用於製備快速崩解的片劑的藥物配製劑的製作方法

2023-05-30 15:29:56

專利名稱：：用於製備快速崩解的片劑的藥物配製劑的製作方法用於製備快速崩解的片劑的藥物配製劑本發明涉及用於製備快速崩解片劑的附聚體形式的藥物配製劑，所述配製劑除至少一種活性成分外還包含糖或糖醇、崩解劑和水不溶性聚合物。在口中快速崩解和/或快速溶解的片劑對於藥物的口服給藥變得越來越重要。此類片劑必須在口腔中於短時間，優選30秒內崩解，具有愉悅的味道和必須不留下沙粒感。此外它們應易於製備，其中與溼法造粒相比直接壓片具有顯著優勢，且應具有高機械強度以使它們經受得住包裝程序、運輸，以及從包裝中擠出而不受損傷。到目前為止描述的產品和方法均不滿足這些要求或僅非常不充分地滿足了這些要求。快速崩解的片劑通常由糖和糖醇、泡騰體系、微晶纖維素和其它水不溶性填料、磷酸氫鈣、纖維素衍生物、玉米澱粉或多膚組成。此外，使用水溶性聚合物、常規崩解劑(交聯的PVP、交聯的羧甲基纖維素的鈉鹽和鈣鹽、羧甲基澱粉的鈉鹽、低度取代的羥丙基纖維素L-HPC)以及基本無機的水不溶性成分(矽石、矽酸鹽、無機顏料)。另外，所述片劑還可包含表面活性劑。WO2003/051338描述了包含甘露醇和山梨醇的可直接製片且易於壓制的賦形劑配製劑。首先，通過將甘露醇和山梨醇溶解於水中和隨後噴霧乾燥(常規噴霧乾燥和SBD法)而製備賦形劑預混合物。也可將甘露醇加入此類共加工混合物中。還包含崩解劑、助流劑、顏料和活性成分的片劑據說在口腔中於60秒內崩解。US2002/0071864A1描述了在口腔中於60秒內崩解並主要由噴霧乾燥的甘露醇、粗粒交聯聚乙烯吡咯烷酮和有限選擇的活性成分的物理混合物配製的片齊U。這些片劑的硬度為約40N，且產生不愉悅的沙粒口感。根據US6，696，085B2，將C型甲基丙烯酸共聚物用作崩解劑。C型甲基丙烯酸共聚物為抗胃液且在酸性pH範圍內不溶但在如存在於口腔中的7的pH範圍內可溶於水的聚合物。除低硬度(7%)和15重量％的粗粒崩解劑高比例。因而它們具有低的機械強度，且由於粗粒崩解劑的高比例而產生不愉悅的沙粒口感。EP0839526A2描述了由活性成分、赤蘚醇、晶體纖維素和崩解劑組成藥物劑型。此外，加入甘露醇並將交聯的聚乙烯吡咯烷酮用作崩解劑，以形成物理混合物。據說所述片劑在口腔中於60秒內分解。申請JP2004-265216描述了在口中於60秒內崩解且由活性成分、水溶性聚乙烯醇/聚乙二醇共聚物、糖/糖醇(甘露醇)和崩解劑組成的片劑。本發明的目的是提供在口中快速崩解、留下愉悅口感、非常機械穩定並表現出高內容物均勻性的片劑。因此，發現了一種用於製備在口中快速崩解的片劑的藥物製劑，所述製劑由包含如下組分的附聚體組成A)由如下組分組成的賦形劑內容物a)60-97重量％至少一種糖或糖醇或其混合物，b)l-25重量X崩解劑，c)l-15重量X水不溶性聚合物，(1)0_15重量％水溶性聚合物，禾口e)0-15重量X其它藥物常規賦形劑，組分a)-e)的總和為100重量％，和B)至少一種活性成分。此外，發現了製備此類附聚體的方法。此外，發現了在口中快速崩解且包含此類製劑的片劑。所述片劑在口中或在含水介質中於60秒，優選30秒，特別優選20秒內崩解。"所述片劑在pH為7.2的磷酸鹽緩衝液中於37t:下表現出<60秒的崩解時間。崩解時間按照USP或Pharm.Eur在崩解測試儀中測定。"賦形劑內容物A)具有以下具體組成所述藥物製劑包含60-97重量％，優選70-95重量％，特別優選75_93重量％糖、糖醇或其混合物作為組分a)。