一種含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片的製作方法

2023-05-26 02:23:41

專利名稱：：一種含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療癌症的口服製劑，特別涉及一種含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片，屬於西藥製劑
技術領域：
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背景技術：
：替加氟(FT、FT207)是嘧啶類抗癌藥之一，它是5_氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物，對多數實體瘤有抑制作用。在體內能干擾阻斷DNA、RNA及蛋白質的生物合成，從而產生其抗癌作用。通過醫學基礎研究及臨床觀察證明，替加氟毒副作用小，化療指數較高，對免疫抑制作用及對有關免疫臟器的影響也較小，是可在臨床上連續用的安全藥物。主要用於胃癌、膽道癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及頭頸部癌。替加氟最主要的不良反應是消化道症狀、骨髓抑制和神經毒性反應等。吉美嘧啶(CDHP)和奧替拉西鉀(0X0)分別單獨使用沒有明顯的抗癌活性，他們與替加氟聯合使用是為了提高療效和降低毒性。CDHP的作用是為提高FT的抗癌療效，當FT口服進入體內後，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉變成5-FU，之後除10%左右進入腸道並在乳清酸核糖轉移酶(0RTC)催化下產生磷酸化外，其餘90X左右的5-FU是在肝臟二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的催化下，循5-FU的途徑轉變成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)兩個活性產物發揮抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血漿5-FU水平的保持取決於DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制劑。經比較，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。實驗證明，當CDHP:FT以0.4:1(M)配合時，既能使腫瘤組織內5-FU有效水平保持12小時以上，又不會使腸道的毒副反應增加。奧替拉西鉀的主要作用是抑制小腸組織ORTC的活性。在替加氟的代謝過程中，有10%左右的5-FU進入腸道組織，在乳清酸核糖轉移酶的催化下，產生磷酸化，這一過程被認為是產生腸道毒副作用的主要原因。0X0的另外一個顯著的特點是口服進入體內後，絕大部分布於小腸黏膜細胞表面，只有極少部分時入血液循環、腫瘤組織及其他正常組織。因此，OXO主要在小腸組織內抑制5-FU磷酸化的作用，不會在腫瘤組織內影響5-FU的活性。當OXO:FT(M)為1:1時，既能保持較高的抑瘤效果，又能較大幅度的降低腸道毒副反應。總而言之，替吉奧複方是以替加氟為抗癌主藥，加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，增強抗癌作用；再加入奧替拉西鉀保護胃腸黏膜，減少消化道反應。三者按摩爾比為為i:0.4:l製成的口服製劑，用於胃癌、結腸直腸癌及頭頸部癌等癌症的治療。由於替吉奧三種藥物具有強烈的苦味，因此目前臨床上應用的是替吉奧的膠囊製劑，然而有很大一部分病人特別是老年人、兒童及有吞咽困難的病人很難吞咽膠囊，病人順應性很差。雖然中國專利CN1660105公開了一種替吉奧的口崩片及製備工藝，通過加入矯味劑或通過環糊精或環糊精的衍生物包合掩蓋了主藥的苦味，然而卻忽略了替吉奧三種活性成分的組合物的穩定性，不利於長期儲藏。原因在於，替加氟在鹼性環境中穩定，在酸性環境中表現出不穩定性，而吉美嘧啶(pH為3.5左右)和奧替拉西鉀(pH為5.0左右)為酸性藥物，與替加氟配伍，在一定程度上降低了替加氟的穩定性。因此，在製備替吉奧的藥用製劑時需充分考慮其穩定性。4PCT專利申請W02009014372公開了一種製備含有載藥粒子的分散片的工藝，即將藥物製備成載藥微球，通過水溶性和水不溶性及腸溶性材料進行包衣，加入適量的粘合劑以保護包衣層，再和其他藥學上可接受的輔料壓製成片。該專利申請涉及的分散片的發散時間短，也很好的掩蓋藥物的苦味。然而，改工藝為藥物顆粒分別包衣後壓片，也就是說如果按該工藝製備替吉奧分散片，需要將替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀分別製備成載藥微球，這樣顯然增加了工藝的複雜程度，更重要的是無法保證替加氟載藥微球、吉美嘧啶載藥微球和奧替拉西鉀載藥微球之間的混和均勻性，導致不同片劑之間含量不均勻，尤其對於替吉奧複方製劑這樣的治療胃部癌症的藥物，劑量控制顯得尤為重要。
