鹽酸曲美他嗪緩釋片及其製備方法

2023-05-26 19:41:26

專利名稱：鹽酸曲美他嗪緩釋片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑領域，特別是涉及新一類抗心絞痛藥鹽酸曲美他嗪的緩釋片及其製備方法。
背景技術：
鹽酸曲美他嗪是1-(2，3，4_三甲苯基)哌嗪二鹽酸鹽，分子SC14H22N2O3 ·2Η(1，其分子量為339. 3,易溶於水。鹽酸曲美他嗪在化學結構和藥理作用上不同於傳統治療藥物如主要有硝酸酯類、β -受體阻滯劑及鈣離子拮抗劑等，它不依賴於心臟的速率或血壓下降，它具有對抗腎上腺素、去甲腎上腺素及加壓素的作用，能降低血管阻力，增加冠脈血流量及周圍循環血流量，促進心肌代謝及心肌能量的產生。同時能降低心臟工作負荷，降低心肌耗氧量及心肌能量·的消耗，從而改善心肌氧的供需平衡。尚能加強對強心苷的耐受性。鹽酸曲美他嗪(Trimetazidine Diridrohlorid,TMZ)作為心絞痛預防及治療的新一類代謝性藥物的代表，已在歐洲和多個國家範圍廣泛應用，並被證明治療心絞痛方面有良好療效，於2000年進入我國，現已列入國家基本藥物目錄。鹽酸曲美他嗪普通片劑，片劑規格20mg/片。為保證足夠的血漿濃度，要求每天服藥2-3次，在治療期間最常要求給藥劑量方案為每天3次。由於忙碌的病人或老年人有忘記的危險，因此，多次服藥方案對這類人群不利。鹽酸曲美他嗪在體內吸收快而且半衰期短(約6h)，服用後其可以在短時間內達到高血漿峰濃度，而在下次用藥時的血藥濃度又很低，特別是局部缺血最嚴重的清晨，普通劑型的療效差，給病人帶來的副反應較大。緩釋製劑能夠提供均勻恆定的血藥濃度，提高用藥的安全性和有效性及病人的依從性以及控制血漿藥物水平和降低給藥頻率。2010年施維雅(天津)製藥有限公司開始上市鹽酸曲美他嗪緩釋片，英文名 Trimetazidine Dihydrochloride Modified ReleaseTablets,商品名萬爽力，片劑規格35mg/片，主要成分為鹽酸曲美他嗪。專利號為CN00138060. 5提供了口服給藥後能夠長時間釋放曲美他嗪的基質片，其特徵在於在基質片中不含有疏水性成分並且長時間釋放是通過與佔片劑總重25-50%的輕丙甲纖維素(HypromelloseCellulose, HPMC)混合進行控制。片劑中曲美他嗪二鹽酸鹽佔片劑總重15-30%，粘合劑PVP佔片劑總重3-12%，稀釋劑CaHPO4 · 2H20佔片劑總重25-75%,其餘是潤滑劑硬脂酸鎂和流動劑無水膠態SiO2,進行溼法造粒。專利號為CN201110286002. 8 —種鹽酸曲美他嗪緩釋片及其製備方法，公開了鹽酸曲美他嗪含量是7. 34-15. 97 %,聚氧乙烯含量21.98-49. 63 %,糊精含量21. 98-49. 63%，3-10%乙基纖維素含量11. 65-29. 15 %，硬脂酸鎂含量O. 54-1. 64%，進行溼法制粒。專利號為CN95103558. 4的口服延緩釋放的曲美他嗪藥物組合，通過貯存庫系統來確保曲美他嗪的控制釋放，所述系統選自EC和聚甲基丙烯酸聚合物的水不溶性聚合物和增塑劑乙醯基檸檬酸三丁酯的混合物形成膜，該膜包裹著藥片或藥丸小顆粒，制粒方法為溼法造粒。專利號為ZL200610166205. 2曲美他嗪緩釋微丸及其製備方法，提供了含藥丸芯控制藥物釋放的薄膜衣層的重量比為20 1-5 1，丸芯中曲美他嗪的含量是10-60%，主要採用擠出滾圓法製備丸芯，流化床進行緩釋包衣。上述緩釋片、緩釋微丸和緩釋膜包片的配方或製備工藝存在以下問題I.較高比例的HPMC和CaHPO4 · 2H20組合，致使溼法造粒過程中，溼法制粒獲得合適的軟材和溼法制粒乾燥後顆粒的粉碎難度較高，對設備的要求也相對較高；2.採用聚氧化乙烯(Poly Ethylene Oxide, PE0)為片芯控制釋放的骨架,但是PEO形成凝膠強度不高，對藥物釋放穩定性影響較大；同時，PEO玻璃化溫度65°C _67°C，熱穩定性不好，乾燥溫度不能太高，致使片劑製備過程中可能存在問題，在儲備過程中，由於 氧化作用，PEO還會產生游離基，會導致輔料和活性化合物的降解，不利於產品的長期保存。3.緩釋微丸或緩釋膜包衣片的生產工藝較為複雜，需要生產設備昂貴，投資較大，成本較高。

發明內容
基於此，本發明提供一種質量穩定性好、製備工藝簡單、生產成本低的鹽酸曲美他嗪緩釋片以及製備方法。一種鹽酸曲美他嗪緩釋片，以質量百分數計，包括以下組分
益酸曲美他嗓5%-60%
緩釋骨架材料丨0%-24% 粘合劑1%-8% 填充劑20%-80% 助流劑0.1%-5% 潤滑劑0.2%-3%;在其中一些實施例中，以質量百分數計，包括以下組分
It酸曲美他嗓7%-50%
緩釋骨架材料15%-24%
雜合·3%-8%填充劑30%-70%
助流劑0.1%-5%
潤滑劑0.5%-3% 在其中一些實施例中，以質量百分數計，包括以下組分
鹽酸曲美他.14%-18%