合適的糖或糖醇是海藻糖、甘露醇、赤蘚醇、異麥芽糖、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇和山梨醇。糖或糖醇組分優選是細碎的，平均粒度為5-100ym。如果需要，可通過研磨調節粒度。優選的粒度為30-50iim。然而，合理的是也可使用小於30iim的粒度。同樣合理的是可使用包含粒度不同的部分的混合物的糖或糖醇，例如30-70重量％平均粒度為<30iim的粒度部分和30-70重量％平均粒度為30-50ym的粒度部分的混合物。優選使用甘露醇、赤蘚醇或其混合物。將量為1-25重量％，優選2-15重量％，特別優選3-10重量％的崩解劑用作組分b)。崩解劑優選選自交聯的聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素、羧甲基澱粉鈉和L-羥丙基纖維素。根據本發明交聯羧甲基纖維素指交聯羧甲基纖維素的鈉和/或鈣鹽。優選的L-羥丙基纖維素具有5-16%的羥基丙氧基。特別優選交聯的聚乙烯吡咯烷酮。此類交聯的聚乙烯吡咯烷酮不溶於水但不成膜。所述交聯的聚乙烯吡咯烷酮的平均粒度可為2-60iim，優選小於50iim，特別優選小於30iim。非常特別優選水合能力大於6.5g/g的交聯聚乙烯吡咯烷酮。在這一點上，通過以下方法測定水合能力稱量2g聚合物放入離心管中，並用40ml水使其溶脹15分鐘。然後，在2000rpm下離心15分鐘，並將上清液儘可能完全倒出。水合能力=(最終重量_皮重)/初始重量在所述配製劑中，交聯聚乙烯吡咯烷酮的高水合能力導致非常迅速地崩解，並產生特別柔軟的口感。將量為1-15重量％，優選1-10重量％的水不溶性聚合物用作組分c)。這些是聚合物。優選的聚合物為在1-14的pH範圍內不溶，即具有在每個pH下為pH獨立的水不溶性的那些。然而，在6-14的pH範圍中的任何pH下為水不溶性的聚合物也適合。所述聚合物應為成膜聚合物。在本文上下文中，成膜指聚合物在水分散體中的最低成膜溫度為-20至+150°C，優選0-100。C。合適的聚合物是聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基銨乙酯三聚物。甲基丙烯酸丁酯/5甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯三聚物。歐洲藥典以聚丙烯酸酯分散體30%、USP以Ammonio甲基丙烯酸酯共聚物和JPE以甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E更詳細地描述了丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物。將聚乙酸乙烯酯用作優選的組分c)。其可以固體含量為10-45重量％的水分散體使用。另外，優選的聚乙酸乙烯酯為分子量為100000-1000000道爾頓，特別優選為200000-800000道爾頓的那種。此外，所述配製劑可包含量為0-15重量％的水溶性聚合物作為組分d)。合適的水溶性聚合物例如為聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇、乙二醇/丙二醇嵌段共聚物、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、角叉菜聚糖、果膠、黃原膠和藻酸鹽。如果需要，由所述配製劑獲得的片劑的味道和外觀可通過加入量為0-15重量％的藥物常規賦形劑(組分e))如酸化劑、緩衝物質、增甜劑、香料、香味增強劑和著色劑而進一步改善。