一種複方替米考星固體分散劑及其製備方法與流程
2023-05-26 16:45:46 4
本發明屬於獸藥
技術領域：
，具體涉及一種複方替米考星固體分散劑及製備方法。
背景技術：
：替米考星為畜禽專用的大環內酯類抗生素，抗菌譜廣，且有很強的抗菌活性。對革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、黴形體、螺旋體等均有抑制作用，主要用來治療牛、山羊、綿羊、奶牛、豬、雞等動物因敏感菌引起的感染疾病。雖然替米考星具有以上優點，但替米考星本身具有一定的刺激性，會引起過敏反應，嚴重時對心臟有很大毒性，如果過快過大劑量靜脈或肌肉注射時，可能引起負性心力，導致動物死亡，因此替米考星主要採用內服或皮下注射方式給藥。目前國內外已有多家替米考星製劑上市，但絕大多數為粉劑，苦味過重，無法按藥典上推薦劑量（200～400g/噸飼料，按照替米考星有效物質計算）使用，嚴重影響豬只的採食量。在通過內服給藥時，由於替米考星味極苦，並有氣味，適口性差；另一方面，米考星在胃中不穩定，易降解且對胃黏膜具有刺激性，在給藥過程中會造成畜禽的厭食、噁心、嘔吐等不良症狀，甚至有些動物聞到替米考星的味道就不肯進食，造成給藥的失敗。替米考星的吸收部位在胃腸道的上端，為了克服其胃刺激性及酸不穩定性，因此其最佳劑型應該是一種腸溶製劑，該製劑在胃中有部分釋放，通常10％～30％，這樣既可以避免藥物對胃部的刺激，又可以達到最佳的抑菌濃度起到迅速起效的目的。隨著胃的蠕動，餘下部分藥物可以逐漸通過幽門進入腸道中，在腸道適宜的pH值的作用下溶解，釋放出藥物，使藥物進入體內循環系統，保持血藥濃度的平衡。因此，製備出一種具有適口性好、穩定性好以及具有雙釋放功能的替米考星口服製劑將會大大提高該藥物的食用舒適性。固體分散技術是將藥物以微粒、微晶或分子狀態等形式均勻分散在固體載體中的一項新型製劑技術。溶菌酶(lysozyme)，又稱胞壁質酶(muramidase)或N-乙醯胞壁質聚糖水解酶(N-acetylmuramidelycanohydrlase)，是一種廣泛存在於乳汁、唾液、眼淚、雞蛋清和魚卵中的天然酶，具有高效抑菌、殺菌、抗病毒的生物活性。它能夠分解殺滅諸如葡萄球菌屬、鏈球菌屬等革蘭陽性菌。可作為一種殺菌和營養添加劑，在醫藥、食品及生物化學領域廣泛應用，市場前景廣闊。由於該酶在抗病毒、殺菌消炎等藥理藥效方面較突出的高效性和廣泛性，成為生物醫藥領域研究的熱點。技術實現要素：本發明的目的是提供製備出一種具有適口性好、穩定性好以及具有雙釋放功能的複方替米考星固體分散劑，且能夠增強替米考星主藥效力，降低副作用。為了實現以上目的，本發明所採用的技術方案是：一種複方替米考星固體分散劑，其組分和重量百分比為：替米考星10～30%，溶菌酶0.5～1%，秦皮乙素0.5～1%，尤特奇L～1001.0～2.0%，亞硫酸氫鈉0.2～0.5%，聚維酮2～5%，餘量為無水葡萄糖。進一步地，上述組分及重量百分比為：替米考星20%，溶菌酶0.8%，秦皮乙素0.8%，尤特奇L-1001.5%，亞硫酸氫鈉0.4%，聚維酮3%，餘量為無水葡萄糖。上述複方替米考星固體分散劑的製備方法，具體步驟如下所述：（1）將尤特奇L-100溶解在乙醇中，攪拌30～60分鐘後呈現清亮溶液；（2）加入亞硫酸氫鈉和替米考星，溶解，至高速剪切勻質機中剪切30分鐘；（3）再轉入真空乾燥箱中，溫度保持在60℃至乾燥，取出，研磨粉碎過80目篩，得載體核心層；（4）接著分別投入處方量的聚維酮、溶菌酶、秦皮乙素和無水葡萄糖，混合均勻後用適量純水制粒；（5）60℃乾燥，整粒，即得複方替米考星固體分散劑。本發明採用固體分散技術的中加入了聚維酮，使替米考星水溶性增加，生物利用度提高，創造性地發明了雙釋放體系，該製劑在胃中有部分釋放，通常10％～30％，這樣既可以避免藥物對胃部的刺激，又可以達到最佳的抑菌濃度起到迅速起效的目的，同時掩蓋了替米考星的苦味和刺激性，增加了適口性。