緩釋骨架材料18%-24% 翁合4%-8%
填充劑47%-63%
助流劑0.2%-3%
潤滑劑Oj1Mj-LO0I緩釋骨架材料是用來調節釋藥時間以達到緩釋的目的；粘合劑是能使粘性較小的或無粘性的物料粘結成顆粒或壓縮成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體；填充劑是增加片劑的重量與體積，利於分劑量和成型的輔料；助流劑將可粘附在顆粒或粉末表面將粗糙表面的凹陷處填滿，並將顆粒隔開，降低顆粒之間的摩擦力，從而改善顆粒的流動性；潤滑劑是指壓片時為了能順利加料和出片，減少顆粒之間的摩擦、藥片與衝模之間的摩擦，減少粘衝和增加片面的光滑美觀而添加的一種物質。在其中一些實施例中，所述緩釋骨架材料選自乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素(3000mPa · s-120000mPa · S)、羥甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、果膠、瓊脂、山嵛酸甘油酯、醋酸乙烯酯、單硬脂酸甘油酯、聚維酮、卡波姆中的一種或多種，所述填充劑選自微晶纖維素、磷酸氫鈣、碳酸鈣、可壓性澱粉、乳糖、糊精、甘露醇、尤特奇、預膠化澱粉中的一種或多種，所述粘合劑選自聚維酮、羥丙甲基纖維素(3mPa · s-6mPa · s)、雅克宜、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、明膠、阿拉伯膠中的一種或多種，所述助流劑選自微粉矽膠或滑石粉中的一種或兩種，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣中的一種或多種。在其中一些實施例中，所述緩釋骨架材料選自羥丙甲基纖維素(3000mPa · s-120000mPa · s)、羥丙基纖維素、聚維酮、卡波姆、山嵛酸甘油酯、醋酸乙烯酯中的一種或多種，所述填充劑選自磷酸氫鈣、微晶纖維素、甘露醇、預膠化澱粉中的一種或多種，所述粘合劑選自聚維酮、羥丙甲基纖維素(3mPa · s-6mPa · s)中的一種或兩種，所述助流劑為微粉矽膠，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸中的一種或兩種。其中，羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素等親水性凝膠骨架具有優良的保水性、粘結性、PH值穩定性、排鹽性、增稠能力、耐酶性和分散性，當緩釋片被攝食後，緩釋骨架片在水性溶液或胃腸液中，片劑的表面變溼，聚合物在骨架周圍水合形成凝膠層，聚合物從玻璃態到凝膠態轉化，在此階段，片芯基本保持乾燥。當更多的水滲透到骨架片芯時，凝膠層隨著時間推移而增厚，為藥物釋放提供屏障。在其中一些實施例中，所述鹽酸曲美他嗪緩釋片的劑型為片劑，每片所述鹽酸曲美他嗪緩釋片中含有所述鹽酸曲美他嗪的量為20mg或35mg。在其中一些實施例中，每片所述鹽酸曲美他嗪緩釋片中含有所述鹽酸曲美他嗪的量為35mg。一種製備上述鹽酸曲美他嗪緩釋片的方法，包括以下步驟(I)、混合將稱量好的鹽酸曲美他嗪、緩釋骨架材料、填充劑、粘合劑混合均勻，然後配方中的部分潤滑劑混合；(2)、制粒將混合均勻的藥物和輔料的混合物，壓縮成大片或板狀物，然後 過篩粉碎整粒；(3)、總混與所述助流劑混合，再與剩餘的潤滑劑混合；(4)、壓片壓片，即得。其中，將鹽酸曲美他嗪與其他輔料過篩，是為了將各個組分更好的分散，混合更加均勻，提高片劑藥物含量均勻性。將鹽酸曲美他嗪、緩釋骨架材料、填充劑、粘合劑混合，並進行制粒，是為了提高物料混合物的流動性，還具有外形美觀、耐磨性較強、壓縮成形性好等優點。整粒，是為了打碎大塊顆粒，具有優化粒度分布、片劑重量均勻、片劑含量均勻等功能。將整粒後的顆粒與助流劑混合至均勻，是為了將助流劑完全分散到鹽酸曲美他嗪含藥顆粒中，從而提高鹽酸曲美他嗪含藥顆粒的流動性。最後再加入潤滑劑，是為了有助於壓片和片劑的美觀，壓片後，製得本發明提供的鹽酸曲美他嗪緩釋片。在其中一個實施例中，所述步驟⑴採用幹法制粒。在其中一些實施例中，所述步驟(2)過20-40目篩粉碎整粒。在其中一些實施例中，所述步驟(4)後還有包衣的步驟，所述包衣步驟所需的薄膜衣材料選自纖維素衍生物中的一種或幾種。將片劑進行包衣，是為了改善外觀、便於貯存、方便服用、遮掩氣味、提高藥品質量和穩定性等目的。發明人通過大量的試驗摸索，發現了一種新的鹽酸曲美他嗪的藥物組合物，可用於鹽酸曲美他嗪的緩釋控制，配方和製備工藝具有以下特點I、用於控制活性組分釋放的HPMC的用量顯著降低，降低了成本；2、通過調節填充劑和骨架釋放材料的比例，有效地控制和調節藥物的釋放速率；3、本發明配比的緩釋骨架材料及其他輔料，採用幹法制粒，能更有效解決輔料粘連設備，難於清洗的問題，採用幹法制粒的製備工藝簡化了製備步驟，降低了成本，節約了能源，降低了勞動消耗，節能環保。本發明的鹽酸曲美他嗪緩釋片利用緩釋骨架材料可緩慢均勻的釋放藥性，達到降低釋放速度，推遲達峰時間，減少每天服藥次數，提高病人對藥物的依從性，並且所述鹽酸曲美緩釋片處方簡單，具有優良的質量穩定性。此外，所述鹽酸曲美他嗪緩釋片的製備方法具有工藝操作簡單、無需特殊處理生產設備、生產成本低、適合工藝化生產、有利於產品的批次放大的工業化生產。同時所述製備方法收率高，制粒和粉碎工序操作簡單易行，中間物料穩定性好、流動性和可壓性好、含量均勻性好，完全滿足壓片的要求，同時製得的片劑表面平整美觀。


