抗病毒化合物中間體吡唑-3-羧酸酯的製備方法

2023-05-26 19:18:01 1

專利名稱：抗病毒化合物中間體吡唑-3-羧酸酯的製備方法
技術領域：
本發明涉及化合物的有機合成技術領域，特別是抗病毒化合物中間體吡唑-3-羧 酸酯的製備方法。
背景技術：
吡唑-3-羧酸酯的分子結構式為 其中，R基團為C1_C20的直鏈或支鏈或環狀的飽和或不飽和烴基。吡唑-3-羧酸酯是有機合成中的重要雜環化合物，可作為抗病毒藥物和農藥生產 的中間體。例如，它是煙酸受體GPR109a的高親合力的激動劑(Skirmer，P. J ；BMCL ；17 (20)； 5620 ；2007)，另外對 DNA 片段具有特殊的結合能力(Laemmli，Ulrich ；US2002169296 ； 07/11/2001)。由於R基團的多種選擇，吡唑-3-羧酸酯可用來引入多樣性；由於雜環的取 代具有加速藥物分子新陳代謝作用，在藥物化學中吡唑-3-羧酸酯可用來進行構效關係的 研究。已知製備吡唑-3-羧酸酯的方法有強酸催化下吡唑-3-羧酸的直接酯化、丙炔酸 酯與重氮化合物的[3+2]反應法、胼與丙酮酸衍生物的縮和反應法、N-4-甲氧基苄基-吡 唑-3-羧酸酯脫保護的方法、二氫吡唑-3-羧酸酯氧化脫氫的方法、2-重氮-丁 -3-烯酸酯 的分子[3+2]內反應的方法。例如，WO 2008074820公開了硫酸催化吡唑_3_羧酸的直接酯化，該方法只適用於 簡單低級醇乙醇，對於在酸性條件下不穩定的醇不適用。Green Chemistry，2009，11，156描述了重氮化合物對丙炔酸酯的[3+2]反應，該 方法重氮化合物製備不易，價格高，而且有潛在的爆炸危險。Journal of Heterocyclic Chemistry，2003，40，487 報導了胼與丙酮酸衍生物的 縮和反應，存在丙酮酸酯原料不易得的問題。Synthetic Communications, 1995，25，761 描述了過量三氟乙酸作用下 N-4-甲氧 基苄基_吡唑-3-羧酸酯的脫保護反應，反應條件劇烈，原料也需要多步反應得到。Heterocycles, 1985，23，2619描述了以四乙酸鉛為氧化劑的二氫吡唑_3_羧酸酯 氧化脫氫的方法，反應複雜，生成多種副產物，而且原料不易得。Synthetic Communications，1992，22，971 描述了吡唑 _3_ 羧酸叔丁酯的製備，原 料為2-重氮-丁 -3-烯酸酯，本身難以製備。已知的更普遍的羧酸的酯化反應主要包括羧酸在酸催化下發生酯化反應；羧酸在縮合劑作用下與醇反應；羧酸轉化為醯氯後與醇反應等。例如，羧酸在DCC、EDCI等縮合劑作用下能與醇反應成酯，但存在需要消耗 IOOmol %以上量的縮合劑，以及副產物汙染產物的問題。另外，N-未保護的胺基酸不能用 來直接反應。羧酸先用氯化亞碸、草醯氯等處理轉化為醯氯，再與醇或胺反應可以製備酯和醯 胺。但 Journal of Medicinal Chemistry，2006，49，3520 報導對於吡唑-3-羧酸，該方法 產率較低。已知 Journal of Organic Chemistry，1985，50，560 報導了氯甲酸酯與羧酸反應 製備羧酸酯的方法，但該方法用於N-未保護的胺基酸(例如吡唑-3-羧酸)則未見報導。

發明內容
