有很大剛性的複合鏈，這些剛性複合鏈有規則的相互接近、平行排列，成為 如圖l所示的空心微球，或包裹有藥物、酶或催化劑的如圖2所示的微球。
本發明具有以下十分突出的技術貢獻和積極效果
(1) 本發明首次提出了利用環狀分子與聚合物的主客體識別作用構築剛性 鏈段，為空心微球技術發展做出了貢獻。
(2) 由於本發明製備主客體絡合物式的超分子空心微球，是通過主客體分 子的識別作用一步製備而得到，與模板法、微乳法和傳統的自組裝方法相比，不 需要額外的去核過程，操作簡便，並且有助於被空心微球包裹的組分分子保持穩定性。
(3) 本發明利用環狀分子與聚合物的主客體識別構築剛性鏈段，與現有技 術的柔性一剛性鏈段自組裝成球的過程相比，無需有機合成過程，製備工藝方法 大為簡單，並且其中的聚合物客體分子無需含有大量芳環結構，而只需和環狀分 子的中空內孔尺寸匹配即可，又由於環狀分子的中空內孔尺寸多樣，所以可選擇 的聚合物種類也十分廣泛，解決了現有技術的柔性一剛性鏈段自組裝成球所存在 的可選用聚合物種類十分有限的問題。
(4) 由於本發明操作簡便、過程溫和，可選用多種無毒且生物相容性好的 聚合物進行空心微球的製備，所以本發明提供的空心微球在藥物緩釋、酶固定化、 催化劑載體等方面均有廣闊的應用前景。
本發明的空心微球可廣泛應用於染料、化妝品、藥物、敏感性試劑、蛋白 質等可控運輸和釋放體系。
附圖l是本發明的超分子空心微球的微觀結構示意圖。 附圖2是本發明包裹有藥物、酶或催化劑的超分子微球的微觀結構示意圖
具體實施例方式
以下實施例只是用於專業技術人員更加容易全面地理解本發明，不應理解 為是對本發明的限制，本領域的專業技術人員根據本發明公開的實質內容，可對 本發明做出非實質性改進，但基於本發明的內容做出的非實質性改進應仍屬於本 發明的保護範圍。
在以下各實施例中，溶液的百分比濃度，除特別說明外，均為重量百分比濃度。
實施例l:
聚丙烯酸—聚己內酯接枝共聚物(聚丙烯酸Mw-3,000,000，接枝分子量為 1，500的聚己內酯，接枝率為30%) 10g，溶於二甲基亞碸中配成5%的溶液。a— 環糊精2§在約50°〇下溶於二甲基亞碸中配成0.2%的溶液。將兩種溶液混合，在 約5(TC下攪拌3小時左右，得到空心微球懸濁液。將懸濁液離心後除去含游離聚 合物和a—環糊精的上清液，將沉澱用二甲基亞碸漂洗3次後真空乾燥，即可得由 聚丙烯酸一聚己內酯和a—環糊精自組裝形成的空心微球。經粒度分析儀測試， 微球直徑為300—600nm.。
實施例？
聚乳酸一聚乙二醇嵌段共聚物(聚乳酸鏈節的分子量為80，000，聚乙二醇鏈 節的分子量為l，OOO) 5g，溶於吡啶中配成1%的溶液。Y—環糊精0.28溶於吡啶中 配成5%的溶液。將兩種溶液混合，在約70'C下攪拌8小時左右，得到空心微球懸 濁液。將懸濁液離心後除去含游離聚合物和Y—環糊精的上清液，將沉澱用吡啶 漂洗3次後真空乾燥，即可得由聚乳酸一聚乙二醇和Y—環糊精自組裝形成的空心 微球。經粒度分析儀測試，微球直徑為500—900nm.。實施例3:
魔芋多糖一聚乙二醇接枝共聚物(魔芋多糖Mw二800，000，接枝分子量為 2,000的聚乙二醇，接枝率為8%) 5g，溶於水中配成3%的溶液。a—環糊精0.2g 和天冬醯胺酶40mg溶於水中配成a—環糊精濃度為lX，a—環糊精濃度為0.2X的 溶液。將兩種溶液混合，常溫下攪拌5小時左右，得到空心微球懸濁液。經透析 膜透析3天除去游離的共聚物、a—環糊精和天冬醯胺酶後得到內部固定化有天冬 醯胺酶的空心微球懸濁液。經粒度分析儀測試，微球直徑為100—400nm。此實 施例是本發明應用於酶固定化。
實施例4:
聚穀氨酸(Mw=100,000) lg和吡啶基聚乙二醇5g (Mw=2,000)共同溶於水 中配成聚穀氨酸濃度為1%，吡啶基聚乙二醇濃度為5%的溶液。a—環糊精4g溶 於水中配成濃度為1%的溶液。將兩種溶液混合，常溫下攪拌6小時左右，過濾除 去吡啶基聚乙二醇和a—環糊精完全複合物的結晶，得到空心微球懸濁液。經粒 度分析儀測試，微球直徑為100-300nm。
實施例5:
聚丙烯酸一尼龍6接枝共聚物(聚丙烯酸M^^300，000，尼龍6分子量為65， 000，接枝率為17%) 5g，溶於N,N-二甲基甲醯胺中配成5X的溶液。羥基葫蘆[6] 脲2g溶於二甲基亞碸中配成2X的溶液。將兩種溶液混合，常溫下攪拌10小時左 右，得到空心微球懸濁液。將懸濁液離心後除去含游離聚合物和羥基葫蘆[6]脲 的上清液，將沉澱用二甲基亞碸漂洗3次後真空乾燥，即可得由聚丙烯酸一尼龍6 和羥基葫蘆[6]脲自組裝形成的空心微球。經粒度分析儀測試，微球直徑為600— l,OOO腿.。
