環孢菌素類似物及其在治療hcv感染中的應用的製作方法

2023-05-30 22:07:46

專利名稱：環孢菌素類似物及其在治療hcv感染中的應用的製作方法
技術領域：
本發明披露了新的環孢菌素衍生物、含有所述衍生物的組合物、製備它們的方法、 它們的合成中的中間體，以及它們作為治療劑例如抗病毒製劑的應用。
背景技術：
在1989年，發現了一種主要導致非甲型和非乙型輸血後肝炎的主要致病病毒，將 其命名為C型肝炎病毒(HCV)。從那以後，除甲型、乙型和C型肝炎病毒外，又發現了幾種肝 炎病毒類型，其中由HCV引起的肝炎稱為C型肝炎。認為感染有HCV的個體涉及世界人口 的百分之幾，HCV感染的特徵為慢性病。HCV是包膜RNA病毒，其中基因組是單股正鏈RNA，屬於黃病毒科肝炎病毒屬(來 自 The International Committee on Taxonomy of Viruses, International Union of Microbiological Societies)。其它肝炎病毒，例如B型肝炎病毒(HBV)，這是一種DNA病 毒，通過免疫系統消除，除了免疫能力還不成熟的嬰幼兒，感染這種病毒會導致急性感染。 相反，由於未知的機理，HCV總能躲過宿主的免疫系統。一旦感染上這種病毒，即使具有成 熟免疫系統的成年人也經常會發展成持久的感染。當慢性肝炎與持久的HCV感染相關時，它會快速發展成肝硬化或肝癌。通過手術 摘除腫瘤並沒有多大幫助，因為由於非癌部分的後遺炎症，個體經常會發生復發性肝癌。因此，需要用於治療C型肝炎感染的有效治療方法。除了使用抗炎藥進行症狀性 治療以抑制炎症外，迫切需要開發能將HCV減少至無炎症的低水平、和根除HCV的治療性制 劑。最佳的治療性製劑應提供稱為」持續病毒學響應」的病毒學響應，這種響應定義為在完 成C型肝炎治療後六個月或更長的時間內，在血液中檢測不到病毒的水平。如今，用幹擾素作為單一藥物治療或與病毒唑組合治療是已知能根除HCV的唯一 有效方法。但是，幹擾素僅能在約三分之一的個體人群中根除病毒。對於剩下的個體，它沒 有效果，或者僅提供臨時的效果。因此，極為需要抗HCV藥物來代替幹擾素或與幹擾素同時 使用。環孢菌素A由於其免疫抑制活性和多種治療用途而為人熟知，其治療用途包括抗 真菌、抗寄生蟲、抗炎症以及抗HIV活性。已經報導環孢菌素A和某些衍生物具有抗HCV活 性，參見 Watashi 等人，2003，Hepatology 38 :1282-1288, Nakagawa 等人，2004，Biochem. Biophys. Res. Commun. 313 :42_7、以及 Shimotohno 禾口 Watashi, 2004, American Transplant Congress, Abstract No. 648 (American Journal of Transplantation,2004,4 (s8) 1-653)。根據國際申請公開號 W02005/021028、W02006/039668 和 W02006/038088，環孢菌 素衍生物具有 HCV 活性。Papageorgiou 等人，1997，Bioorganic & Medicinal Chemistry, 5(1) :187-192披露了 5-纈氨酸氮被非氫取代基取代的環孢菌素。
發明概述一方面，本發明提供了具有通式(I)的環孢菌素衍生物，或其藥學上可接受的鹽
或溶劑化物
權利要求
1.具有通式(I)的環孢菌素衍生物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物
2.權利要求1所述的化合物，其中A代表(E) -CH = CHR或-CH2CH2R,其中R代表甲基、-CH2SH、_CH2 (硫代烷基)、-CH2 (羰 基)或-CH2 (烷氧羰基)； R2代表含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選地被一個或多個相同或不同的R41基團取代； 含2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基，任選地被一個或多個相同或不同的R42基團取代； 含2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，任選地被一個或多個選自滷素、羥基、氨基、N-單 烷基氨基和N，N- 二烷基氨基的相同或不同基團取代；含3-6個碳原子的環烷基，任選地被一個或多個選自滷素、羥基、氨基、N-單烷基氨基 和N，N- 二烷基氨基的相同或不同基團取代；或 含2-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基； X代表_S( = 0)n-或氧，其中η是0、1或2; R41代表滷素、羥基、烷氧基、羰基、烷氧羰基、_NR5R6、-NR7 (CH2)mNR5R6;或 苯基，其任選地被1-5個選自烷基、商代烷基、商素、羥基、烷氧基、氨基、N-烷基氨基、 N, N- 二烷基氨基、羰基和烷氧羰基的相同或不同基團取代；或R41代表碳連結的含4-6個環原子的飽和或不飽和雜環，該環含有一個或二個選自 氮、氧和硫的相同或不同雜原子，該環可以任選地被1-4個選自烷基、滷素、烷氧基、氨基、 羰基和烷基的相同或不同基團取代，所述烷基被氨基N-烷基氨基和N，N-二烷基氨基取 代；R42代表滷素、羥基、氨基、N-單烷基氨基或N，N- 二烷基氨基； R3和R6可以相同或不同，分別代表 氫；含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基； 含2-4個碳原子的直鏈或支鏈烯基或炔基；含3-6個碳原子的環烷基，任選地被含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代； 或R5和R6與它們連接的氮原子一起形成含4-6個環原子的飽和或不飽和雜環，該環可 以任選地含有另一個選自氮、氧和硫的雜原子，該環可以任選地被1-4個選自烷基、苯基和 苄基的相同或不同基團取代；R7代表氫、含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、氰基或烷基磺醯基；和 m是1-4的整數。