發明內容為了達到掩蓋替吉奧主藥苦味的同時，保證替吉奧三種活性成分的組合物的穩定性，本發明提供了一種含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片及其製備方法。本發明的含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片含有載藥微球，所述載藥微球由替加氟載藥微丸、隔離層、含有吉美嘧啶及奧替拉西鉀的包衣層組成。優選地，所述替加氟載藥微丸是替加氟通過流化床制粒法均勻分散於空白丸芯表面製備而成的；更優選地，替加氟均勻分散於空白丸芯的表面形成載藥微丸，所述空白丸芯選自乳糖、微晶纖維素和蔗糖中的一種，其中替加氟和空白丸芯質量比為i:i-io，且所使用空白丸芯優選為圓球形，其粒徑為100-1000um的圓球，最好為100-500um之間。緊接著替加氟載藥微丸表面包有隔離層，優選地，所述隔離層選用水溶性聚合物，包括羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇和聚維酮中的一種或多種；進一步優選地，所述隔離層還含有增塑劑，選自聚乙二醇檸檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、檸檬酸、蓖麻油、癸二酸二丁酯、甘油和鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或多種，其用量佔整個隔離層的0.5-20%;為了阻止顆粒在包隔離層過程中聚集，再進一步優選地，所述隔離層含有一種潤滑劑，其用量佔包衣層總重的1_15%，選自滑石粉，二氧化矽或單硬脂酸甘油酯。緊接著隔離層表面包有包衣層，它是一層用來掩蓋替加氟的苦味的衣層，其中吉美嘧啶和奧替拉西鉀分散於該包衣層中。優選地，所述包衣層所用的材料除吉美嘧啶和奧替拉西鉀外，還包含羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯乙醇和聚維酮的一種或多種；進一步優選地，所述包衣層還含有增塑劑，選自聚乙二醇檸檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、檸檬酸、蓖麻油、癸二酸二丁酯、甘油和鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或多種，其用量佔整個包衣層的O.5-20%。包衣載藥微球的量對本發明的分散片影響較大，當具有過量的載藥粒子，很難獲得理想的崩解速度。優選地，包衣載藥微球按重量計佔整個片重的10-60%。優選地，本發明提供的含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片，其中還含有崩解劑和填充劑，所述載藥微球與所述崩解劑和填充劑製備成分散片；進一步優選地，所述崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、預膠化澱粉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種，佔整個片重的1-30%;所述填充劑為乳糖或/和微晶纖維素。本發明提供的含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片，根據需要還可含有香味劑、潤滑劑和甜味劑，所述載藥微球與所述崩解劑、填充劑、潤滑劑、香味劑和甜味劑製備成分散片；優選地，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和微粉矽膠中的一種或多種；所述香5味劑為桔子香精；所述甜味劑為蔗糖。上述任一所述的含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片，相對於每mo1替加氟，吉美嘧啶為0.15mol，奧替拉西鉀為0.15mo1。本發明的另一個目的在於提供一種上述含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片的製備方法。