具有官能化烷基的單烷基肼的連續合成方法
2023-05-26 03:54:51
專利名稱：具有官能化烷基的單烷基肼的連續合成方法
技術領域：
本發明涉及具有官能化烷基的單烷基肼的連續合成方法。
背景技術：
在本發明的內容中，「單烷基肼」理解為具有化學式NH2-NH-R的任意肼，其中R代表官能化烷基，即包含至少一個選自下列基團的官能團不飽和碳-碳(如烯丙基肼)或碳-氮基團、羥基(如2-羥基乙基肼)、烷氧基(如2-甲氧基乙基肼)或苯氧基(如Ph-O-CH2-CH2-NH-NH2)、羧酸基團、叔胺官能團(如(Me)2N-CH2-CH2-NH-NH2)或苯基(如Ph-CH2-NH-NH2)。
單烷基肼特別是烯丙基肼是常被用作製藥中間體的化合物。
目前，在科學文獻中所描述的僅有的合成方法要求水合肼(N2H4)和亞硝胺。在合成烯丙基肼的具體情況下，第一種方法包括將1.28摩爾烯丙基溴逐步加入8.96摩爾的一水合肼，這對應於摩爾比為7。在加入期間，溫度必須保持低於40℃。然後在70℃下回流加熱反應混合物一小時。在用醚萃取並且蒸餾之後，獲得由57％的單烯丙基肼(CH2＝CHCH2NHNH2)、11％的二烯丙基肼((CH2＝CHCH2)2NNH2)和三烯丙基肼組成的混合物。採用更高的摩爾比減少單烯丙基肼的量，同時有利於二烯丙基肼((CH2＝CHCH2)2NNH2的產率為34.6％)。烯丙基化的困難在於非選擇性水平以及單、二和三烯丙基肼/水/N2H4混合物中烯丙基肼的分離(Loffe B.V等人，Zh.Org.Khim(1967)3(6)，938-8)。已經提交了要求各種方法以得到高純度化合物的一系列專利(JP 93-256100；JP 93-261194；JP 7118218；JP 7112963)。
第二種合成烯丙基肼的方法包括烯丙基肼的低溫(5℃)亞硝化，接著在醚合介質中進行亞硝化衍生物(1-亞硝基烯丙基肼)的化學加氫(LiAlH4)。反應產率不超過42％。但是，由於毒性原因必須非常謹慎地處理來自第一步的產物(它是高致癌性化合物)，這使得它的工業化生產存在問題。而且，LiAlH4的使用要求不存在痕量的水、水密反應器和無水溶劑(二乙醚)，其結果是增加了引燃反應化合物的風險。
而且，公認所謂「Raschig」反應可以被用來製備各種肼，其包括通過氨與次氯酸鈉溶液反應合成一氯胺以及使由此形成的一氯胺與胺反應以獲得對應的肼。這種方法相當難於實施，這是由於它需要兩個不同的步驟，第一步是在低溫下進行一氯胺的合成，第二步是在高溫下進行肼的合成。另外，一氯胺必須在中間產物溶液中存在充分過量的胺，以避免二次降解反應，隨後這種方法通常需要極大量的待處理的溶液。但是，這種方法不能用於製備所有的烷基肼，特別是不能製備單取代烷基肼。而且，合成溶液的處理需要萃取水和隨後的胺，這需要昂貴的操作。
發明內容
現在，本發明人已經發明了單烷基肼特別是烯丙基肼的新型合成方法。連續實施的這種方法是基於Raschig法的調換(transposition)，它包括通過在低溫下次氯酸鈉對氨的作用來製備氯胺，然後在均勻或非均勻介質中使所得氯胺與烷基胺作用，接著回收胺並萃取由此形成的肼。起始胺可以重複利用。
本發明可通過簡單和經濟的方法獲得烷基肼。
因此，本發明的目的是提供化學式NH2-NH-R (I)的單烷基肼的連續合成方法，其中R獨立地代表C2-C6烯基、C2-C6炔基、含至少一個亞胺官能團(-C＝N-)的線型C1-C5烷基、或帶有至少一個選自OH、C1-C6烷氧基、C＝NH、C≡N、苯氧基、COOH、COO-C1-C6烷基、苯基或NR3R4的官能團的線型或支鏈C1-C6烷基，R3和R4各自獨立地代表C1-C6烷基或形成C2-C6環，其中該方法包括下列連續步驟a)使一氯胺在鹼性介質中、於25-45℃的溫度下與化學式NH2-R(II)的無水胺反應，從而在合適的反應器中合成化學式I的單烷基肼，其中R具有與化學式I中相同的意義；然後b)在冷卻使得分層介質的溫度不超過化合物的沸點的條件下，通過加入無水氫氧化鈉使在步驟a之後獲得的溶液分層為有機相和水相，和
