生物相容的生物可降解的煙麴黴素類似物軛合物的製作方法

2023-05-26 18:08:41

專利名稱：生物相容的生物可降解的煙麴黴素類似物軛合物的製作方法
技術領域：
本文描述了煙麴黴素類似物的多聚體軛合物，包含煙麴黴素類似物軛合物的組合 物，和煙麴黴素類似物。也描述了治療或預防癌症或治療血管生成疾病的方法，該方法包括 施用有效量的煙麴黴素類似物軛合物。也描述了治療或預防癌症或治療血管生成疾病的方 法，該方法包括施用有效量的煙麴黴素類似物。
背景技術：
血管生成是形成新的血管的基本過程，且對於多種正常的身體活動(諸如生殖、 發育和傷口修復)是必需的。儘管未完全理解該過程，據認為其包括既促進又抑制內皮細 胞(毛細血管的原代細胞)的生長的分子的複雜相互作用。在正常狀況下，這些分子似乎 將微脈管系統維持在靜止狀態(即，無毛細管生長的一種)持續很長的周期，其可以持續 長達數周或在某些情況下幾十年。然而，必要時(諸如傷口修復時)，同樣是這些細胞可 以進行快速的增殖並在五天的周期內周轉(Folkman, J.和Shing，Y.，(1992) Journal of Biological Chemistry,267(16) :10931_10934 和 Folkman， J.和 Klagsbrun， M. ， (1987) Science, 235 442-447)。儘管在正常狀態下血管生成是高度受調節的過程，但是許多疾病(以「血管生成 疾病」為特徵)受持久的失調的血管生成驅動。除非另外說明，否則失調的血管生成可以直 接引起特定的疾病或加重已存在的病理狀態。例如，實體瘤的生長和轉移是血管生成依賴 性的(Folkman, J.，(1986)Cancer Research,46 :467_473禾口Folkman, J.，(1989) Journal of the NationalCancer Institute，82 :4_6)。已經顯示擴大至大於2mm的腫瘤必須獲得它 們自己的血液供應且通過誘導新的毛細血管的生長來完成。這些新的血管埋入腫瘤後，它 們為腫瘤細胞進入循環和轉移至諸如肝、肺或骨等遠處部位提供方式(Weidner，N.等人， (1991) The New England Journal of Medicine, 324 (1) : 1-8)。在另一實例中，眼部新生血 管生成已經被牽涉作為失明的最普遍的原因且支配約20種眼部疾病。在一些現有的病症 諸如關節炎中，新形成的毛細血管侵入關節並毀壞軟骨。在糖尿病中，在視網膜中形成的新的毛細血管侵入玻璃體，出血，並引起失明。煙麴黴素是被用作抗菌和抗原生動物的已知化合物。其理化性質和製備方法是熟 知的(美國專利第 2，803，586 號和 Turner，J.和 Tarbell，J.，(1962)Proc. Nat. Acad. Sci. USA,48 :733-735)。也已經報導煙麴黴素和煙麴黴素類似物中的一些類型表現抗血管生成 活性。然而，所述抑制劑(例如，TNP-470)的使用可能受它們的快速代謝降解，不穩定的血 液水平和劑量限制性中樞神經系統(CNS)副作用限制。此外，這些分子具有使它們用作治 療是不期望的物理性質和化學性質，例如，低水溶性、非常短的半衰期值、不可接受的神經 毒性副作用和對正常血管生成過程的可能的幹擾。藥物遞送系統領域的一個目標是經可以通過生理學或化學觸動器控制治療劑的 施用速率和時間的系統將藥物完整的遞送到身體的特異靶向區域。在過去的十年中，諸如 聚合微球、聚合物微團、可溶聚合物和水凝膠型材料等材料已經顯示在提高靶向特異性、降 低系統藥物毒性、提高治療吸收率和為藥物提供保護防止生物化學降解中是有效的，且因 此已經顯示用於生物醫藥應用，特別是作為藥物遞送裝置的組分的巨大的潛力。儘管知道煙麴黴素衍生物是有用的，但是它們還未成功地被用作治療，因為未能 克服這些化合物的低水溶性、短半衰期值和神經毒性副作用的問題。因此，對於比目前已知 的血管生成抑制劑更有效的、更低神經毒性的、更穩定的和/或具有更長血清半衰期的血 管生成抑制劑仍然存在需要。藥物遞送平臺技術和煙麴黴素衍生物的組合產生可用於治療 與血管生成相關的疾病和疾病狀態的新的藥劑。附圖簡述