本發明的含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片的製備方法，包括以下四個步驟(1)製備替加氟載藥微丸將空白丸芯轉置於流化床系統中，將處方量的替加氟加入到水溶液中溶解或分散均勻，將替加氟溶液噴霧到流化的空白丸芯上製備替加氟的載藥微丸；(2)對替加氟載藥微丸進行隔離包衣將胃溶包衣粉分散於一定量的純化水中，製備成包衣溶液，將包衣液噴霧到步驟(1)製備的載藥微丸上進行包衣；(3)對替加氟載藥微丸進行掩味包衣將處方量的吉美嘧啶和奧替拉西鉀及其他藥學上可接受的輔料，溶於一定量的純化水中，製備成包衣溶液，將包衣液噴霧到步驟(2)中的載藥微丸上進行包衣；(4)分散片的製備將步驟(3)中的載藥微球和藥用輔料混合均勻，用直徑為8mm的圓形衝壓製片，所述藥用輔料含有崩解劑和填充劑，其硬度為45-65N。在該硬度下本發明的分散片顯示的分散時間是10-80秒。優選地，所述步驟(1)製備替加氟載藥微丸的過程中，進口溫度30-55°C，出口溫度30-45。C，產品溫度30-45。C;乾燥過程中進口溫度45-60°C，出品溫度40-55。C，產品溫度40-55°C;噴霧速度4-8ml/min，噴霧壓力為1.5-3bar。優選地，所述步驟(2)的包衣過程中，進口溫度30-55°C，出口溫度30_45"，產品溫度30-45。C;乾燥過程中進口溫度45-60°C，出品溫度40-55。C，產品溫度40-55。C;噴霧速度4_8ml/min，噴霧壓力為1.5_3bar。優選地，所述步驟(3)的包衣過程中，進口溫度30-55°C，出口溫度30_45"，產品溫度30-45。C;乾燥過程中進口溫度45-60°C，出品溫度40-55。C，產品溫度40-55。C;噴霧速度4_8ml/min，噴霧壓力為1.5_3bar。優選地，所述步驟(4)中的崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、預膠化澱粉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種，佔整個片重的1-30%;所述填充劑為乳糖或/和微晶纖維素。進一步優選地，所述步驟(4)中的藥用輔料含有潤滑劑、香味劑和甜味劑；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和微粉矽膠中的一種或多種；所述香味劑為桔子香精；所述甜味劑為蔗糖。以下通過實驗說明本發明的技術效果1)替吉奧分散片的溶出度測定採用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法)，取實施例1_6中的分散片，以0.lmol/L的鹽酸水溶液為溶出介質，轉速為50r/min，溫度為37±0.5t:依法操作，在10min和20min時，吸取溶出液5ml，同時補充等量的溶出介質，將溶出液用0.45um的濾膜過濾，採用高效液相色譜法測定替吉奧分散片的溶出度。溶出結果見下表1。表1替吉奧分散片的溶出度測定tableseeoriginaldocumentpage7結果如表1所示，實施例1-6中隨著羥丙甲基纖維素量的不同替加氟在10min時的溶出差異較大，當羥丙甲基纖維素小於20g時，替加氟的溶出顯著變大，替加氟在短時間內較快的溶出，使分散片掩蓋替加氟苦味的效果較差。而各實施例中在20min時的溶出度都達到了90%以上，說明替加氟最終能夠較快的溶出，從而能起到良好的治療效果。吉美嘧啶和奧替拉西鉀隨羥丙甲基纖維素用量的增加，在10min的溶出也有差異，但是均在50%以上，20min時均在90%以上，說明吉美嘧啶和奧替拉西鉀均能快速溶出，能夠增加替加氟療效，有利於降低胃腸道毒副作用。2)替吉奧分散片的分散性測定採用崩解時限檢查法(中國藥典2005年版二部附錄X)測定實施例2-6中分散片的分散性。結果見表2表2替吉奧分散片的分散性測定(單位秒)tableseeoriginaldocumentpage7如表2所示，實施例1-6中的分散片的分散性均在80秒內，隨著羥丙甲基纖維素用量的增多，崩解時間明顯增加延長，但是所有實施例中均顯示出良好的分散性，此良好的崩解和分散性，有利於吞咽困難的病人服用。3)替吉奧分散片有關物質的測定方法在40°C，75%RH的條件下，於第0、5、10天取實施例1_6製備的替吉奧分散片各10片，研細，精密稱取約相當於25mg替加氟，置100ml量瓶中，加30%乙腈溶解，稀釋置刻度，搖勻，取續濾液作為供試品溶液；取續濾液lml，稀釋50倍，作為對照溶液。各取10iU，進樣。按中國專利CN1660105實施例1公開的處方和工藝製備的分散片作為對照，以上述同樣的測定方法進行替加氟的有關物質測定。