圖I為實施例I的鹽酸曲美他嗪緩釋片在介質O. ImolHCl中的體外釋放曲線圖；圖2為實施例I的鹽酸曲美他嗪緩釋片在介質pH4. 5中的體外釋放曲線圖；圖3為實施例I的鹽酸曲美他嗪緩釋片在介質pH6. 8中的體外釋放曲線圖；圖4為實施例I的鹽酸曲美他嗪緩釋片在介質水中的體外釋放曲線圖；圖5為實施例3的鹽酸曲美他嗪緩釋片在介質水中的體外釋放曲線圖；圖6為實施例6的鹽酸曲美他嗪緩釋片在介質水中的體外釋放曲線圖；圖7為實施例9的鹽酸曲美他嗪緩釋片在介質水中的體外釋放曲線圖；
圖8為實施例I的鹽酸曲美他嗪緩釋片與市售鹽酸曲美緩釋片在給藥後不同時間血漿中鹽酸曲美他嗪的濃度對比圖。
具體實施例方式以下結合具體實施例對本發明做進一步的闡述。以下實施例中所使用的鹽酸曲美他嗪購自武漢武藥製藥有限公司；溼法制粒機購自重慶英格造粒包衣技術有限公司，型號為EMG2-6 ;三維立體混合機購自泰州黎明製藥機械有限公司，型號為HD-5 ;流化床購自重慶英格造粒包衣技術有限公司，型號為WBF-2G ;壓片機購自上海島宇機械設備有限公司，型號為ZP-5 ;荸薺式包衣鍋購自江蘇省泰州市金泰製藥機械有限公司，型號為BY-400。實施例I一種鹽酸曲美他嗪緩釋片，包括以下組分(按1000片計):
盆酸Λ美他噪35.00g (17.41%)
羥丙甲基纖維素(12000mPa . s-21OOOmPa * s)
(緩釋骨架材料)48. OOg (23.88%)
聚維酮 (粘合劃)12.00g (5.97%)
磷酸氫鈣(填充劃)103.60g (5丨.54%)
微粉娃膠(助流劑)0.40g (0.20%)
現1旨酸 (潤滑剤)2.00g (1.00%)製備上述鹽酸曲美他嗪緩釋片的方法，包括以下步驟(I)、研磨和過篩將鹽酸曲美他嗪研磨成細粉，取鹽酸曲美他嗪細粉、羥丙甲基纖維素(12000mPa · s-21000mPa · s)、聚維酮、磷酸氫韓過40目篩,取微粉娃膠和硬脂酸過80目篩；(2)、稱量準確稱取鹽酸曲美他嗪35. OOg,羥丙甲基纖維素(12000mPa · s-2IOOOmPa · s) 48. OOg,聚維酮 12. OOg,磷酸氫鈣 103. 60g,微粉矽膠 O. 40g,硬脂酸2.00g，歐巴代(薄膜衣料為羥丙甲基纖維素)10. OOg備用；
(3)、混合將稱量好的鹽酸曲美他嗪、羥丙甲基纖維素(12000mPa ·s-2IOOOmPa *s)、聚維酮、磷酸氫|丐、微粉娃膠於三維立體混合機中混合30min,再加入硬脂酸I. OOg混合兩分鐘；(4)、幹法制粒將混合好的物料進行幹法制粒，幹法制粒製得的物料過20目篩粉碎整粒；(5)、總混將整粒後的顆粒與硬脂酸I. OOg加入三維立體混合機中混合兩分鐘。(6)、壓片調節壓片速度為15rpm,片劑硬度為8kg,片重201mg,將總混的物料進行壓片；在其過程中，要對片重，硬度，脆碎度等進行跟蹤測量以保證片劑要求的相應指標在可控範圍內；(7)、包衣將製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片進行歐巴代包衣，用歐巴代包衣後製得
的鹽酸曲美他嗪緩釋片，每片鹽酸曲美他嗪緩釋片中鹽酸曲美他嗪緩釋片的含量為35mg/片，收率為98. 80%。實施例2一種鹽酸曲美他嗪緩釋片，包括以下組分(按1000片計):
It酸曲美他嗪35.00g (17.4%)
羥丙甲基纖維素(SOOOOmPa · s-HOOOOmPa · S)
(緩釋骨架材料)40.00g (19.9%)
聚維酮 (粘合劑)W.00g(8%)
微晶纖維素(填充劑)107.60g(53.5%)
微粉矽膠(助流劑)0.40g (0.2%)
mnmk (潤滑劍)2.oog(i.o%)製備上述鹽酸曲美他嗪緩釋片的方法，包括以下步驟(I)、研磨和過篩將鹽酸曲美他嗪研磨成細粉，取鹽酸曲美他嗪細粉、羥丙甲基纖維素(SOOOOmPa M-UOOOOmPa · S)、聚維酮、微晶纖維素過40目篩，取微粉矽膠和硬脂酸鎂過80目篩；(2)、稱量準確稱取鹽酸曲美他嗪35. OOg,羥丙甲基纖維素(80000mPa · s_120000mPa · s) 40. OOg,聚維酮 16. OOg,微晶纖維素 107. 60g,微粉矽膠