圖1描述煙麴黴素軛合物在小鼠模型中對抗B16黑素瘤細胞的活性。圖2描述煙麴黴素軛合物在小鼠模型中對抗A2058人類黑素瘤細胞的活性。圖3描述煙麴黴素軛合物在小鼠模型中對抗PC3人類前列腺癌細胞的活性。圖4和圖5描述使用曠場行為事件測定(Open Field Behavioral Eventsassay), 煙麴黴素軛合物在小鼠中對行為模式的影響。圖6描述在大鼠CSF中煙麴黴素軛合物(Fm-類似物)的聚集。發明簡述在一方面，提供包括直接地或間接地軛合到水溶性聚醛(polyal)的至少一種煙 麴黴素類似物的生物相容的生物可降解的軛合物，該軛合物具有式I的結構[煙麴黴素類似物]m_聚醛I其中煙麴黴素類似物是顯示MetAP-2抑制的任何煙麴黴素核結構；m是1至40的整數；且聚醛是在位於聚合物的主鏈中的每個單體單元中具有至少一個縮醛氧原子或縮 酮氧原子的任何聚合物。在一些實施方案中，煙麴黴素類似物由式IIA表示
權利要求
式I的生物相容的生物可降解的軛合物[煙麴黴素類似物]m 聚醛I其中所述煙麴黴素類似物是顯示MetAP 2抑制的任何煙麴黴素核結構；m是1至40的整數；且所述聚醛是在位於聚合物的主鏈中的每個單體單元中具有至少一個縮醛氧原子或縮酮氧原子的任何聚合物。
2.如權利要求I所述的軛合物，其中所述煙麴黴素類似物具有核結構A
3.如權利要求1所述的軛合物，其中所述聚醛具有以下結構
4.式II的生物相容的生物可降解的軛合物
5.如權利要求4所述的軛合物，其中R是(2S，3R)-2-甲基_3_(3_甲基丁 _2_烯基)環氧乙烷基。
6.如權利要求4所述的軛合物，其中所述連接體是
7.如權利要求6所述的軛合物，其中L是-CH2-。
8.如權利要求6所述的軛合物，其中L是-0-。
9.如權利要求5所述的軛合物，其中所述聚醛具有以下結構
10.如權利要求9所述的軛合物，其中所述聚醛是聚(1-羥甲基亞乙基羥甲基-甲醛) [PHF]。
11.如權利要求10所述的軛合物，其中所述PHF具有從約40kDa至約IOOkDa的分子量。
12.如權利要求11所述的軛合物，其中所述PHF具有約70kDa的分子量。
13.式IV的生物相容的生物可降解的軛合物
14.如權利要求13所述的軛合物，其中Z是PHF。
15.如權利要求14所述的軛合物，其中所述PHF具有約70kDa的分子量。
16.如權利要求13所述的軛合物，其中X是O。
17.如權利要求13所述的軛合物，其中X是NH。
18.如權利要求13所述的軛合物，其中Y是-C(0) CH2CH2 (0) C-。
19.如權利要求13所述的軛合物，其中Y是-C(0) CH2CH2OCH2CH2 (0) C-。
20.如權利要求13所述的軛合物，其中Y是-C(0) CH2CH2CH2 (0) C-。
21.如權利要求13所述的軛合物，其中R是(2S，3R)-2-甲基-3- (3-甲基丁 -2-烯基) 環氧乙烷基。
22.如權利要求13所述的軛合物，其中Q是NH-胺基酸。
23.如權利要求13所述的軛合物，其中W是-C(O)NH-C1-C6烷基-芳基-。
24.如權利要求13所述的軛合物，其中W是-C(0) -NH-C (0) -C0-C6烷基-S-芳基-。
25.式V的化合物
26.包含權利要求1的軛合物或權利要求1的軛合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可 接受的載體的組合物。
27.如權利要求26所述的組合物，其中所述藥學上可接受的載體適合注射施用且所述 組合物包括可注射的劑量形式。