隨著胃的蠕動，餘下部分藥物可以逐漸通過幽門進入腸道中，在腸道適宜的pH值的作用下溶解，釋放出藥物，使藥物進入體內循環系統，保持血藥濃度的平衡。。秦皮乙素本身是一種抗菌藥，對痢疾桿菌有抑制作用，可用於治療急性菌痢，並有平喘、祛痰作用。溶菌酶是生物體內重要的非特異性免疫因子，具有抗菌、抗病毒、增強免疫力和促進創傷組織修復等多重功能。從溶菌酶實際應用效果來看，往往要比實驗室抑菌效果好很多。其主要原因是：溶菌酶具有良好的生物相容性，不但直接水解致病細菌細胞壁，而且和動物體內的其他多元生物物質聯合作用，抑殺細菌，中和毒素，增強體質，促進生長；其次，動物機體內環境恰好滿足溶菌酶的最佳作用條件。而在實驗室裡，還不具備理想的體現溶菌酶動物體內作用的模擬實驗。本發明選擇替米考星和溶菌酶完美結合，有關研究表明，病原體在替米考星和溶菌酶的抗菌性的雙重作用下被告消滅，能達到低劑量高療效的效果，包被替米考星，減少胃酸對替米考星的破壞，同時在腸道內形成緩釋吸收，使血藥濃度長期維持在治療量；靶向技術，使藥物在肺部的濃度高於其他部位，具有調解免疫功能，恢復巨噬細胞免疫活性，對胸膜肺炎放線菌、巴氏桿菌抑制作用很強，對支原體、螺旋體高度敏感，對迴腸炎療效獨特，輔助治療由藍耳病引起的呼吸道疾病。本發明創造性的運用溶菌酶包被和固體分散技術相結合，顯著提高了替米考星的穩定性，提高生物利用度，達到雙釋放的效果，沒有胃腸道刺激性，適口性好，同時降低了毒副作用。相比現有技術，本發明的有益效果在於：(1)採用固體分散技術以利用載體的包蔽作用，延緩替米考星的水解和氧化，提高藥物穩定性；既保留了替米考星的藥效，避免一般在胃部局部釋藥濃度過高的弊端；掩蓋藥物不良氣味和刺激性；在腸部因pH不同大大加速藥物的溶出，提高藥物的生物利用度，使之成為一種速效、高效的製劑；(2)溶菌酶處理的固體分散劑，由於溶菌酶包被的增效作用，替米考星的抗菌活性提高3倍，適口性口感好，沒有味苦的感覺，並十分利於胃腸道保護及營養吸收，解決抗生素不被胃酸破壞、保護率98%，對胃腸黏膜無破壞作用，同時固體分散，藥效維持時間長，提高藥物的吸收和生物利用度，靶向性強，使藥物在肺部的濃度顯著高於其他部位，具有調解免疫功能，恢復巨噬細胞免疫活性；(3)以替米考星、秦皮乙素和溶菌酶為主要成分的複方製劑，克服了現有單方製劑複方製劑效果差、用量大、殘留高的缺點；替米考星與秦皮乙素兩種藥物聯合使用，能夠大幅提高藥物敏感性，與單一用藥相比，大幅減少用藥量和用藥次數，提高藥物療效的同時，降低了抗生素的使用劑量，減少了藥物對動物的毒副作用和藥物使用過程可能發生的潛在藥物殘留風險，在獸藥領域有良好的應用前景；(4)配合秦皮乙素的增效作用，並有平喘、祛痰作用；(5)相對於注射劑的成本高，使用不方便，本發明固體分散劑可以拌料或飲水使用，使用簡單，利於規模化養殖。具體實施方式下面結合具體實施例來說明本發明的具體實施方式，但以下實施例只是用來詳細說明本發明，並不以任何方式限制本發明的範圍。一種複方替米考星固體分散劑，其組分和重量百分比為：替米考星10～30%，溶菌酶0.5～1%，秦皮乙素0.5～1%，尤特奇L～1001.0～2.0%，亞硫酸氫鈉0.2～0.5%，聚維酮2～5%，餘量為無水葡萄糖。實施例1複方替米考星固體分散劑的製備方法，具體步驟為：將尤特奇L-100按固體分散劑總量的1.0%溶解在在10倍重量的乙醇中，攪拌30分鐘後呈現清亮溶液，分別加入按固體分散劑總量0.2%的亞硫酸氫鈉和10%的替米考星，溶解，至高速剪切勻質機中剪切30分鐘後，轉入真空乾燥箱中，溫度保持在60℃至乾燥，取出，研磨粉碎過80目篩，得載體核心層。接著分別投入處方量的按固體分散劑總量的2%的聚維酮、按固體分散劑總量的0.5%溶菌酶、按固體分散劑總量的0.5%秦皮乙素和無水葡萄糖，混合均勻後用純化水制粒，純水的用量佔顆粒狀複方阿莫西林固體分散劑總重量的2%比例，60℃乾燥，整粒，即得顆粒狀複方替米考星固體分散劑。