0.4(^，硬脂酸鎂2.0(^，歐巴代(薄膜衣料為羥丙甲基纖維素)10. OOg備用；(3)、混合將稱量好的鹽酸曲美他嗪、羥丙甲基纖維素(80000mPa · s-120000mPa · s)、聚維酮、微晶纖維素、微粉娃膠於三維立體混合機中混合30min,再加入硬脂酸鎂I. OOg混合兩分鐘；(4)、幹法制粒將混合好的物料進行幹法制粒，幹法制粒製得的物料過20目篩粉碎整粒；(5)、總混將整粒後的顆粒與硬脂酸鎂I. OOg加入三維立體混合機中混合兩分鐘。(6)、壓片調節壓片速度為15rpm，片劑硬度為8kg，片重201mg，將總混的物料進行壓片；在其過程中，要對片重，硬度，脆碎度等進行跟蹤測量以保證片劑要求的相應指標在可控範圍內；(7)、包衣將製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片進行歐巴代包衣，用歐巴代包衣後製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片，每片鹽酸曲美他嗪緩釋片中鹽酸曲美他嗪緩釋片的含量為35mg/片，收率為98. 15%。實施例3一種鹽酸曲美他嗪緩釋片，包括以下組分(按1000片計):
鹽酸曲美他秦35.OOg (16.6%)
山齋酸晉油酯(緩釋骨架材料> 30.00g (14.2%)
羥兩甲基纖維素(3000mPa · s-5600mPa . s)
(緩釋骨架材料)16.00g (7.6%)
聚維酮(粘合劑)10.OOg (4.7%)
預膠化澱粉(填充劍)117.60g(55.7%)
微粉矽狡(助流劑)0.40g(0.2%)
硬脂驗麗(潤滑劑)2.00g(0.9%)製備上述鹽酸曲美他嗪緩釋片的方法，包括以下步驟(I)、研磨和過篩將鹽酸曲美他嗪研磨成細粉，取鹽酸曲美他嗪細粉、山嵛酸甘油酯、羥丙甲基纖維素、聚維酮、預膠化澱粉過40目篩，取微粉矽膠和硬脂酸鎂過80目篩；(2)、稱量準確稱取鹽酸曲美他嗪35. OOg,山嵛酸甘油酯30. 00g，羥丙甲基纖維素(3000mPa *s-5600mPa .s) 16. 00g，聚維酮 10. 00g，預膠化澱粉 117. 60g，微粉矽膠 0. 40g，硬脂酸鎂2. OOgo歐巴代(薄膜衣料為羥丙甲基纖維素)10. OOg備用；(3)、混合將稱量好的鹽酸曲美他嗪、羥丙甲基纖維素(3000mPa *s-5600mPa *s)、山嵛酸甘油酯、聚維酮、預膠化澱粉、微粉矽膠於三維立體混合機中混合30min，然後加入硬脂酸鎂I. OOg混合2分鐘；(4)、幹法制粒將混合好的物料進行幹法制粒，幹法制粒製得的物料過20目篩粉碎整粒；(5)、總混將整粒後的顆粒與I. OOg硬脂酸鎂加入三維立體混合機中混合兩分鐘。(6)、壓片調節壓片速度為15rpm，片劑硬度為9kg，片重211mg，將總混的物料進行壓片；在其過程中，要對片重，硬度，脆碎度等進行跟蹤測量以保證片劑要求的相應指標在可控範圍內；
(7)、包衣將製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片進行歐巴代包衣，用歐巴代包衣後製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片，每片鹽酸曲美他嗪緩釋片中鹽酸曲美他嗪緩釋片的含量為35mg/片，收率為97. 79%。實施例4一種鹽酸曲美他嗪緩釋片，包括以下組分(按1000片計):
藍酸曲美猶!嗪35.00g (14.5%)
鋒丙甲基纖維素(80000mPa · s420000mPa · s)
(緩釋骨架材料)36.00g (14.9%)
·聚維綱(粘合劑)12.00g(5.0%)
乙基纖維素(緩釋骨架材料)20.00g(8.3%)
微晶if維素(填充劍)!34.80g(55.9%)
微粉砝膠(助流劑)0.60g (0.2%)
硬脂酸鎂(潤滑劑)2.60g(1.0%)製備上述鹽酸曲美他嗪緩釋片的方法，包括以下步驟(I)、研磨和過篩將鹽酸曲美他嗪研磨成細粉，取鹽酸曲美他嗪細粉、羥丙甲基纖維素(80000mPa .S-UOOOOmPa *s)、聚維酮、微晶纖維素過40目篩，乙基纖維素過20目篩，微分矽膠和硬脂酸過80目篩；(2)、稱量準確稱取鹽酸曲美他嗪35. OOg,羥丙甲基纖維素(80000mPa · s_120000mPa · s) 36. OOg,乙基纖維素 20. 00g，微晶纖維素 134. 80g，聚維酮12. 00g，微粉矽膠O. 60g，硬脂酸鎂2. 60g ;歐巴代(薄膜衣料為羥丙甲基纖維素)10. OOg備用；(3)、混合將鹽酸曲美他嗪、輕丙甲基纖維素(80000mPa · s_120000mPa · s)、乙基纖維素、微晶纖維素、聚維酮和微粉矽膠加入三維立體混合機中，混合30分鐘，在混合物中加入Ig硬脂酸鎂混合2分鐘。(4)、幹法制粒將混合好的物料進行幹法制粒，幹法制粒製得的物料過20目篩粉碎整粒；(5)、總混將整粒後的顆粒與I. 6g硬脂酸鎂混合2分鐘；(6)、壓片調節壓片速度為15rpm,片劑硬度為8kg,片重241mg,將總混的物料進行壓片；在其過程中，要對片重，硬度，脆碎度等進行跟蹤測量以保證片劑要求的相應指標在可控範圍內；(7)、包衣將製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片進行歐巴代包衣，用歐巴代包衣後製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片，每片鹽酸曲美他嗪緩釋片中鹽酸曲美他嗪緩釋片的含量為35mg/片，收率為96. 80%。