在本文中如下物質特別適合檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、磷酸二氫鈉、環己烷氨基磺酸鹽、糖精鈉、天冬氨醯苯丙氨酸甲酯、薄荷醇、薄荷香料、水果香料、香草香料、穀氨酸鹽、核黃素、P-胡羅卜素、水溶性著色劑和細碎的色澱。通過加入增稠劑如高分子量多糖，口感可另外通過提高軟度和體積感(sensationofvolume)而改善。另外，表面活性劑也可作為組分e)加入。適合的表面活性劑例如為月桂基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯、烷氧基化脫水山梨糖醇酯如聚山梨醇酯80、蓖麻油或氫化蓖麻油的多烷氧基化衍生物如Cremophor⑧RH40、烷氧基化脂肪酸、烷氧基化羥基脂肪酸、烷氧基化脂肪醇、脂肪酸的鹼金屬鹽和卵磷脂。此外，也可加入細碎的顏料以進一步改善崩解，因為它們增加了內部界面，水因此可更快速地滲入片劑中。這些顏料如鐵氧化物、二氧化鈦、膠狀或沉澱矽石、碳酸鈣或磷酸牽丐當然必須非常細碎，因為否則再次產生粒狀味覺。原則上可將所有活性成分用作活性成分B)。優選使用下述活性成分，特別優選以所述劑量使用。佐米曲普坦2.5mg，利扎曲普坦5mg，鹽酸苯海拉明(掩味的)20mg，溴苯那敏5mg，氯苯那敏5mg，偽麻黃鹼(掩味的)30mg，對乙醯氨基酚(掩味的)250mg，布洛芬(掩味的)200mg，乙醯水楊酸250mg(掩味的)，硫酸茛菪鹼0.125mg，米氮平15mg，鹽酸司來吉蘭1.25mg，昂丹司瓊4mg，奧氮平5mg，氯硝西泮lmg，鹽酸西替立嗪10mg，地氯雷他定5mg，馬來酸依那普利5mg，馬來酸多潘立酮10mg，東茛菪鹼0.25mg，奧沙西泮15mg，蘿拉西泮2.5mg，氯氮平25mg，甲磺酸雙氫麥角胺5mg，尼麥角林5mg，間苯三酚80mg，美託哌丙嗪7.5mg，三唑侖0.5mg，溴替唑侖(protizolam)0.5mg，曲馬多50mg，灑石酸唑吡坦5mg，西沙必利5mg，利培酮2mg，阿奇黴素100mg(掩味的)，羅紅黴素50mg(掩味的)，克拉黴素125mg(掩味的)，依託紅黴素250mg(掩味的)，阿撲嗎啡20mg，芬太尼0.6mg。還可使用活性成分的混合物。特別合適的混合物為對乙醯氨基酚或布洛芬或乙醯水楊酸和偽麻黃鹼，對乙醯氨基酚或布洛芬或乙醯水楊酸和苯海拉明或氯苯那敏或溴苯那敏或氯雷他定。所述劑量代表每種藥物劑型的相應活性成分的絕對量。成品藥物劑型中賦形劑內容物和活性成分內容物的濃度取決於藥物劑型的尺寸。在片劑的情況下，通常的片劑重量為50-1000mg，優選80-600mg。還可向活性成分提供常規掩味塗層。用於此類塗層的合適聚合物為氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(EudragitE或EPO)，各種配製劑中的聚乙烯醇(OpadryAMB、KollicoatProtect)，水不溶性聚合物如聚乙酸乙烯酯的組合，聚(甲基)丙烯酸酯(EudragitNE30D、NM30D、RL、RS、RD、KollicoatEMM30D)，具有水溶性或水溶脹性低或高分子量物質的乙基纖維素(聚維酮、共聚維酮、HPMC、HPC、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙二醇_聚乙烯醇接枝共聚物、糖、糖醇、有機或無機鹽)，水溶性成膜劑(聚乙二醇_聚乙烯醇接枝共聚物、HPMC、聚乙烯醇)與脂肪、蠟、脂肪酸和脂肪醇的組合。