影響因素結果見表3。表3替吉奧分散片有關物質的測定4crc，75%RH原料實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5實施例6CN1660105實施例1o天0.16%0.34%0.25%0.24%0.21%0.18%0.16%0.45%5天0.18%0.70%0.51%0.47%0.37%0.20%0.18%1.0%10天0.20%1.2%0.81%0.62%0.54%0.27%0.23%1.7%從表3可見，隨著隔離層厚度的增加，替加氟的有關物質越趨向穩定，與CN1660105實施例1相比，本發明實施例1-6製備的替吉奧分散片有關物質含量小。總的來說，本發明的分散片相對於現有技術具有以下優點(1)本發明的含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片，通過對替吉奧分散片的片層結構設計，成功解決了替吉奧分散片穩定性與掩蓋苦味的矛盾。具體地，發明人通過使用隔離層對替加氟微丸包衣，不但掩蓋了替加氟的苦味，而且提高了三種藥物的穩定性，顯著優於CN1660105公開的口崩片，具體參見表3。(2)本發明的含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片，使用含有吉美嘧啶和奧替拉西鉀的包衣液進行對替加氟微丸進行包衣，在進一步掩蓋替加氟苦味的同時，吉美嘧啶和奧替拉西鉀能夠在胃內先於替加氟釋放，能夠使奧替拉西鉀更好的起到保護胃腸道的作用，吉美嘧啶更好的起到協同替加氟的作用，提高了患者的順應性。(3)本發明的含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片，替加氟高度分散於空白丸芯上，隨著包衣層的溶解，替加氟能夠快速溶出，具有良好的崩解性和分散性(具體參見表1、表2)，提高了替加氟的療效和生物利用度，有利於老人、兒童以及吞咽困難的病人服用。(4)本發明的含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片，其製備工藝比較簡單，適合工業化大生產。具體實施例需要理解的是，對於本領域中的普通技術人員而言，在本發明的實施中，很明顯並且可以很容易作出而不背離上述本發明的範圍和宗旨的其它實施方案和修改，均包含在本發明的保護範圍之中。因此，不應理解為權利要求書的範圍被限制在以下實施例。8實施例1本發明的含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片的製備1、處方原輔料名稱用量/g_載藥微丸替加氟20空白乳糖丸芯40乙醇200ml水300ml隔離層羥丙甲基纖維素20三醋酸甘油酯2.5滑石粉5包衣層吉美嘧啶5.8奧替拉西鉀19.6羥丙甲基纖維素20三醋酸甘油酯2.5滑石粉5其他輔料交聯聚維酮20低取代羥丙甲基纖維素18桔子香精2硬脂酸鎂2.5蔗糖15乳糖79.6_共製成1000片2、製備工藝(1)將空白乳糖丸芯轉置於流化床系統中，並將處方量的替加氟加入到40%乙醇水溶液500ml中溶解，將替加氟醇溶液噴入空白丸芯的流化床中製備替加氟的載藥微丸。其中制丸過程中，進口溫度35°C，出口溫度30°C，產品溫度30°C。乾燥過程中進口溫度45"，出品溫度35"，產品溫度35"。噴霧速度5ml/min，噴霧壓力為2bar。(2)對替加氟載藥微丸進行隔離包衣將處方量的包衣輔料，溶於1000ml的純化水中，製備成包衣溶液，對步驟(1)中的載藥微丸進行包衣。其中包衣過程中，進口溫度4(TC，出口溫度35t:，產品溫度35t:。乾燥過程中進口溫度45°C，出品溫度40°C，產品溫度40°C。噴霧速度6ml/min，噴霧壓力為2.5bar。包衣增重約0.4%。(3)對替加氟載藥微丸進行掩味包衣9將處方量的吉美嘧啶和奧替拉西鉀及其他包衣輔料，溶於1000ml的純化水中，製備成包衣溶液，對步驟(2)中的載藥微丸進行包衣以掩蓋藥物的苦味。其中包衣過程中，進口溫度40°C，出口溫度35°C，產品溫度35°C。乾燥過程中進口溫度45°C，出品溫度40°C，產品溫度40°C。噴霧速度6ml/min，噴霧壓力為2.5bar。(3)分散片的製備將步驟(2)中的包衣載藥微丸和其他輔料混合均勻，用直徑為8mm的圓形衝壓製成本發明的分散片，其硬度為45-65N。