c)從由此獲得的有機相中分離化學式I的單烷基肼。
在步驟a期間，有利的是同時引入一氯胺和化學式II的無水胺。
步驟a中化學式I的單烷基肼的合成是在適當的反應器、均勻介質或非均勻介質中實施的，有利的反應器是攪拌管式反應器。管式反應器可避免新生的單烷基肼和一氯胺之間接觸並由此可避免在這兩種試劑之間的氧化還原反應。反應前沿沿著管移動並且單烷基肼不再與在反應器底部注入的一氯胺接觸。
根據本發明的有利的變化方案，步驟a的反應介質中氫氧基離子的濃度為0.3-0.8mol/l。
根據本發明的有利的變化方案，在步驟a中，式II的無水胺/一氯胺的摩爾比為18-30，包括端值。反應時間可以變化並且取決於進行反應的溫度以及反應物的濃度比。例如在合成單烯丙基肼的情況下，在給定的濃度比範圍內和25℃下，反應時間約為2-10分鐘。
根據本發明的有利的變化方案，在步驟a之前，通過加入氫氧化鈉溶液使氫氧化鈉溶液的重量濃度為2％-6％，從而使一氯胺在混合器中鹼化。有利的是將混合器保持在-10℃-5℃的溫度下。
因此，根據本發明的有利的變化方案，一氯胺與式II的無水胺的反應是在25-45℃的溫度、氫氧化鈉水溶液存在下進行的。當步驟a離開反應器時，即反應結束時，氫氧化鈉的濃度低於0.3mol/l。氫氧化鈉濃度必須不太高，這是由於如果太高則反應混合物具有通過鹽析而分層的風險。如果發生鹽析，則需要使用攪拌活塞流反應器。
在單烷基肼合成反應期間，還形成鹽酸。一氯胺的鹼化即加入強鹼例如氫氧化鈉可中和所形成的酸，從而避免在混合時胺的任何局部質子化以及由此避免可導致形成二或三取代的烷基肼的取代一氯胺的形成。加入的強鹼量必須足夠中和所有形成的酸。而且，肼的形成速度隨介質的鹼度增加而增加，對降解反應而言情況並非如此，例如新生的肼被氯胺所氧化。
有利的是，同時將優選鹼化的一氯胺和式II的無水胺引入反應器。以一定的流速加入式II的無水胺和一氯胺，使得無水胺和一氯胺的摩爾濃度比有利地為18-30，包括端值。在合成單烯丙基肼的情況下，在均勻介質中進行合成反應。
在步驟b期間，有利的是加入一定量的無水氫氧化鈉，使得氫氧化鈉的重量濃度為10％-35％，優選30％。在此條件下，介質分層為兩相，其中一相即輕相(有機相)富集幾乎全部的有機分子，具體是單烷基肼和初始胺。這種利用氫氧化鈉的處理使得可根據胺和單烷基肼的有機特徵(碳原子數)通過分層去除至少70wt％-80wt％、有利的是約85wt％的存在於反應介質中的水，並且可利用鹽萃取在下層相(水相)中形成的氨。水含量隨碳原子數增加而減少，相反，如果存在親水性官能團則增加。
在合成烯丙基肼的情況下，例如步驟b的分層介質的溫度必須不超過80℃。
步驟c有利地包括下列連續步驟i)通過蒸餾在步驟b後所獲得的有機相，來分離未反應的式II的無水胺和式I的單烷基肼的濃縮溶液；然後ii)如果需要，純化前述式I的單烷基肼的濃縮溶液。
蒸餾有利的是在大氣壓力下實施，這使得可在等於或稍高於前述胺的沸點的溫度下，在柱的前部回收全部未反應的式II的初始無水胺，而不導致形成具有更高沸點的單烷基肼。
有利的是，將在步驟i後回收的前述胺重新注入到步驟a的反應器中。可以將前述胺不經附加處理而直接再注入步驟a的反應器中，在此形成單烷基肼。如果需要，可以有利地通過蒸餾而純化式I的單烷基肼的濃縮溶液，這可以在大氣壓力下實施。這種被稱為最終調整(final correction)的蒸餾使得可以在柱的前部獲得濃度高於95％、有利的是高於99％的單烷基肼。在前述蒸餾之前可進行以下步驟通過加入一定量的無水氫氧化鈉使得氫氧化鈉的重量濃度為30％-50％，而使所述濃縮溶液分層為有機相和水相。這種分層步驟可除去可能仍存在於在步驟i之後獲得的濃縮單烷基肼溶液中的水。