本發明配製劑可通過在混合機、流化床設備或噴霧塔中附聚而製備。首先將固體原料和造粒液體相互混合，然後將潮溼的混合原料乾燥。根據本發明，所用造粒液體為組分c)水不溶性聚合物的水分散體。在本發明的一個實施方案中，首先將一種或多種活性成分與糖或糖醇、崩解劑以及如果需要的組分d)和e)—起引入流化床中。在流化床附聚中，將水不溶性聚合物(組分c))的水分散體噴霧在糖或糖醇、崩解劑、活性成分以及如果合適其它組分d)和e)的流化混合物上，從而導致細顆粒的附聚。入口氣溫為30-100。C，出口氣溫為20-70°C。尤其隨著所述附聚可加入如下賦形劑作為其它組分e):著色劑、增甜劑、香料、其它崩解劑、碳酸鹽、碳酸氫鹽、酸化劑或其它賦形劑。在可使用無機顏料、有機色澱或水溶性著色劑的情況下，使用著色劑例如導致均勻著色的快速崩解片劑。適合著色劑的實例為核黃素、e-胡羅卜素、花色素、胭脂紅、靛藍胭脂紅、有機黃S、喹啉黃、靛藍色澱、亮藍、晚霞黃。這些其它物質可以固體形式放入流化床初始加料中或溶於或分散於組分c)的分散體中。如果分散體與此類物質不相容，則後者也可在與組分c)的分散體附聚之前或之後以溶液或作為懸浮液噴霧。當在噴霧塔中製備時，優選使用所謂的FSD或SBD技術(FSD:流化噴霧乾燥；SBD:噴霧床乾燥)。此時，首先將糖或糖醇的水溶液噴霧乾燥，並在噴霧乾燥機的較低部分或在連接的流化床中加入崩解劑和噴入水不溶性聚合物的水分散體，從而使顆粒附聚。在具體變化形式中，將崩解劑分散在糖或糖醇的水溶液中，並如上所述進行所述處理。此外，可在糖或糖醇溶液的噴嘴前方再次吹細顆粒，並另外使其附聚。從晶體形式的糖或糖醇開始的程序在噴霧塔、FSD或SBD中也可以。在噴霧塔的頂部加入晶體糖或糖醇或將其加入細原料的再循環料流中。通過噴霧水不溶性聚合物的水分散體，該晶體固體在塔中附聚。可證明對附聚法有利的是進行多步噴霧加工。開始時，保持低噴霧速率以防止初始加入的產物過溼及其因此的粘附。隨著加工時間的增加，可提高噴霧速率，並因此可提高附聚的傾向。也可在加工期間以適當方式調整入口氣流速率和/或溫度。特別是在乾燥相期間，有利的是降低入口氣流速率並因此防止附聚體由於高機械應力而磨損。可將粘合劑溶液或分散體的噴霧液滴的細度(可通過霧化氣壓調整)、噴嘴幾何形狀和噴嘴至產物床的距離認為是附聚體大小的其它調整參數。噴霧越細且越均勻，所得附聚體越細且越均勻。噴嘴離產物床越遠，附聚行為越差。此外，附聚也可在混合機中通過在混合下連續聚集而進行。此類在混合下的連7續聚集形式為所謂的"Schugi造粒"。此時，使固體原料和包含水不溶性聚合物的造粒液體在連續操作的垂直設置高速混合機中相互完全混合(還參見M.Bohnet，"MechanischeVerfahrenstechnik"，WileyVCHVerlag，Weinheim2004，第198頁及隨後各頁)。根據具體實施方案，將崩解劑懸浮在水不溶性聚合物的水分散體中。由此獲得的附聚體的平均粒度為100-600ym，優選120-500iim，特別優選140-400m。水不溶性成膜聚合物用作用於使細糖或糖醇晶體、活性成分顆粒、崩解劑和如果合適其它賦形劑附聚成較大顆粒的凝結劑。在本發明其它實施方案中，也可首先使賦形劑內容物A)附聚，然後使A)在其它造粒步驟中與一種或多種活性成分一起附聚。在該實施方案的變化形式中，首先將附聚的賦形劑內容物和活性成分引入流化床中，並通過粘合劑溶液造粒。此時粘合劑溶液包含選自組分d)的水溶性聚合物作為粘合劑。