實施例2本發明的含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片的製備1、處方原輔料名稱用量/g_載藥微丸替加氟20空白乳糖丸芯60乙醇200ml水300ml隔離層聚乙烯醇20三醋酸甘油酯2.5滑石粉5包衣層吉美嘧啶5.8奧替拉西鉀19.6聚乙烯醇20三醋酸甘油酯2.5滑石粉5其他輔料交聯羧甲基纖維素鈉18低取代羥丙甲基纖維素20桔子香精2硬脂酸鎂2.5蔗糖15微晶纖維素59.62、製備工藝同實施例1，隔離層包衣增重1%。實施例3-6按照實施例1中第一步製備替加氟的載藥微丸，然後按照表4中所列的成分配製包衣溶液，按照實施例1的工藝對替加氟微丸進行包衣，壓片，製得實施例3-6的分散片硬:0116]:oii7]共製成1000片度為45-65N之間。隔離層增重依次為2%，3%，4%，10%。表4替吉奧分散片的製備tableseeoriginaldocumentpage11實施例7-14按照實施例1中第一步製備替加氟的載藥微丸，然後按照表5、表6中所列的成分配製包衣溶液，按照實施例1的工藝對替加氟微丸進行包衣，壓片，製得實施例7-14的分散片硬度為45-65N之間。表5替吉奧分散片的製備tableseeoriginaldocumentpage12tableseeoriginaldocumentpage13實施例15-30按照實施例2中第一步製備替加氟的載藥微丸，然後按照表7、表8、表9、表10中所列的成分配製包衣溶液，按照實施例2的工藝對替加氟微丸進行包衣，壓片，製得實施例7-14的分散片硬度為45-65N之間。表7替吉奧分散片的製備tableseeoriginaldocumentpage13tableseeoriginaldocumentpage14表8替吉奧分散片的製備tableseeoriginaldocumentpage14tableseeoriginaldocumentpage15表9替吉奧分散片的製備tableseeoriginaldocumentpage15表10替吉奧分散片的製備tableseeoriginaldocumentpage15tableseeoriginaldocumentpage16由於已經根據以上實施例描述了本發明，除上述所有實施例公開的技術方案外，對於本領域的普通技術人員是顯而易見的某些等價變化，同樣包括在本發明的範圍之內。具體地，所述的等價變化主要包括1)除上述所有實施例公開的離散數值外，空白丸芯的粒徑在100-1000um之間的其他離散數值，及替加氟和空白丸芯質量比在i:i-io之間的其他離散數值。2)除上述所有實施例公開的離散數值外，增塑劑的用量佔整個隔離層重量的0.5_20%之內的其他離散數值。3)除上述所有實施例公開的離散數值外，包衣載藥微丸的量按重量計佔整個片重的10-60%之內的其他離散數值。4)除上述所有實施例公開的離散數值外，崩解劑佔整個片重的1_30%之內的其他離散數值。5)除上述所有實施例公開的三種活性成分摩爾配比外，替加氟吉美嘧啶奧替拉西鉀為i:Q.i-5:o.l-5比例範圍內的其他比例。1權利要求一種含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片，其特徵在於，它含有載藥微球，所述載藥微球由替加氟載藥微丸、隔離層、含有吉美嘧啶及奧替拉西鉀的包衣層組成。2.如權利要求1所述的分散片，其特徵在於，所述的替加氟載藥微丸是替加氟通過流化床制粒法均勻分散於空白丸芯表面製備而成的。3.如權利要求2所述的分散片，其特徵在於，所述空白丸芯選自乳糖、微晶纖維素和蔗糖中的一種，所使用空白丸芯為圓球形，粒徑為100-1000um，替加氟和空白丸芯質量比為i:i-io。4.如權利要求1所述的分散片，其特徵在於，所述隔離層所用的材料包含羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇和聚維酮中的一種或多種。5.如權利要求4所述的分散片，其特徵在於，所述隔離層所用的材料含有增塑劑，所述增塑劑為聚乙二醇檸檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、檸檬酸、蓖麻油、癸二酸二丁酯、甘油和鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或多種，其用量佔整個隔離層重量的O.5-20%。6.如權利要求5所述的分散片，其特徵在於，所述隔離層含有一種潤滑劑，其用量佔包衣層總重的1_15%，選自滑石粉、二氧化矽或單硬脂酸甘油酯。7.如權利要求1所述的分散片，其特徵在於，所述包衣層所用的材料除吉美嘧啶和奧替拉西鉀外，還包含羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯乙醇和聚維酮中的一種或多種。8.