本發明的目的是提供一種經濟實用的吡唑-3-羧酸酯的製備方法。本發明包括以下步驟1)將吡唑-3-羧酸與醯化試劑和鹼反應，生成1-氨基甲酸酯衍生物同時發生酯 化，分離得到N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯；2)將N-苄氧羰基_吡唑-3-羧酸苄酯用鹼選擇性水解脫去N-烷氧羰基，重結晶 或柱層析分離得到吡唑-3-羧酸酯。吡唑-3-羧酸本身可看作一種胺基酸，但由於其芳香性，1-位N的鹼性和親核性 弱於普通的胺基。經研究，發現1-位N原子上的烷氧羰基保護基能夠在鹼性條件下水解 脫去，該步驟具有普遍性，不受烷氧羰基結構的限制，當其中的烷基結構為甲基、乙基、叔丁 基、苄基等情況下均能順利發生該反應。另外，水解的鹼性條件與酯基相容，因此，可以通過 先製備1-烷氧羰基-吡唑-3-羧酸酯，然後鹼性水解脫去1-烷氧羰基，來製備吡唑-3-羧 酸酯。本發明從化合物出發，合成抗病毒有效的先導化合物，合成步驟短，操作條件溫和 便捷，經濟實用性強，同時可以通過本發明的化合物出發合成不同的該類活性的化合物。另 夕卜，該化合物的製備涉及到正交水解衝突的問題，本發明通過可在氫解條件下高選擇性脫 去苄基，得到游離羧酸——I"醯基_吡唑-3-羧酸。具體的N-苄氧羰基_吡唑-3-羧酸苄酯的合成方法是將吡唑-3-羧酸懸浮於溶劑，在催化劑N，N-二甲基吡啶的作用下，於0°C _溶劑 沸點溫度條件下，與含氮有機鹼和醯化試劑反應，同時羧基發生酯化反應生成N-苄氧羰 基-吡唑-3-羧酸苄酯。其中，所述醯化試劑為氯甲酸酯或二叔丁基二碳酸酯；所述含氮有機鹼為三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、1，8_ 二氮雜環[5，4，0]十一 烯-7 (DBU)或1，5- 二氮雜雙環[4. 3. 0]壬-5-烯(DBN)中的任一種；所述溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、乙醚、甲基四氫呋喃、 叔丁基甲基醚、二氧六環、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一種。考慮到溶劑的類型(質子或非質子溶劑和溶解度有關，優選的方案是醯化試劑 採用氯甲酸酯，溶劑採用二氯甲烷。另一優選方案是醯化試劑採用二叔丁基二碳酸酯，溶劑採用乙腈。
以上吡唑-3-羧酸與醯化試劑的投料摩爾比為1 2 3 ；吡唑-3-羧酸與含氮 有機鹼的投料摩爾比為1 2 3。具體製備吡唑-3-羧酸酯的方法是將N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯溶於能 與水互溶的溶劑，加入無機鹼水溶液，在o°c 溶劑沸點的反應溫度下，水解反應生成吡 唑-3-羧酸酯。其中，所述無機鹼水溶液為鹼金屬氫氧化物水溶液、鹼金屬碳酸鹽水溶液、鹼金屬 碳酸氫鹽水溶液中的任一種；所述水互溶的溶劑為四氫呋喃、二氧六環、甲醇、乙醇、丙酮中的任一種。


圖1為本發明的兩步反應製備步驟。
具體實施例方式如圖1所示步驟一製備N-苄氧羰基_吡唑-3-羧酸苄酯將吡唑-3-羧酸懸浮於溶劑，在催化劑N，N-二甲基吡啶的作用下，於0°C _溶劑 沸點溫度條件下，與含氮有機鹼和醯化試劑反應，同時羧基發生酯化反應生成N-苄氧羰 基-吡唑-3-羧酸苄酯。其中，所述醯化試劑為氯甲酸酯或二叔丁基二碳酸酯；吡唑-3-羧酸與醯化試劑 的投料摩爾比為1 2 3。含氮有機鹼為三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、1，8_ 二氮雜環[5，4，0] i^一 烯-7 (DBU)或1，5- 二氮雜雙環[4. 3. 0]壬-5-烯(DBN)中的任一種；吡唑-3-羧酸與含氮 有機鹼的投料摩爾比為1 2 3。溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、乙醚、甲基四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二氧六環、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一種。