實施例2一種複方替米考星固體分散劑，其組分及對應重量百分比為：替米考星20%，溶菌酶0.8%，秦皮乙素0.8%，尤特奇L-1001.5%，亞硫酸氫鈉0.4%，聚維酮3%，餘量為無水葡萄糖；將尤特奇L-100溶解在在20倍重量的乙醇中，上述純水的用量佔顆粒狀複方阿莫西林固體分散劑總重量的3%比例，其它步驟和實施例1相同。實施例3一種複方替米考星固體分散劑，組分及對應重量百分比為：替米考星20%，溶菌酶1.0%，秦皮乙素1.0%，尤特奇L-1001.5%，亞硫酸氫鈉0.4%，聚維酮3%，餘量為無水葡萄糖；將尤特奇L-100溶解在在30倍重量的乙醇中，攪拌時間為40分鐘；上述純水的用量佔顆粒狀複方阿莫西林固體分散劑總重量的4%比例，其它步驟和實施例1相同。實施例4一種複方替米考星固體分散劑，組分及對應重量百分比為：替米考星30%，溶菌酶1.0%，秦皮乙素1.0%，尤特奇L-1002.0%，亞硫酸氫鈉0.5%，聚維酮5%，餘量為無水葡萄糖。將尤特奇L-100溶解在在100倍重量的乙醇中攪拌時間為60分鐘；上述純水的用量佔顆粒狀複方阿莫西林固體分散劑總重量的5%比例，其它步驟和實施例1相同。上述的實施例中以下通過實施例進一步描述或說明本發明，但不是用於對本發明進行限制。溶出度試驗，採用實施例2的樣品進行試驗。溶出方法：籃法（中國獸藥典2010版一部附錄114頁第一法）；溶出條件：溶出介質為0.1mol/L鹽酸溶液900ml，轉速為50轉/分鐘；取樣時間：分別於第5、10、20、30、40、60、90和120分鐘取樣；檢測方法：紫外-可見分光光度法（中國獸藥典2010版一部附錄26頁），在345nm波長處測定吸光度；檢測儀器：紫外-可見分光光度儀，型號：752N型結果見下表1：表1溶出度試驗結果取樣時間5102030406090120溶出度%4.7%10.8%14.5%19.3%23.1%27.2%29.7%33.2%從溶出度實驗可以看出，即使是在0.1mol/L鹽酸溶液中攪拌120分鐘，溶出度只有33.2%，符合胃中釋放10％～50％的要求。豬場適口性實驗本申請人在某豬場對上述實施例2所述複方替米考星固體分散劑進行適口性試驗。0.2kg本品加到20kg豬料中稱為加藥料，另20kg豬料不加本品稱為不加藥料。選取的豬為60日齡和80日齡中豬。第一欄和第二欄的60日齡12頭豬，分別飼餵加藥料和不加藥料；第三欄和第四欄的80日齡12頭豬同樣操作。在5小時內以上四欄的料均被吃完，說明本品對不同日齡的豬料的適口性沒有影響。效果判定試驗1實施例3對豬胸膜肺炎的治療效果觀察1.選用實驗藥物：本發明實施例3所述複方替米考星固體分散劑。2.受試動物：選擇將40日齡患胸膜肺炎的豬只隨機分為4組。（1）空白組：不進行任何處理；（2）實驗組：採用混飼本發明實施例3所述固體分散劑，500g/噸飼料，連用5天。（3）替妙考星對照組：採用混飼河北某獸藥廠生產的20%替米考星粉散劑,500g/噸飼料，連用5天（4）溶菌酶對照組：採用混飼自製溶菌酶固體分散劑（溶菌酶1.0%，秦皮乙素1.0%，尤特奇L-1002.0%，亞硫酸氫鈉0.5%，聚維酮5%，餘量為無水葡萄糖），500g/噸飼料，連用5天。七天內觀察並記錄實驗動物的臨床體徵，判斷治療效果。4.療效評價指標治癒率：臨床症狀消失，精神、食慾、體溫、呼吸等恢復正常，均屬治癒，根據各組動物治癒數計算治癒率。有效率：經用藥治療後治癒的動物以及症狀有明顯減輕者，均判定為有效。無效率：經用藥治療後臨床症狀未消失、病情未好轉以及治療期間因本病死亡的均視為無效，統計無效數，計算無效率。5.結果見下表2。表2本發明實施例3對豬胸膜肺炎的治療效果由上表可知，本發明實施例3對豬胸膜肺炎的治療治癒率和有效率均顯著高於替米考星對照組和溶菌酶對照組及空白對照組，而無效率顯著低於其它三組。結果表明，本發明可有效治療豬胸膜肺炎。且經觀察，實施組的豬只治療後，臨床症狀消失、食慾和精神狀態等均明顯優於替米考星對照組和溶菌酶對照組。以上實驗結果表明，替米考星與溶菌酶，秦皮乙素的配伍應用，可顯著提高動物疾病的治癒率，適口性好。當前第1頁1 2 3