如權利要求7所述的分散片，其特徵在於，所述包衣層所用的材料還含有增塑劑，所述增塑劑為聚乙二醇檸檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、檸檬酸、蓖麻油、癸二酸二丁酯、甘油和鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或多種，其用量佔整個包衣層重量的O.5-20%。9.如權利要求l所述的分散片，其特徵在於，包衣載藥微球按重量計佔整個片重的10-60%。10.如權利要求1-9任一所述的分散片，其特徵在於，它還含有崩解劑和填充劑，所述載藥微球與所述崩解劑和填充劑製備成分散片。11.如權利要求10所述的分散片，其特徵在於，所述崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、預膠化澱粉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種，佔整個片重的1_30%。12.如權利要求10所述的分散片，其特徵在於，所述填充劑為乳糖或/和微品纖維素。13.如權利要求10所述的分散片，其特徵在於，它還含有香味劑、潤滑劑和甜味劑，所述載藥微球與所述崩解劑、填充劑、潤滑劑、香味劑和甜味劑製備成分散片。14.如權利要求13所述的分散片，其特徵在於，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和微粉矽膠中的一種或多種。15.如權利要求13所述的分散片，其特徵在於，所述香味劑為桔子香精。16.如權利要求13所述的分散片，其特徵在於，所述甜味劑為蔗糖。17.如權利要求l-9任一所述的分散片，其特徵在於，相對於每mol替加氟，吉美嘧啶為0.l-5mol，奧替拉西鉀為0.l-5mo1。18.如權利要求1所述分散片的製備方法，其特徵在於，含有如下步驟(1)將空白丸芯轉置於流化床系統中，將處方量的替加氟加入到水溶液中溶解或分散均勻，將替加氟溶液噴霧到流化的空白丸芯上製備替加氟的載藥微丸；(2)將胃溶包衣粉分散於一定量的純化水中，製備成包衣溶液，將包衣液噴霧到步驟(1)製備的載藥微丸上進行包衣；(3)將處方量的吉美嘧啶和奧替拉西鉀及其他藥學上可接受的輔料，溶於一定量的純化水中，製備成包衣溶液，將包衣液噴霧到步驟(2)中的載藥微丸上進行包衣；(4)將步驟(3)中的載藥微球和藥用輔料混合均勻，用直徑為8mm的圓形衝壓製片，所述藥用輔料含有崩解劑和填充劑。19.如權利要求18所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟(1)、(2)或(3)中的製備或包衣過程中，進口溫度30-55°C，出口溫度30-45t:，產品溫度30-45°C;乾燥過程中進口溫度45-60°C，出品溫度40-55。C，產品溫度40-55°C;噴霧速度4-8ml/min，噴霧壓力為1.5-3bar。20.如權利要求18所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟(4)中的崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、預膠化澱粉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種，佔整個片重的1-30%;所述填充劑為乳糖或/和微晶纖維素。21.如權利要求18所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟(4)中的藥用輔料含有潤滑劑、香味劑和甜味劑。22.如權利要求21所述的製備方法，其特徵在於，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和微粉矽膠中的一種或多種。23.如權利要求21所述的製備方法，其特徵在於，所述香味劑為桔子香精。24.如權利要求21所述的製備方法，其特徵在於，所述甜味劑為蔗糖。全文摘要本發明屬於西藥製劑
技術領域：
，涉及一種含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的分散片，具體涉及一種新型的含有載藥微球的替吉奧分散片，所述載藥微球由替加氟載藥微丸、隔離層、含有吉美嘧啶及奧替拉西鉀的包衣層組成。本發明通過對替吉奧分散片的片層結構設計，成功掩蓋了替吉奧主藥的苦味，同時保證了替吉奧三種活性成分的組合物的穩定性。文檔編號A61K31/53GK101711765SQ200910211359公開日2010年5月26日申請日期2009年10月31日優先權日2009年10月31日發明者趙志全,郝貴周,陳小偉申請人:山東新時代藥業有限公司