實施例5一種鹽酸曲美他嗪緩釋片，包括以下組分(按1000片計):
欽Λ爾美他參35.00g (15.5%)羥丙甲基纖維素(12000mPa · s-21000mPa · s)
《緩釋骨架材料)32.00g (14.2%)
卡波姆(緩釋骨架材料)10.00g(4.4%)
聚維酮(猶合剩)11 .OOg (4.9%)
微晶纖維素(填充■)75.00g (33.2%)
甘露醇(填充劑)60.00g (26.5%)
微粉義膠(助流劃)0.50g (0.2%)
硬脂ft (潤滑劑)2.50g(Ll%)製備上述鹽酸曲美他嗪緩釋片的方法，包括以下步驟(I)、研磨和過篩將鹽酸曲美他嗪研磨成細粉，取鹽酸曲美他嗪細粉、羥丙甲基纖維素(12000mPa ·s-2IOOOmPa *s)、卡波姆、微晶纖維素、甘露醇過40目篩,微粉娃膠和硬脂酸過80目篩；(2)、稱量準確稱取鹽酸曲美他嗪35. OOg,羥丙甲基纖維素(12000mPa *s-21000mPa *s)32. 00g，卡波姆 10. 00g，微晶纖維素 75. 00g，甘露醇 60. 00g，微粉矽膠0.5g，硬脂酸2.50g。歐巴代(薄膜衣料為羥丙甲基纖維素)10.00g備用；(3)、將鹽酸曲美他嗪、羥丙甲基纖維素(12000mPa · s-2IOOOmPa · s)、卡波姆、微晶纖維素、甘露醇和微分矽膠在三維立體混合機中混合30分鐘，然後所得混合物與硬脂酸
I.OOg混合2分鐘；(4)、幹法制粒將混合好的物料進行幹法制粒，幹法制粒製得的物料過20目篩粉碎整粒；(4)、總混將整粒後的顆粒與I. 5g硬脂酸混合2分鐘；(5)、壓片調節壓片速度為15rpm,片劑硬度為7kg,片重226mg,將總混的物料進行壓片；在其過程中，要對片重，硬度，脆碎度等進行跟蹤測量以保證片劑要求的相應指標在可控範圍內；出)、包衣將製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片進行歐巴代包衣，用歐巴代包衣後製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片，每片鹽酸曲美他嗪緩釋片中鹽酸曲美他嗪緩釋片的含量為35mg/片，收率為98. 12%。實施例6一種鹽酸曲美他嗪緩釋片，包括以下組分(按1000片計):鹽酸曲美他嗪35.00g (15.2%)
幾丙曱基纖維素(80000mPa * s-120000mPa * s)
(緩釋骨架材料)26.00g (11.3%) 醋酸乙稀酯(緩釋骨架材料)27.00g (11.7%)
聚維酮(枯合劑)8.50g (3.7%)
微晶綷維素(填充劍)127.00g(55.0%)
滑石粉(助流劑)5.00g(2.2%)
硬腐酸(潤滑■)2.50g (0.9%)
製備上述鹽酸曲美他嗪緩釋片的方法，包括以下步驟(I)、研磨和過篩將鹽酸曲美他嗪研磨成細粉，取鹽酸曲美他嗪細粉、羥丙甲基纖維素(80000mPa · s-120000mPa · s)、醋酸乙烯酯和聚維酮的混合物(醋酸乙烯酯質量分數為76%，聚維酮的質量分數為24%)、微晶纖維素過40目篩，滑石粉和硬脂酸鎂過80目篩；(2)、稱量準確稱取鹽酸曲美他嗪35. OOg,羥丙甲基纖維素(80000mPa · s-120000mPa · s) 26. OOg,醋酸乙烯酯 27. OOg,聚維酮 8. 50g,微晶纖維素127. 00g，滑石粉5. 00g，硬脂酸2. 50g ;歐巴代(薄膜衣料為羥丙甲基纖維素)10. OOg備用；(3)、將鹽酸曲美他嗪、羥丙甲基纖維素(80000mPa · s_120000mPa · S)、醋酸乙烯酯、聚維酮、微晶纖維素和滑石粉在三維立體混合機中混合30分鐘，然後將所得混合物與硬脂酸I. OOg混合2分鐘；(4)、幹法制粒將混合好的物料進行幹法制粒，幹法制粒製得的物料過20目篩粉碎整粒；(4)、總混將整粒後的顆粒與I. 50g硬脂酸混合2分鐘；(5)、壓片調節壓片速度為15rpm，片劑硬度為8kg，片重231mg，將總混的物料進行壓片；在其過程中，要對片重，硬度，脆碎度等進行跟蹤測量以保證片劑要求的相應指標在可控範圍內；出)、包衣將製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片進行歐巴代包衣，用歐巴代包衣後製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片，每片鹽酸曲美他嗪緩釋片中鹽酸曲美他嗪緩釋片的含量為35mg/片，收率為97. 10%。實施例7一種鹽酸曲美他嗪緩釋片，包括以下組分(按1000片計):鹽酸曲美他嗓35.00g (18.04%)