其優選為水溶液。粘合劑濃度可為5_40重量％。優選的粘合劑為FikentscherK值為12-120，特別是K30的水溶性聚乙烯吡咯烷酮，由30-70重量％，優選40-60重量％N-乙烯基吡咯烷酮和30-70重量％，優選40-60重量％乙酸乙烯酯組成的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯醇、聚乙二醇與聚乙烯醇的接枝共聚物、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和明膠。在第二個變化形式中，首先將附聚的賦形劑內容物引入流化床中，並將活性成分內容物加入上述粘合劑溶液中。在其中水溶性粘合劑(組分d))必須已優選以0.5-10重量％的量存在於預附聚的賦形劑內容物中的其它變化形式中，所用造粒液體為無聚合物粘合劑的水。此時可將組分e)組的其它賦形劑加入水中用於造粒。合理的是還可將一種所述糖或糖醇加入水中。另外，用於其中首先使賦形劑內容物附聚的所有這些實施方案的變化形式中的設備和工藝參數與上文就使賦形劑內容物和活性成分內容物同時附聚所述相同。有利的是本發明配製劑也可用於製備使用前在一杯水中崩解的片劑。當然製備完整吞服的片劑也可以。對片劑的製備而言，可使用常規方法，其中直接製片和輥壓特別有利。由於本發明配製劑的特殊性能，通常僅需要活性成分、本發明配製劑和潤滑劑。因此，所述片劑配製劑非常簡單，非常易可再生產，且所述方法易於確立。令人驚訝地發現水不溶性成膜聚合物明顯加速了片劑的崩解。這更加令人驚訝，因為此類聚合物通常用於製備在幾小時內不崩解的緩釋藥物劑型。使用聚乙酸乙烯酯作為水不溶性聚合物時的崩解時間比水溶性聚合物的情況明顯更短。此外，本發明配製劑具有極好的可流動性和可壓制性，這導致機械上非常穩定的片劑。藉助本發明藥物配製劑製備的片劑的硬度〉40N。硬度通常為60N以上，即便是使用難以壓制的活性成分。脆性<0.2%。因此在常規片劑加工期間不存在損壞。由於細小的交聯聚乙烯吡咯烷酮，當在潮溼條件下儲存時，所述片劑在片劑表面實際上沒有表現出變化。與粗交聯聚乙烯吡咯烷酮相反，沒有由於顯著溶脹的顆粒而形成突起。因此，本發明配製劑在儲存期間非常穩定且保持其吸引人的外觀。活性成分顆粒通過造粒與賦形劑顆粒牢固結合，並不再可能分聚。由此顯著提高了片劑，尤其是低活性成分含量片劑的內容物均勻性。顯著提高了片劑性能的再現性。由8此可處理物理化學性能與賦形劑相比差別很大的活性成分。令人驚訝的是，與活性成分一起造粒沒有導致溶解速率變慢，儘管這由於顆粒較強的粘附而在預料之中。所述藥物製劑還可用於其它藥物劑型其它藥物劑型的實例為具有計量裝置的囊或顆粒容器。實施例通過兩步附聚法進行製備，其中首先選擇較低的噴霧速率，隨後提高噴霧速率。在兩步附聚法中使用以下製備條件批量大小0.6kg粘合劑水溶液/水分散體的濃度20重量％入口氣溫50°C出口氣溫30°C初始噴霧速率(10min):15g/min調整後的噴霧速率20g/min所用崩解劑為來自BASF的KollidonCL-SF:交聯聚維酮，平均粒度為17ym的交聯聚乙烯吡咯烷酮。所用聚乙酸乙烯酯為來自BASF的KollicoatSR30D:用2.7重量％聚乙烯吡咯烷酮和0.3重量％十二烷基硫酸鈉穩定的市售聚乙酸乙烯酯水分散體。來自BASF的Kollieoat⑧IR:由75重量％聚乙烯醇和25重量％聚乙二醇組成的平均Mw.為45000D的市售接枝聚合物。來自BASF的Kollidon逸VA64:共聚維酮，由60重量％NVP和40重量％VAc組成的共聚物。