有利的是，根據包括下列連續步驟的方法來製備在步驟a中引入的一氯胺α)製備具有36°-100°氯滴定度(chlorometric degree)的次氯酸鈉水溶液，可以通過稀釋具有100°-120°氯滴定度的次氯酸溶液來製備；然後β)使氫氧化銨和氯化銨溶液與在步驟α之後獲得的次氯酸鈉水溶液在弱鹼性介質中、-15--7℃的溫度下反應，以形成前述一氯胺。
在本發明的內容中，措辭「弱鹼性介質」理解為pH值約10±1的介質。
氫氧化銨和氯化銨溶液相對於次氯酸鈉水溶液的摩爾比有利地為2.5-3，包括端值。
氯化銨對氫氧化銨的摩爾比有利地為0.1-1.75，包括端值，更有利的是約為0.65。
如果用於步驟α中的氯化試劑是通過稀釋100-120°氯滴定度的高濃度次氯酸溶液而獲得的，則這種稀釋的優點在於減少40％的氯化鈉含量。這種對環境友好的處理允許漂白溶液冷卻到-15℃而沒有結晶的風險。
作為本發明目的而開發的方法可獲得對一定水平的單烷基肼的優異選擇性，而不出現其二或三取代的形式，與採用烷基化的處理相比，這是主要獨創性之一。可以認為，根據本發明的合成方法不會導致二或三取代的產物。實際上，未取代的胺試劑即具體說明的一氯胺，通過SN2親核取代將其NH2-基給予式II的胺。由此所產生的單取代烷基肼將保留與前體胺相同的取代程度。這種易於實施的方法避免了在H2O-N2H4混合物存在下分離單烷基肼的各種以前的複雜處理。
因此本發明的方法不僅可連續合成單烷基肼而不形成任何有毒的中間物，而且本發明方法還可以以相對低的成本獲得前述肼。
在完全非限制性的基礎上，實施例給出了本發明方法的詳細描述，本發明方法的示意圖在
圖1中示出。
所用縮寫的含義R1反應器1M混合器R2反應器2CD11號蒸餾柱CD22號蒸餾柱1無水烯丙基肼2烯丙基肼3水+NH3+NaCl+NaOH溶液實施例單烯丙基肼的連續製備[31]所有指示的量符合單位制(unit system)並且是相對於注入的1升次氯酸。
將通過稀釋50％的高濃度次氯酸溶液(100-120°氯滴定度，稀釋後為[NaOCl]＝2.14mol/l，[NaCl]＝0.85mol/l)製備的一升次氯酸鈉溶液以及一升含有3.60mol/l濃度的氨和2.38mol/l濃度的氯化銨的溶液分別以5ml/min的速率(即6g/min的48°氯滴定度的次氯酸溶液和5.05g/min的NH3+NH4Cl氨混合物)連續注入到攪拌反應器(R1)中。
反應器內的溫度保持在-8--11℃，反應pH值約為10。當從R1中移除時，獲得濃度大於1mol/l的一氯胺溶液，其對應於幾乎100％的相對於次氯酸鈉的產率。
當從R1中移除時，通過將氫氧化鈉濃溶液(0.39升，30wt％)連續引入保持在-9--11℃低溫下的雙壁混合器(M)中而使以上所獲得的一氯胺溶液(2升)鹼化，利用磁驅動器保證均勻化。
利用攪拌管式反應器(R2)來實施單烯丙基肼的合成。利用計量泵將來自混合器M的容器的鹼化一氯胺(2.39升)和無水烯丙基肼(3.25升，密度0.760，重2.46kg)在反應器的底部同時引入。無水烯丙基肼的流速為16.46ml/min，部分反應在在35℃的均勻介質中進行。從R2排出時，NaOH的最終濃度是0.3mol/l。
本發明方法的特徵在於，在冷卻使得溫度不超過45℃的條件下，根據30％-40％的優選重量濃度將一定量的氫氧化鈉加入均勻反應液體(5.6kg)中。在這些條件下，獲得兩相，其中一相即輕相(約2kg)含有全部的有機物，即單烯丙基肼和過量的烯丙基胺。因此這種處理可除去80wt％-85wt％的存在於合成溶液中的水。
然後，獲得單烯丙基肼需要兩個連續步驟-通過在大氣壓力下對相的蒸餾而回收未反應的烯丙基胺，在52℃下回收約1.7kg的無水胺(蒸餾柱CD1)，不經處理將其再注入反應器R2中。