羥丙甲基纖維素 C80000mPa · s-120000mPa · s)
(緩釋骨架材料)25.OOg (12.89%)
羥丙甲基纖維素(3mPa * s-6mPa * s)
(粘合劑)10.00g(5.〗5%)
磷酸氫鈣(填充劑)121.60g(62.68%)
微_腹(助流劑)0.40g (0.2%)
硬脂酸 (潤滑劑)2.00g(丨.03%)製備上述鹽酸曲美他嗪緩釋片的方法，包括以下步驟(I)、研磨和過篩將鹽酸曲美他嗪研磨成細粉，取鹽酸曲美他嗪細粉、羥丙甲基纖維素(80000mPa · s-120000mPa · s)、輕丙甲基纖維素(3mPa · s_6mPa · s)、憐酸氧I丐過 40目篩，取微粉矽膠和硬脂酸過80目篩；(2)、稱量準確稱取鹽酸曲美他嗪35. OOg,羥丙甲基纖維素(80000mPa · s-120000mPa · s) 25. 00g，羥丙甲基纖維素(3mPa · s_6mPa · s) 10. 00g，磷酸氫鈣121. 60g,微粉矽膠O. 40g,硬脂酸2. OOg,歐巴代(薄膜衣料為羥丙甲基纖維素)10. OOg
備用;(3)、混合將稱量好的鹽酸曲美他嗪、羥丙甲基纖維素(80000mPa · s-120000mPa · s)、輕丙甲基纖維素(3mPa · s_6mPa · s)、憐酸氫^丐、微粉娃膠於三維立體混合機中混合30min，再加入硬脂酸I. OOg混合兩分鐘；(4)、幹法制粒將混合好的物料進行幹法制粒，幹法制粒製得的物料過20目篩粉碎整粒；(5)、總混將整粒後的顆粒與硬脂酸I. OOg加入三維立體混合機中混合兩分鐘。(6)、壓片調節壓片速度為15rpm，片劑硬度為8kg，片重194mg，將總混的物料進行壓片；在其過程中，要對片重，硬度，脆碎度等進行跟蹤測量以保證片劑要求的相應指標在可控範圍內；(7)、包衣將製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片進行歐巴代包衣，用歐巴代包衣後製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片，每片鹽酸曲美他嗪緩釋片中鹽酸曲美他嗪緩釋片的含量為35mg/片，收率為98. 26%。實施例8一種鹽酸曲美他嗪緩釋片，包括以下組分(按1000片計)鹽酸曲美他秦35.00g (15.5%)
幾丙甲基纖維素(〗2000mPa · s-21 OOOmPa · s)
(緩釋骨架材料)30.00g (13.3%)
卡波姆(緩釋骨架材料)〗I .OOg (4.9%)
參丙甲基纖維素(3mPa * s-6 mPa * s)
(粘合劑)7.40g (3.3%)
微晶纖維素(填充劑)139.50g(61.7%)
微粉矽騰(助流劑>0.60g(0.3%)
硬廳ft鎂(潤滑劑)2J0g(l.l%)製備上述鹽酸曲美他嗪緩釋片的方法，包括以下步驟(I)、研磨和過篩將鹽酸曲美他嗪研磨成細粉，取鹽酸曲美他嗪細粉、羥丙甲基纖維素(12000mPa ·s-2IOOOmPa *s)、卡波姆、微晶纖維素、甘露醇過40目篩,微粉娃膠和硬脂酸過80目篩；(2)、稱量準確稱取鹽酸曲美他嗪35.00g，羥丙甲基纖維素(12000mPa · s-21000mPa · s)30. 00g，卡波姆 ll.OOg，羥丙甲基纖維素(3mPa · s-6mPa · s) 7. 40g,微晶纖維素139. 50g,，微粉矽膠O. 60g,硬脂酸鎂2. 50g。歐巴代(薄膜衣料為羥丙甲基纖維素)10. OOg備用；(3)、混合將所述鹽酸曲美他嗪、羥丙甲基纖維素、卡波姆、微晶纖維素、微粉矽膠於三維立體混合機中混合30min，再加入硬脂酸混合兩分鐘；(4)、幹法制粒將混合好的物料進行幹法制粒，幹法制粒製得的物料過20目篩粉碎整粒；(5)、總混將整粒後的顆粒與硬脂酸I. OOg加入三維立體混合機中混合兩分鐘。(6)、壓片調節壓片速度為15rpm,片劑硬度為8kg,片重226mg,將總混的物料進行壓片；在其過程中，要對片重，硬度，脆碎度等進行跟蹤測量以保證片劑要求的相應指標在可控範圍內；(7)、包衣將製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片進行歐巴代包衣，用歐巴代包衣後製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片，每片鹽酸曲美他嗪緩釋片中鹽酸曲美他嗪緩釋片的含量為35mg/片，收率為97. 06%。實施例9一種鹽酸曲美他嗪緩釋片，包括以下組分(按1000片計):鹽酸曲美他嗪35.00g (17.5%)
寒雨甲基纖維素(12000mPa · s-21OOOmPa · s)
