一種脂溶性維生素凍幹針劑及其製備方法

2023-05-31 08:28:31

專利名稱：一種脂溶性維生素凍幹針劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，特別是涉及一種脂溶性維生素凍幹針劑及其製備方法。
背景技術：
脂溶性維生素作為人體必需的營養素，臨床上危重病人需要補充，以維持每天的正常代謝。由於脂溶性維生素均不溶於水，口服給藥生物利用度低，因此一般製備為注射劑。脂溶性維生素包括維生素A、維生素D2、維生素E、維生素Kl，除維生素E相對穩定夕卜，其他三種成分均對光、熱和空氣不穩定，很容易降解，因此在其製劑的製備和貯存過程中均存在穩定性問題。在貯存和運輸方面，凍幹製劑更具優勢；其次，由於存在滅菌的高溫過程，水針會產生一定程度的降解，即使加入足夠量的穩定劑，使其能耐受滅菌，但在臨床使用中仍會增加質量風險，安全性難以得到保障；所以，上市產品以脂溶性維生素凍幹針劑更為看好。上市脂溶性維生素凍幹針劑處方如下維生素A棕櫚酸酯 330萬單位維生素& 20萬單位維生素E 9. Ig維生素K1 150mg吐溫-8050g甘露醇50g_製成1000 支已上市的脂溶性維生素凍幹針劑存在澄清度不好，穩定性差，製備過程複雜，批間差異大的技術問題。中國專利申請CN1903207A公開了一種脂溶性維生素凍幹針劑，該申請技術方案中除活性成分外，僅含有增溶劑聚山梨酯80和甘露醇兩種輔料。增溶劑用量不夠，易導致脂溶性維生素分散不好，澄清度不好。中國專利申請CN101366712A公開了一種脂溶性維生素凍幹針劑，該申請在輔料中增加了抗氧化劑鹽酸半胱氨酸、亞硫酸氫鈉。