優選的方案是醯化試劑採用氯甲酸酯，溶劑採用二氯甲烷。另一優選方案是醯化試劑採用二叔丁基二碳酸酯，溶劑採用乙腈。步驟二 製備吡唑-3-羧酸酯將N-苄氧羰基_吡唑-3-羧酸苄酯溶於能與水互溶的溶劑，加入無機鹼水溶液， 在0°C -溶劑沸點的反應溫度下，水解反應生成吡唑-3-羧酸酯。其中，無機鹼水溶液為鹼金屬氫氧化物水溶液、鹼金屬碳酸鹽水溶液、鹼金屬碳酸 氫鹽水溶液中的任一種；水互溶的溶劑為四氫呋喃、二氧六環、甲醇、乙醇、丙酮中的任一 種。本發明原料吡唑-3-羧酸為市售商品原料，或由文獻方法製備J. Am. Chem. Soc. ，2000，122，10810。產物通過核磁氫譜鑑定。室溫為22°C -26°C。M表示濃度摩爾/升。下面舉例詳述本發明一、實例一1、製備1-叔丁氧羰基_吡唑-3-羧酸叔丁酯
將0. 225克吡唑-3-羧酸溶於4毫升乙腈，室溫下加入0. 545克二叔丁基二碳酸 酯和0. 005克N，N- 二甲基吡啶，攪拌反應60分鐘，薄層層析顯示原料消失，濃縮，剩餘物用 矽膠快速柱層析純化，乙酸乙酯/石油醚=1/6淋洗，得產物1-叔丁氧羰基-吡唑-3-羧 酸叔丁酯0. 515克，96%產率，白色晶體。核磁氫譜鑑定結果 1H NMR(400MHz, CDCl3) 8. 08 (d, 1H, J = 3. OHz) ,6. 79 (d, 1H, J = 3. OHz)，1. 65 (s, 9H)，1. 59(s，9H)。表明已製得1-叔丁氧羰基_吡唑-3-羧酸叔丁酯。2、製備吡唑-3-羧酸叔丁酯將0. 100克1-叔丁氧羰基_吡唑-3-羧酸叔丁酯粗品溶於4毫升四氫呋喃，室溫 下加入1毫升1. 6%氫氧化鋰水溶液，攪拌水解反應20小時，薄層層析顯示原料消失，濃縮， 乙酸乙酯提取，有機相鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，剩餘物用矽膠快速柱層析 純化，乙酸乙酯/石油醚=1/6到1/3淋洗，得吡唑-3-羧酸叔丁酯0. 075克，96%產率，白 色晶體。二、實例二1、製備1-苄氧羰基_吡唑-3-羧酸苄酯將2. 350克吡唑-3-羧酸和8. 0毫升三乙胺溶於50毫升二氯甲烷，冰水冷卻下滴 加8. 00克氯甲酸苄酯，再加入0. 461克N，N- 二甲基吡啶，自然升至室溫攪拌反應3小時， 加入15毫升水，120毫升乙酸乙酯稀釋，有機相飽和碳酸氫鈉溶液洗，水洗，鹽水洗，無水硫 酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，剩餘物約7. 5克，直接用於下一步。核磁氫譜鑑定結果1H NMR (400MHz, CDCl3) 8. 17 (d, 1H, J = 2. 4Hz)，7. 50-7. 33 (m, 10H)，6· 89 (d, 1H, J =3. 0Hz)，5. 50 (s，2H)，5. 40 (s, 2H)。說明已製得1-苄氧羰基_吡唑-3-羧酸苄酯。2、製備吡唑-3-羧酸苄酯將7. 5克上述1-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯粗品溶於40毫升四氫呋喃，室溫 下加入10毫升1. 6%氫氧化鋰水溶液，攪拌反應8小時，薄層層析顯示原料消失，濃縮，乙 酸乙酯提取，有機相鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，剩餘物用矽膠快速柱層析純 化，乙酸乙酯/石油醚=1/6到1/3淋洗，得產物3. 85克，91%產率，白色晶體。產物核磁氫譜鑑定結果1H 匪R (400MHz，CDCl3) 7. 61 (d, 1H, J = 2. 4Hz)，7. 50-7. 33 (m, 5H)，6. 83 (d, 1H, J = 2. 4Hz)，5. 42(s，2H)。說明已製得吡唑-3-羧酸苄酯。採用不同的醯化試劑、含氮有機鹼、溶劑和無機鹼水溶液，可以製得不同的抗病毒 化合物中間體吡唑-3-羧酸酯。