(緩釋骨架材料)44.00g (22%)
幾丙甲基纖維素(3mPa · s-6mPa · s)
(粘合劑)I O-OOg (5%)
磷酸氫鶴(填充劑)48.00g (24%)
微晶纖維素〗02 (填充劑》60.60g (30.3%)微粉矽膠(助流劑)0.40g (0.2%)
硬脂酸 (潤滑劑)2_00g(l%)製備上述鹽酸曲美他嗪緩釋片的方法，包括以下步驟(I)、研磨和過篩將鹽酸曲美他嗪研磨成細粉，取鹽酸曲美他嗪細粉、羥丙甲基纖維素(12000mPa · s-2IOOOmPa · s)、輕丙甲基纖維素(3mPa · s_6mPa · s)、磷酸氫I丐、微晶纖維素102過40目篩，取微粉矽膠和硬脂酸過80目篩；(2)、稱量準確稱取鹽酸曲美他嗪35. OOg,羥丙甲基纖維素(12000mPa · s-2IOOOmPa · s) 44. OOg,輕丙甲基纖維素(3mPa · s_6mPa · s) 10. OOg,憐酸氫隹丐48. 00g，微晶纖維素10260. 6g、微粉矽膠0. 40g，硬脂酸2. 00g，歐巴代(薄膜衣料為羥丙甲基纖維素)10. OOg備用；(3)、混合將稱量好的鹽酸曲美他嗪、羥丙甲基纖維素 (12000mPa · s-2IOOOmPa · s)、輕丙甲基纖維素(3mPa · s_6mPa · s)、磷酸氫I丐、微晶纖維素102、微粉矽膠於三維立體混合機中混合30min，再加入硬脂酸混合兩分鐘；(4)、幹法制粒將混合好的物料進行幹法制粒，幹法制粒製得的物料過20目篩粉碎整粒；(5)、總混將整粒後的顆粒與硬脂酸加入三維立體混合機中混合兩分鐘。(6)、壓片調節壓片速度為15rpm，片劑硬度為8kg，片重200mg，將總混的物料進行壓片；在其過程中，要對片重，硬度，脆碎度等進行跟蹤測量以保證片劑要求的相應指標在可控範圍內；(7)、包衣將製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片進行歐巴代包衣，用歐巴代包衣後製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片，每片鹽酸曲美他嗪緩釋片中鹽酸曲美他嗪緩釋片的含量為35mg/片，收率為98. 57%。實施例10對照組的鹽酸曲美他嗪緩釋片包括高比例的緩釋骨架材料，是採用普通溼法制粒工藝製得的，具體包括以下組分(按1000片計)鹽酸曲美他嗪35.00g (17.5%)
幾丙甲基纖維素(3000mPa · s-5600mPa * s)
(緩釋骨架材料)74.00g (37%) 聚維酮(粘合劍)8.70g (4.35%)
磷酸氫銷(填充剩)80.90g (40.45%)
(助流劑)0 40g (0.2%)
硬騰酸 (調滑劑)1.00g(0.5%)製備上述鹽酸曲美他嗪緩釋片的方法，包括以下步驟 (I)、研磨和過篩將鹽酸曲美他嗪研磨成細粉，取鹽酸曲美他嗪細粉、羥丙甲基纖維素(3000mPa · s-5600mPa · s)、聚維酮、磷酸氫韓、過40目篩,取微粉娃膠和硬脂酸過80目篩；(2)、稱量準確稱取鹽酸曲美他嗪35. OOg,羥丙甲基纖維素(3000mPa · s-5600mPa · s) 74. OOg,聚維酮 8. 70g,磷酸氫鈣 80. 90g,微粉矽膠 O. 40g,硬脂酸l.OOg，歐巴代(薄膜衣料為羥丙甲基纖維素)10. OOg備用；(3)、溼法制粒將稱量好的鹽酸曲美他嗪、聚維酮、磷酸氫鈣混合，然後用足量的純水以溼潤混合物，利用溼法制粒機，進行溼法制粒，調節混合速度為400rpm，剪切速度為600rpm進行制粒，經乾燥得含藥顆粒，並將含藥顆粒進行整粒；(4)、混合將溼法制粒製得的顆粒與羥丙甲基纖維素混合，混合時間20分鐘，混合轉速25rpm。(5)、總混將步驟與硬脂酸加入三維立體混合機中混合兩分鐘。(6)、壓片調節壓片速度為15rpm,片劑硬度為8kg,片重200mg,將總混的物料進行壓片；在其過程中，要對片重，硬度，脆碎度等進行跟蹤測量以保證片劑要求的相應指標在可控範圍內；(7)、包衣將製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片進行歐巴代包衣，用歐巴代包衣後製得的鹽酸曲美他嗪緩釋片，每片鹽酸曲美他嗪緩釋片中鹽酸曲美他嗪緩釋片的含量為35mg/片，收率為95%。對照組產品處方成本(1000片)見表1，能耗與人工成本(1000片)見表2。表I對照組產品處方成本(1000片)
組分__價格(元/kg) 處方含量(g) 處方成本(元)
鹽酸曲美他嗪一1600~ 35.00 — 56
羥丙甲基纖維素 —450~ 74.00 — 33.3
聚維酮一 160~8. 70I. 392
磷酸氫鈣一 72~80.905.825
微粉矽膠_ 1300.400.052—
硬脂酸一 15_1.000.015
合計I 200I 96. 584
表2對照組能耗與人工成本(1000片)
權利要求