發明內容
為解決上述現有技術中存在的技術問題，本發明提供了一種脂溶性維生素凍幹針齊U。發明人經過大量試驗摸索，對處方進行了優化，解決了普遍存在的澄清度問題，同時改善了製劑的穩定性，簡化了製備工藝，使其成功完成工業化，並控制了產品批次差異。本發明的技術方案是，一種脂溶性維生素凍幹針劑，其特徵在於，該凍幹針劑含維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E、維生素K1、乙醇、聚山梨酯80、吐溫-20、甘露醇、氫氧化鈉。作為優選，本發明的脂溶性維生素凍幹針劑不含有抗氧化劑。
優選地，作為本發明的脂溶性維生素凍幹針劑，其單位劑量中各原輔料及用量如下維生素A棕櫚酸酯1485 1980IU維生素D290 120IU維生素Kl67. 5 90 μ g維生素 E4. 095 5. 005mg乙醇2 20 μ 1聚山梨酯8040 IOOmg吐溫-20200 500 μ g甘露醇110 150mg氫氧化鈉(IM)調pH至7. 0 8. 0作為進一步優選，本發明的脂溶性維生素凍幹針劑，其單位劑量中各原輔料及用量如下維生素A棕櫚酸酯1650IU維生素D2100IU維生素Kl75 μ g維生素 E4. 55mg乙醇10 μ 1聚山梨酯8O50mg吐溫-20300 μ g甘露醇130mg氫氧化鈉(IM)調pH至7. 0 8. 0作為本發明的另一個目的，本發明提供了所述脂溶性維生素凍幹針劑的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟(1)按處方量稱取維生素A棕櫚酸酯、維生素E、維生素K1、維生素D2，加入聚山梨酯80、吐溫-20、乙醇，攪拌均勻；(2)稱取處方量甘露醇，加入總配製量50% 80%的注射用水攪拌溶解，冷卻至室溫，攪拌下將甘露醇溶液緩慢加入步驟(1)得到的維生素溶液中，混合均勻，得澄清液；(3)加入0. 的針用活性炭(w/v)，攪拌10 20min後脫炭濾過，用IM氫氧化鈉調整pH至7. 0 8. 0，加注射用水至配製體積，攪拌均勻；(4) 0. 22 μ m濾芯濾過，中間體經可見異物檢查合格後轉移至灌裝工序；(5)按規定量灌裝於西林瓶中，半加塞，進凍幹機前箱預凍；(6)隔板降溫至_35°C以下，保溫1 2h，後箱降溫至_50°C以下，抽真空至20 以下，開啟有限量洩漏，釙升溫至-10°c保溫Mi，4h升溫至10°C，保溫至製品溫度在0°C以上，3h升溫至35°C，保溫1 2h至製品溫度到25°C以上，關閉有限量洩漏，保溫2h ；(7)真空壓塞，出箱軋蓋。下面就發明人對本發明的研究做進一步描述一、增溶劑的優化現有技術中脂溶性維生素凍幹針劑澄清度不好的主要原因是增溶劑組成不匹配及用量不夠，直接造成脂溶性維生素分散不好，形成的膠束體系粒徑過大，從而產生乳光。 本發明在國家規定的輔料用量範圍內，適當增加了聚山梨酯80用量，並加入少量吐溫-20 形成雙表面活性劑聯合增溶，以增強聚山梨酯80對脂溶性維生素的增溶效果。具體試驗結果見表1 (在本發明處方範圍內，活性成分不變的情況下，調整聚山梨酯80和吐溫-20的用量)表 1
增溶劑組成及用量配製溶液澄清度凍千品復溶溶液澄清度
處方1聚山梨酯80: 30mg超過號濁度，不超過2號濁度超過1號濁度，不超過2號濁度
處方2聚山梨醇80: 40mg;和1號濁度相當和1號濁度相當
聚山梨醇80: 40mg；
處方3超過0.5號濁度，不超過1號濁度超過0.5號濁度，不超過1號濁度
葉溫-20: 200μ^
聚山梨醇80: 50mg；
處方4和0.5號濁度相當和0.5號濁度相當
吐溫-20: 300ng
聚山梨醇80: IOOmg;
處方5和0.5號濁度相當和0.5號濁度相當
吐溫-20: 500pg
備註中國藥典澄清度檢査法規定品種項下規定的「澄清」，指不超過0.5號濁度標準液。「幾T澄潔」 一般指
不得過丨號濁度。』
木試驗中乙醇用量為5μ|/瓶。通過表1可見，添加一定量吐溫-20可顯著改善聚山梨酯80對脂溶性維生素凍幹針劑的增溶效果。吐溫-20作為注射劑輔料，有一定的溶血性，因此需嚴格控制其用量。 發明人經研究，發現單位劑量中聚山梨酯80用量在40 lOOmg，吐溫-20用量在200 500 μ g,既提高了製劑的澄清度，澄清度從原大規格質量標準的1號濁度提高到0. 5號濁度，又將吐溫-20的溶血風險控制在安全限度以內，創造性地解決了目前脂溶性維生素凍幹針劑普遍存在的澄清度不好的問題。二、潛溶劑的選擇發明人發現，在脂溶性維生素凍幹針劑中加入適量乙醇作為潛溶劑，可以降低體系粘度，方便脂溶性成分在配製過程中的轉移，減少損失；同時增加了脂溶性維生素、增溶劑和水的親合力，解決了相轉變時粘度過大、難攪拌分散而導致澄清度不好的問題。根據表 1的優選處方4，比較乙醇用量對配液過程及復溶後澄清度的影響，具體試驗結果見表2 表 2
權利要求
1.一種脂溶性維生素凍幹針劑，其特徵在於，該凍幹針劑含有維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E、維生素K1、乙醇、聚山梨酯80、吐溫-20、甘露醇、氫氧化鈉。
2.根據權利要求1所述的一種脂溶性維生素凍幹針劑，其特徵在於，該凍幹針劑不含有抗氧化劑。
3.根據權利要求1 2任一項所述的一種脂溶性維生素凍幹針劑，其特徵在於，單位劑量中各原輔料及用量如下維生素A棕櫚酸酯 1485 1980IU 維生素D290 120IU維生素Kl67. 5 90 μ g維生素 E4. 095 5. 005mg乙醇2 20 μ 1聚山梨酯8040 IOOmg吐溫-20200 500 μ g甘露醇110 150mg氫氧化鈉(IM)調pH至7.0 8.0。
4.根據權利要求3所述的一種脂溶性維生素凍幹針劑，其特徵在於，單位劑量中各原輔料及用量如下維生素A棕櫚酸酯1650IU維生素D2100IU維生素Kl75 μ g維生素E4. 55mg乙醇10 μ 1聚山梨酯8050mg吐溫-20300 μ g甘露醇130mg氫氧化鈉(IM)調pH至7.0 8.0。
5.權利要求1 4任一項所述的一種脂溶性維生素凍幹針劑的製備方法，其特徵在於， 包括以下步驟(1)按處方量稱取維生素A棕櫚酸酯、維生素E、維生素K1、維生素D2，加入處方量聚山梨酯80、吐溫-20、乙醇，攪拌均勻；(2)稱取處方量甘露醇，加入總配製量50% 80%的注射用水攪拌溶解，冷卻至室溫， 攪拌下將甘露醇溶液緩慢加入步驟(1)得到的維生素溶液中，混合均勻，得澄清液；(3)加入0.1 %的針用活性炭(w/v)，攪拌10 20min後脫炭濾過，用IM氫氧化鈉調整 pH至7. 0 8. 0，加注射用水至配製體積，攪拌均勻；(4)0.22 μ m濾芯濾過，中間體經可見異物檢查合格後轉移至灌裝工序；(5)按規定量灌裝於西林瓶中，半加塞，進凍幹機前箱預凍；(6)隔板降溫至_35°C以下，保溫1 濁，後箱降溫至-50°C以下，抽真空至20 以下， 開啟有限量洩漏，釙升溫至-10°C保溫Mi，4h升溫至10°C，保溫至製品溫度在0°C以上，3h 升溫至35°C，保溫1 濁至製品溫度到25°C以上，關閉有限量洩漏，保溫濁；(7)真空壓塞，出箱軋蓋。
全文摘要
本發明涉及藥物製劑領域，為解決現有技術中注射用脂溶性維生素的澄清度、穩定性問題，本發明公開了一種脂溶性維生素凍幹針劑及其製備方法。該凍幹針劑含維生素A棕櫚酸酯、維生素D2、維生素E、維生素K1、乙醇、聚山梨酯80、吐溫-20、甘露醇、氫氧化鈉。本發明的脂溶性維生素凍幹針劑澄清度、穩定性得到了極大提高，並減少了用藥風險。
文檔編號A61K31/355GK102526075SQ20101057571
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月7日 優先權日2010年12月7日
發明者楊平, 莫毅 申請人:四川海思科製藥有限公司, 西藏海思科藥業集團股份有限公司, 遼寧海思科製藥有限公司