表1:以重量％計的附聚體A-E的組成tableseeoriginaldocumentpage9將由此製備的附聚體與2.0重量％潤滑劑(硬脂酸鎂)在Turbula混合機中混合10min。然後在裝備齊全的偏心壓機(KorschXP1)中將這些混合物壓製成重量為300mg、直徑為10mm和硬度為40-55N的雙平面片劑。調查片劑的硬度(來自Kraemer的HT_TMB-C1_12F片劑測試儀)、在pH為7.2的磷酸鹽緩衝液中的崩解時間(ZT74崩解測試儀，Erweka)和在pH為1.2的模擬胃液中的釋放速率(釋放設備，Erweka)。表2:配製劑A-E的片劑性能tableseeoriginaldocumentpage10預附聚賦形劑內容物與活性成分的造粒通過使甘露醇(90重量％)和交聯的PVP(5重量％)聚乙酸乙烯酯(5重量％)一起流化床附聚而製備快速崩解的賦形劑。對由此製備的產物進行進一步的造粒步驟其中在第一實驗中在每種情況下均首先引入預附聚的賦形劑和活性成分，並利用粘合劑溶液將其粒化，在第二變化形式中首先僅引入預附聚的賦形劑，將活性成分加入粘合劑溶液中。所用造粒方法是流化床法和混合機造粒。原則上可使用所有造粒方法。也可使粘合劑乾燥混合，然後可噴水或加入水。在一個具體實施方案中，僅通過加入水將快速崩解的賦形劑與活性成分一起造粒。此時可通過將糖或糖醇加入水中提高造粒效果。以類似於就變化形式1所述的方式，也可在所述造粒中使用著色劑、增甜劑、香料、其它崩解劑、碳酸鹽、碳酸氫鹽、酸化劑或其它賦形劑。表3:工藝參數tableseeoriginaldocumentpage10表4:以重量％計的附聚體F-J的組成tableseeoriginaldocumentpage11造粒後使混合機造粒所得顆粒通過1mm的篩網進行篩分，在託盤上於室溫下乾燥過夜，然後使其通過0.8mm的篩網。使由此製備的附聚體與2.0重量％潤滑劑(硬脂酸鎂)混合，並在實施例F和J中還與另外的3%KollidonCL-SF混合，然後在旋轉式壓片機(KorschXL100)中將其壓製成硬度為40-55N的片劑。調查片劑的硬度(來自Kraemer的HT_TMB-C1_12F片劑測試儀)、在pH為7.2的磷酸鹽緩衝液中的崩解時間(ZT74崩解測試儀，Erweka)和在pH為1.2的模擬胃液中的釋放速率(釋放設備，Erweka)。表5:配製劑F-J的片劑性能tableseeoriginaldocumentpage11權利要求一種附聚體形式的藥物配製劑，所述配製劑包含A)由如下組分組成的賦形劑內容物a)60-97重量％糖或糖醇，b)1-25重量％崩解劑，c)1-15重量％水不溶性成膜聚合物，d)0-15重量％水溶性聚合物，和e)0-15重量％其它藥物常規賦形劑，其中組分a)-e)的總和為100重量％，和B)至少一種活性成分。2.根據權利要求1的配製劑，所述配製劑包含A)由如下組分組成的賦形劑內容物a)60-97重:b)1-25重量的崩解劑，c)1-15重id)0-15重ie)0-15重i匱％糖或糖醇，:%選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素、羧甲基澱粉鈉和L-羥丙基纖維素:%水不溶性成膜聚合物，:%水溶性聚合物，禾口:%其它藥物常規賦形劑，其中組分a)-e)的總和為100重量％，禾口B)至少一種活性成分。3.根據權利要求1或2的配製劑，其中附聚體的平均粒度為100-600ym。4.