28.包含權利要求4的軛合物或權利要求4的軛合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可 接受的載體的組合物。
29.如權利要求28所述的組合物，其中所述藥學上可接受的載體適合注射施用且所述 組合物包括可注射的劑量形式。
30.包含權利要求13的軛合物或權利要求13的軛合物的藥學上可接受的鹽和藥學上 可接受的載體的組合物。
31.如權利要求30所述的組合物，其中所述藥學上可接受的載體適合注射施用且所述 組合物包括可注射的劑量形式。
32.包含權利要求25的化合物或權利要求25的化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上 可接受的載體的組合物。
33.一種治療癌症的方法，包括以有效治療癌症的量向需要所述治療的受治療者施用 權利要求1的軛合物或權利要求1的軛合物的藥學上可接受的鹽。
34.根據權利要求33所述的方法，其中所述癌症選自以下組成的組肛門癌、星形細胞 瘤、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、肝癌、睪丸癌、宮頸癌、肉瘤、血管瘤、食管癌、眼癌、喉癌、口癌、 間皮瘤、皮膚癌、骨髓瘤、口腔癌、直腸癌、喉癌、膀胱癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、 肺癌、結腸癌、胰腺癌、腎癌和胃癌。
35.一種治療血管生成疾病的方法，包括以有效抑制血管生成的量向需要所述治療的 受治療者施用權利要求1的軛合物或權利要求1的軛合物的藥學上可接受的鹽。
36.包含權利要求25的化合物或權利要求25的化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上 可接受的載體的組合物。
37.如權利要求36所述的組合物，其中所述藥學上可接受的載體適合注射施用且所述 組合物包括可注射的劑量形式。
38.一種治療癌症的方法，包括以有效治療癌症的量向需要所述治療的受治療者施用 權利要求25的化合物或權利要求25的化合物的藥學上可接受的鹽。
39.根據權利要求38所述的方法，其中所述癌症選自以下組成的組肛門癌、星形細胞 瘤、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、肝癌、睪丸癌、宮頸癌、肉瘤、血管瘤、食管癌、眼癌、喉癌、口癌、 間皮瘤、皮膚癌、骨髓瘤、口腔癌、直腸癌、喉癌、膀胱癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、 肺癌、結腸癌、胰腺癌、腎癌和胃癌。
40.一種治療血管生成疾病的方法，包括以有效抑制血管生成的量向需要所述治療的 受治療者施用權利要求25的化合物或權利要求25的化合物的藥學上可接受的鹽。
全文摘要
描述了煙麴黴素類似物多聚體軛合物，製備煙麴黴素類似物多聚體軛合物的方法，包含煙麴黴素類似物的多聚體軛合物的組合物，或用於治療癌症或治療血管生成疾病的方法，該方法包括向需要所述治療的受治療者施用有效量的煙麴黴素類似物的多聚體軛合物。還描述了新的煙麴黴素類似物，製備煙麴黴素類似物的方法，包含至少一種煙麴黴素類似物的組合物，或用於治療癌症或治療血管生成疾病的方法，該方法包括向需要所述治療的受治療者施用有效量的煙麴黴素類似物。
文檔編號C07D303/22GK101990441SQ200880122126
公開日2011年3月23日 申請日期2008年11月24日 優先權日2007年11月28日
發明者A·尤科維斯基, C·E·哈芒德, J·J·凱恩, L·C·阿庫利安, R·C·彼得, 切裡·A·斯蒂文森, 尹茂 申請人:默薩那治療學股份有限公司