1.一種鹽酸曲美他嗪緩釋片，其特徵在於，以質量百分含量計，包括以下組分 鹽酸曲美他嗪S%-60% 緩釋骨架材料 10%-24% 粘合劑1%-8% 填充劑20%-80%助流劑0.1%-5%潤滑劑0.2%-3%; 所述緩釋骨架材料選自乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素(3000mPa M-UOOOOmPa *s)、羥甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、果膠、瓊月旨、山嵛酸甘油酯、醋酸乙烯酯、單硬脂酸甘油酯、聚維酮、卡波姆中的一種或幾種。
2.根據權利要求I所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片，其特徵在於，以質量百分數計，包括以下組分 鹽酸曲美他嗪7%-50% 緩釋骨架材料15%-24% 枯合劑3%-8%填充劑30%-70%助流劑0.1%-5%潤滑劑0.5%-3%α
3.根據權利要求2所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片，其特徵在於，以質量百分數計，包括以下組分 鹽酸曲美他嗪14%-18% 緩釋骨架材料18%-24% 粘合劑4%-8% 填充劑47%-63% 助流劑0.2%-3% 潤滑劑0.5%-1,0%
4.根據權利要求1-3任一所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片，其特徵在於，所述填充劑選自微晶纖維素、磷酸氫鈣、碳酸鈣、可壓性澱粉、乳糖、糊精、甘露醇、尤特奇、預膠化澱粉中的一種或幾種；所述粘合劑選自聚維酮、羥丙甲基纖維素、雅克宜、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、明膠、阿拉伯膠中的一種或幾種；所述助流劑選自微粉矽膠或滑石粉中的一種或兩種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣中的一種或幾種。
5.根據權利要求1-3任一項所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片，其特徵在於，所述緩釋骨架材料為粘度3000mPa · s-120000mPa · s的輕丙甲基纖維素、卡波姆或山箭酸甘油酯。
6.根據權利要求1-3任一項所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片，其特徵在於，所述填充劑選自磷酸氫I丐、微晶纖維素中的一種或兩種；所述粘合劑選自聚維酮、粘度3mPa · s-6mPa · s的羥丙甲基纖維素中的一種或兩種，所述的助流劑為微粉矽膠；所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
7.一種製備權利要求1-6任一所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片的方法，其特徵在於，包括以下步驟 (1)、混合將稱量好的鹽酸曲美他嗪、緩釋骨架材料、填充劑、粘合劑混合均勻後，再與部分潤滑劑混合； (2)、制粒將混合均勻的混合物，壓縮成大片或板狀物，過篩粉碎整粒； (3)、總混與所述助流劑混合，再與剩餘的潤滑劑混合； (4)、壓片壓片，即得。
8.根據權利要求7所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片的製備方法，其特徵在於，所述步驟(2)中採用幹法制粒。
9.根據權利要求7所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片的製備方法，其特徵在於，所述步驟(2)中過20-40目篩粉碎整粒。
10.根據權利要求7所述的鹽酸曲美他嗪緩釋片的製備方法，其特徵在於，所述步驟(4)後還有包衣的步驟。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸曲美他嗪緩釋片及其製備方法，所述緩釋片，以質量百分數計，包括以下組分鹽酸曲美他嗪5％-60％、緩釋骨架材料10％-25％、粘合劑1％-8％、填充劑20％-80％、助流劑0.1％-5％、潤滑劑0.2％-3％。本發明的鹽酸曲美他嗪緩釋片通過加入緩釋骨架材料可緩慢均勻地釋放藥物，達到釋放速度調控，降低藥物峰谷值比，提高藥效，減少藥物的毒副反應，減少每天服藥次數，提高病人對藥物的依從性。本發明的鹽酸曲美緩釋片的製備方法工藝簡單，無需特殊處理生產設備、成本低廉，有利於產品的批次放大和工業化生產。
文檔編號A61K9/28GK102885795SQ20121042864
公開日2013年1月23日 申請日期2012年10月31日 優先權日2012年10月31日
發明者劉鋒, 王世剛, 曹付春, 周偉傑, 莫華絲 申請人:廣州帝奇醫藥技術有限公司