實施例6:
聚甲基丙烯酸一聚丙烯酸共聚物(Mw=80，000) lg和吡啶基聚乳酸6g (Mw=5，000)共同溶於二甲基亞碸中配成聚甲基丙烯酸一聚丙烯酸共聚物濃度 為1%，吡啶基聚乙二醇濃度為6%的溶液。a—環糊精5g溶於二甲基亞碸中配成濃度為2%的溶液。將兩種溶液混合，常溫下攪拌5小時左右，過濾除去吡啶基聚 乳酸和a—環糊精完全複合物的結晶，得到空心微球懸濁液。將懸濁液離心後除 去含游離聚合物和ct一環糊精的上清液，將沉澱用二甲基亞碸漂洗3次後真空幹 燥，即可得自組裝形成的空心微球。經粒度分析儀測試，微球直徑為600 — l,OOOnm.。經粒度分析儀測試，微球直徑為200—600nm。
權利要求
1、一種主客體絡合物式的超分子空心微球，其特徵在於微球殼體由作為客體組分的分子量為3,000-5,000,000的線性或支鏈聚合物與作為主體組分的分子量為100-9,000的環狀分子組成，其中環狀分子套串於聚合物的部分鏈節上，以主客體識別的複合形式存在。
2、 如權利要求l所述的主客體絡合物式的超分子空心微球，其特徵在於所 說的客體組分聚合物為能與環狀分子產生部分主客體識別的共聚物、不同共聚物 的共混物、不同均聚物的共混物或共聚物與均聚物間的共混物。
3、 如權利要求l所述的主客體絡合物式的超分子空心微球，其特徵在於所 說的主體組分環狀分子為含有中空內孔的環糊精、冠醚、葫蘆脲或環芳烴。
4、 如權利要求1或2或3所述的主客體絡合物式的超分子空心微球，其特徵 在於所說的微球空腔內包裹有藥物、酶或催化劑組分。
5、 權利要求1或2或3所述主客體絡合物式的超分子空心微球的製備方法， 其特徵在於包括以下步驟(1) 將聚合物組分溶於溶劑製備成重量濃度為0.01-70%的溶液；(2) 將環狀分子組分溶於溶劑製備成重量濃度為0.01-70%的溶液；(3) 將上述兩種溶液混合進行自組裝反應，經充分反應後得到納米或微米 級的空心微球懸濁液。
6、 如權利要求5所述的主客體絡合物式的超分子空心微球的製備方法，其特 徵在於反應後得到的空心微球懸濁液分離除去液相及未參與自組裝的游離聚合 物和環狀分子，所得固相即為要製備的超分子空心微球。
7、 權利要求4所述主客體絡合物式的超分子空心微球的製備方法，其特徵在於包括以下步驟(1) 將聚合物組分溶於溶劑製備成重量濃度為0.01-70%的溶液；(2) 將藥物、酶或催化劑和環狀分子一起溶於溶劑製成溶液，藥物、酶或 催化劑的重量濃度0.5-50%，環狀分子組分的重量濃度0.01-70%;(3) 將上述兩種溶液混合進行自組裝反應，經充分反應後得到納米或微米 級的空心微球懸濁液；(4)空心微球懸濁液分離除去液相及未參與自組裝的游離聚合物和環狀分 子，所得固相即為要製備的超分子空心微球。
8、 如權利要求5或6或7所述的主客體絡合物式的超分子空心微球的製備方 法，其特徵在於所說的溶劑選自水、四氫呋喃、吡咯烷酮、乙醇、丙酮、N，N— 二甲基甲醯胺、吡啶、二甲基亞碸、乙酸乙酯、油酸、醋酸、二氧六環和氯仿中 的至少一種。
9、 如權利要求5或6或7所述的主客體絡合物式的超分子空心微球的製備方 法，其特徵在於聚合物組分在溶液中的重量濃度為2-20%，環狀分子組分在溶液 中的重量濃度為0.2-10%。
10、 權利要求4所述主客體絡合物式的超分子空心微球在藥物緩釋、酶固定 化或催化劑領域的應用。
全文摘要
本發明公開了一種主客體絡合物式的超分子空心微球及其製備和應用，空心微球其球殼由作為客體組分的線性或支鏈聚合物與作為主體組分的環狀分子組成，其中環狀分子套串於聚合物的部分鏈節上，以主客體識別的複合形式存在。空心微球的製備方法步驟主要包括，將聚合物組分和環狀分子組分分別溶於溶劑製備成溶液；將兩種溶液混合進行自組裝反應，將反應得到的空心微球懸濁液中未參與自組裝的環狀分子去除，分離所得固相即為要製備的超分子空心微球。當空心微球包裹有藥物、酶或催化劑時，可應用於藥物緩釋、酶固定化和催化劑領域。本發明具有可選擇的聚合物種類廣泛，應用前景廣闊，製備操作簡便，製備過程能極大限度地保持藥物的穩定性等特點。
文檔編號C08L5/16GK101314644SQ20081004560
公開日2008年12月3日 申請日期2008年7月22日 優先權日2008年7月22日
發明者孟憲偉, 晟 張, 李幫經 申請人:四川大學