根據權利要求1-3中任一項的配製劑，所述配製劑包含甘露醇或赤蘚醇或其混合物作為糖醇。5.根據權利要求1-4中任-^!.o6.根據權利要求1-5中任-L-羥丙基纖維素。7.根據權利要求1-6中任-8.根據權利要求1-7中任一〕成膜聚合物。9.根據權利要求1-8中任一項的配製劑，其中以水分散體形式使用水不溶性成膜聚合物聚乙酸乙烯酯。10.根據權利要求1-9中任一項的配製劑，其中將聚乙烯吡咯烷酮用作水溶性聚合物。11.根據權利要求i-io中任一項的配製劑，其中將酸化劑、增甜劑、香料、香味增強劑、著色劑、增稠劑、表面活性劑和細碎的顏料用作其它藥物常規物質。12.根據權利要求1-11中任一項的配製劑，所述配製劑包含具有賦形劑內容物A)的附聚體，其中所述賦形劑內容物A)由如下組分組成a)70-95重量％糖或糖醇，2-項的配製劑，所述配製劑包含交聯羧甲基纖維素鈉或鈣-項的配製劑，所述配製劑包含具有5_16%羥基丙氧基的^項的配製劑，所述配製劑包含交聯聚維酮作為崩解劑。-項的配製劑，所述配製劑包含聚乙酸乙烯酯作為水不溶性b)2-15重量X崩解劑，c)1-10重量％水不溶性成膜聚合物，d)0-10重量％水溶性聚乙烯吡咯烷酮，禾口e)0-15重量％其它藥物常規賦形劑。13.根據權利要求1-12中任一項的配製劑，所述配製劑包含具有賦形劑內容物A)的附聚體，其中所述賦形劑內容物A)由如下組分組成a)75-95重量％甘露醇或赤蘚醇或其混合物，b)3-10重量X崩解劑，c)l-10重量X聚乙酸乙烯酯，d)0-5重量％水溶性聚乙烯吡咯烷酮，禾口e)0-15重量％其它藥物常規賦形劑。14.一種使用根據權利要求1-13中任一項的藥物配製劑獲得的片劑，其中片劑的崩解時間小於60秒。15.根據權利要求14的片劑，其中片劑的硬度大於40N。16.根據權利要求14或15的片劑，所述片劑包含基於片劑總重量為20-99重量％的根據權利要求1-13中任一項的藥物配製劑。17.根據權利要求14-16中任一項的片劑，所述片劑包含其它賦形劑。18.—種製備根據權利要求1-13中任一項的藥物配製劑的方法，所述方法包括在水存在下使如下組分附聚A)由如下組分組成的賦形劑內容物a)60-97重量％糖或糖醇，b)l-25重量％崩解劑，c)1-15重量％水不溶性成膜聚合物，d)0-15重量％水溶性聚合物，禾口e)0-15重量％其它藥物常規賦形劑，其中組分a)-e)的總和為100重量％，禾口B)至少一種活性成分。19.根據權利要求18的方法，其中使糖或糖醇a)、崩解劑b)和活性成分B)與水不溶性聚合物c)的水分散體一起附聚。20.根據權利要求18或19的方法，其中水不溶性聚合物的水分散體還包含懸浮的崩解劑。21.根據權利要求18的方法，其中在第一步中使賦形劑內容物A)附聚，在第二步中使所得附聚體與活性成分B)—起附聚。22.根據權利要求18-21中任一項的方法，其中附聚在流化床造粒機、混合機或噴霧塔中進行。全文摘要本發明涉及附聚體形式的藥物配製劑，所述配製劑包含A)輔助劑和B)至少一種活性成分，其中所述輔助劑由如下組分組成a)60-97重量％糖或糖醇，b)1-25重量％崩解劑，c)1-15重量％水不溶性成膜聚合物，d)0-15重量％水溶性聚合物，以及e)0-15重量％其它常規藥物輔助劑，其中組分a)-e)的總和為100重量％。文檔編號A61K9/00GK101707930SQ200880018898公開日2010年5月12日申請日期2008年6月3日優先權日2007年6月6日發明者A·馬施克,K·科爾特,K·邁爾-伯姆,M·舍恩赫爾,S·格伯特申請人:巴斯夫歐洲公司