-在通過加入氫氧化鈉(40％-50％)而分離後，純化得自柱(蒸餾柱CD2)底部的溶液。在純化前，輕相具有至少95％的單烯丙基肼濃度。
純化後，獲得具有純度大於99％的單烯丙基肼。單烯丙基肼相對於所消耗的烯丙基胺的產率大於80％。
權利要求
1.化學式NH2-NH-R(I)的單烷基肼的連續合成方法，其中R獨立地代表C2-C6烯基、C2-C6炔基、含至少一個亞胺官能團(-C＝N-)的線型C1-C5烷基、或帶有至少一個選自OH、C1-C6烷氧基、C＝NH、C≡N、苯氧基、COOH、COO-C1-C6烷基、苯基或NR3R4官能團的線型或支鏈C1-C6烷基，R3和R4各自獨立地代表C1-C6烷基或形成C2-C6環，其中該方法包括下列連續步驟a)通過使一氯胺在鹼性介質中於25-45℃的溫度下與化學式NH2-R(II)的無水胺反應，而在合適的反應器中合成化學式I的單烷基肼，R具有與式I中相同的意義；然後b)在冷卻使得分層介質的溫度不超過化合物的沸點的條件下，通過加入無水氫氧化鈉使在步驟a之後獲得的溶液分層為有機相和水相，和c)從由此獲得的有機相中分離化學式I的單烷基肼。
2.根據權利要求1的方法，其中，在步驟a中，化學式II的無水胺/一氯胺的摩爾比為18-30。
3.根據權利要求1或2中之一的方法，其中在步驟a中使用的合適的反應器是攪拌管式反應器。
4.根據前述權利要求中任一項的方法，其中在步驟a之前，通過加入氫氧化鈉溶液使得氫氧化鈉溶液的重量濃度為2％-6％而使一氯胺在混合器中鹼化。
5.根據權利要求4的方法，其中將混合器保持在-10-5℃的溫度下。
6.根據前述權利要求中任一項的方法，其中在步驟b期間加入的無水氫氧化鈉的量為使得氫氧化鈉的重量濃度為10％-35％。
7.根據前述權利要求中任一項的方法，其中步驟c包括下列連續步驟i)通過蒸餾在步驟b之後所獲得的有機相來分離未反應的化學式II的無水胺以及化學式I的單烷基肼的濃縮溶液；然後ii)如果需要，純化前述化學式I的單烷基肼的濃縮溶液。
8.根據權利要求7的方法，其中將在步驟i之後回收的前述未反應的化學式II無水胺重新注入到步驟a的反應器中。
9.根據權利要求7的方法，其中通過蒸餾而純化化學式I的單烷基肼的濃縮溶液，在所述蒸餾之前可進行以下步驟通過加入無水氫氧化鈉使得氫氧化鈉的重量濃度為30％-50％，從而使所述濃縮溶液分層為有機相和水相。
10.根據前述權利要求中任一項的方法，其中根據包括下列連續步驟的方法來製備一氯胺α)製備具有36°-100°氯滴定度的次氯酸鈉水溶液，可以通過稀釋具有100°-120°氯滴定度的次氯酸溶液來製備；然後β)使氫氧化銨和氯化銨溶液與在步驟α之後獲得的次氯酸鈉水溶液在弱鹼性介質中、-15--7℃的溫度下反應，以形成前述一氯胺。
11.根據權利要求10的方法，其中氫氧化銨和氯化銨溶液與次氯酸鈉水溶液的摩爾比有利地為2.5-3。
12.根據權利要求10或11的方法，其中氯化銨與氫氧化銨的摩爾比有利地為0.1-1.75，更有利的是約0.65。
全文摘要
本發明涉及具有官能化烷基的單烷基肼的連續合成方法。本發明方法的特徵在於，它包括通過使無水胺與一氯胺反應合成單烷基肼、加入無水氫氧化鈉使含有合成單烷基肼的溶液分層為有機相和水相的步驟。本發明可用於獲得關於單烷基肼的優異選擇性，而不出現其二或三取代的形式。根據本發明，收集未反應的起始胺並且不經任何附加處理而直接重複利用。
文檔編號C07C243/16GK1894204SQ200480037621
公開日2007年1月10日 申請日期2004年12月17日 優先權日2003年12月17日
發明者亨利·德拉呂, 塞西爾·科拉斯-杜裡舍, 雅克·貝爾泰, 菲利普·勒朗 申請人:伊索凱姆公司, 國家科學研究中心, 克洛德·貝納爾-裡昂第一大學