3.權利要求1或2所述的化合物，其中X代表氧或硫。
4.權利要求1、2或3所述的化合物，其中R1是任選地被一個或多個相同或不同的R3基 團取代的含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
5.權利要求4所述的化合物，其中R3代表氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基或環烷
6.權利要求1-5任一項所述的化合物，其中R2代表含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 任選地被一個或多個相同或不同的R41基團取代；或R2代表含3-6個碳原子直鏈或支鏈烯 基，任選地被一個R42基團取代。
7.權利要求1所述的化合物，其中R41代表羥基、-NR5R6、-0R8、羰基、烷氧羰基、-C(= 0) NR5R6,甲醯基或_C( = 0)R8 ；和R42代表羥基、-NR5R6, _0R8、羰基、烷氧羰基、_C( = 0) NR5R6, 甲醯基或_C( = 0)R8。
8.權利要求1所述化合物，該化合物選自[(R) -2- (N, N- 二甲基氨基)乙基硫代-Sar] 3_ (N-苄基)-Val5-環孢菌素A ； [(R) - (1-N，N- 二甲基氨基-環丁基甲基硫代)-Sar] 3_ (N-苄基)-Val5-環孢菌素A ； [(R) -2- (N, N- 二甲基氨基)乙基硫代-Sar] 3_ (4-異丙基苄基)-Val5-環孢菌素A ； [甲基硫代-Sar] 3_ (N-苄基)-Val5-環孢菌素A ； [正丙基硫代-Sar]3- (N-苄基)-Val5-環孢菌素A ； [甲氧基-Sar] 3_ (N-苄基)-Val5-環孢菌素A ； [甲氧基-Sar]3- (3-三氟甲基苄基)-Val5-環孢菌素A ； [甲氧基-Sar] 3_ (N-烯丙基)-Val5-環孢菌素A ； [甲氧基-Sar] 3_ (N- 丁 -2-烯基)-Val5-環孢菌素A ； [甲氧基-Sar]3- (N-3-甲基-丁 _2_烯基)-Val5-環孢菌素A ； [甲氧基-Sar] 3-N-(反式-4-苄氧基-丁 -2-烯基)-Val5-環孢菌素A ； [甲基硫代-SarP-N-[反式-4-(3' ,4' -二甲氧基)苄氧基-丁 _2_烯基]-Val5-環 孢菌素A;[甲氧基-SarP-N-[反式-4-(3' ,4' -二甲氧基)苄氧基-丁 _2_烯基]-Val5-環 孢菌素A;[甲基硫代-Sar] [Ν-[反式-4-羥基-丁 -2-烯基]-Val5-環孢菌素A ； [甲氧基-Sar]3-N-[反式-4-羥基-丁 -2-烯基]-Val5-環孢菌素A ； [甲基硫代-Sar]3-N-[反式-4- 二甲基氨基-丁 -2-烯基]-Val5-環孢菌素A ； [甲氧基-Sar] 3-N-[反式-4- 二甲基氨基-丁 _2_烯基]-Val5-環孢菌素A ； [甲氧基-Sar] 3-N- [4-羥基丁基]-Val5-環孢菌素A ； [甲氧基-Sar] 3-N- [4- 二甲基氨基丁基]-Val5-環孢菌素A ； [甲基硫代-Sar]3- (N-烯丙基)-Val5-環孢菌素A ；和 [乙基硫代-Sar]3- (N-苄基)-Val5-環孢菌素A ；或 其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
9.組合物，其包含如權利要求1所述具有通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或 溶劑化物，和藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
10.作為藥物應用的如權利要求1所述的具有通式(I)的化合物，或其藥學上可接受的 鹽或溶劑化物。
11.治療有效量的如權利要求1所述的具有通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽 或溶劑化物在治療或預防個體C型肝炎病毒感染的應用。
12.如權利要求1所述的具有通式(I)的化合物在製備用於治療或預防C型肝炎病毒 感染的藥物中的應用。
13. 一種製備如權利要求1所述的具有通式(I)的化合物的方法，該方法包括 (a)用鹼處理具有式(II)的化合物
14.
15.具有通式(V)的化合物
全文摘要
本發明公開了環孢菌素衍生物，其中3-肌氨酸碳和5-纈氨酸氮分別被非氫取代基取代，本發明還公開了所述衍生物作為藥物的應用，特別是用來治療C型肝炎病毒的應用。
文檔編號A61K38/13GK102083852SQ200980126190
公開日2011年6月1日 申請日期2009年6月5日 優先權日2008年6月6日
發明者李科強, 艾哈邁德·瑪麥, 麥可·羅伯特·佩爾 申請人:西尼克斯公司