權利要求
抗病毒化合物中間體吡唑-3-羧酸酯的製備方法，包括以下步驟1)將吡唑-3-羧酸與醯化試劑和鹼反應，生成1-氨基甲酸酯衍生物同時發生酯化，分離得到N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯；2)將N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯用鹼選擇性水解脫去N-烷氧羰基，重結晶或柱層析分離得到吡唑-3-羧酸酯。
2.根據權利要求1所述抗病毒化合物中間體吡唑-3-羧酸酯的製備方法，其特徵在 於將吡唑-3-羧酸懸浮於溶劑，在催化劑N，N-二甲基吡啶的作用下，於0°C -溶劑沸點溫 度條件下，與含氮有機鹼和醯化試劑反應，同時羧基發生酯化反應生成N-苄氧羰基-吡 唑-3-羧酸苄酯；所述醯化試劑為氯甲酸酯或二叔丁基二碳酸酯； 所述含氮有機鹼為三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、1，8_ 二氮雜環[5，4，0]十一烯-7 或1，5-二氮雜雙環[4. 3.0]壬-5-烯中的任一種；所述溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、乙醚、甲基四氫呋喃、叔丁 基甲基醚、二氧六環、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一種。
3.根據權利要求2所述抗病毒化合物中間體吡唑-3-羧酸酯的製備方法，其特徵在於 所述醯化試劑為氯甲酸酯，溶劑為二氯甲烷。
4.根據權利要求2所述抗病毒化合物中間體吡唑-3-羧酸酯的製備方法，其特徵在於 所述醯化試劑為二叔丁基二碳酸酯，溶劑為乙腈。
5.根據權利要求2所述抗病毒化合物中間體吡唑-3-羧酸酯的製備方法，其特徵在於 所述吡唑-3-羧酸與醯化試劑的投料摩爾比為1 2 3;吡唑-3-羧酸與含氮有機鹼的 投料摩爾比為1 2 3。
6.根據權利要求1所述抗病毒化合物中間體吡唑-3-羧酸酯的製備方法，其特徵在於 將N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯溶於能與水互溶的溶劑，加入無機鹼水溶液，在0°C 溶 劑沸點的反應溫度下，水解反應生成吡唑-3-羧酸酯；所述無機鹼水溶液為鹼金屬氫氧化物水溶液、鹼金屬碳酸鹽水溶液、鹼金屬碳酸氫鹽 水溶液中的任一種；所述水互溶的溶劑為四氫呋喃、二氧六環、甲醇、乙醇、丙酮中的任一種。
全文摘要
抗病毒化合物中間體吡唑-3-羧酸酯的製備方法，涉及化合物的有機合成技術領域，將吡唑-3-羧酸與醯化試劑和鹼反應，生成1-氨基甲酸酯衍生物同時發生酯化，分離得到N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯；再將N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯用鹼選擇性水解脫去N-烷氧羰基，重結晶或柱層析分離得到吡唑-3-羧酸酯。本發明合成步驟短，操作條件溫和便捷，經濟實用性強，同時可以通過本發明的化合物出發合成不同的該類活性的化合物。
文檔編號C07D231/14GK101838240SQ201010197258
公開日2010年9月22日 申請日期2010年6月11日 優先權日2010年6月11日
發明者孫智華, 居小平, 王廣錄, 王濤, 王竝, 範爾康 申請人:揚州康伊爾醫藥科技有限公司