氟苯尼考醋酸酯及其製備方法

2023-05-31 01:34:41

專利名稱：氟苯尼考醋酸酯及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物技術領域，涉及一種氟苯尼考醋酸酯，同時涉及一種該氟 苯尼考醋酸酯的製備方法。
背景技術：
氟苯尼考(Florfenicol)，又稱氟甲碸黴素、氟碸尼可，是氯黴素類廣譜抗 菌藥物中甲碸黴素(Thiamphenicol) 3位氟衍生物，其化學名稱為[R- (R*， R*) ]-2， 2-二氯-N-["(氟甲基)-2-羥-2-[4-(甲基磺醯)苯基]乙基]乙醯胺。氟 苯尼考可用於治療巴斯德氏菌和嗜血桿菌引起的牛呼吸道疾病，對梭桿菌引起 的牛腐蹄病有較好的療效，亦可用於治療敏感菌所致的豬、雞傳染病，如豬接 觸傳染性胸膜肺炎等。氟苯尼考是一種專門用於動物保健市場的新型抗生素， 其最大的特點是抗菌譜廣，吸收良好，體內分布廣泛，特別是無潛在致再生障 礙性貧血作用。
目前常用的30%氟苯尼考注射液都以有機溶劑配製，常引起局部剌激及毒性 反應；有機溶劑的添加還提高製劑成本，給養殖戶增加了經濟負擔。採用分散 法得到的水溶性氟苯尼考其溶解度雖比原粉大幅提高，但溶出速度仍滿足不了 製備可溶性粉等製劑的要求，僅能一定程度上改善氟苯尼考的生物利用度。用 包合法得到的水溶性氟苯尼考溶解度可滿足可溶性粉製劑的要求，但羥丙基-3 -環糊精價格昂貴，很難應用於獸藥製劑。

發明內容
本發明的目的是提供一種具有較好水溶性的氟苯尼考醋酸酯。
為實現上述目的，本發明採用以下技術方案氟苯尼考醋酸酯，具有以下
3結構式:
0
"s^^^ NHCOCHCL_2
一種氟苯尼考醋酸酯的製備方法，向氟苯尼考中加入醋酸酐並攪拌，然後
再加入高氯酸攪拌溶解，加熱至45 5(TC攪拌反應3 4h，完畢後放入冰水浴 中結晶，抽濾，然後在乙醇中重結晶，抽濾，所得結晶用乙烷洗滌，然後60 8CTC下乾燥得到氟苯尼考醋酸酯。
所述氟苯尼考與醋酸酐用量的摩爾比為1: 3 6。 所述高氯酸的用量為每反應lmol氟苯尼考使用高氯酸1 1. 6ml。 本發明得到的氟苯尼考醋酸酯不但增加了其水溶性，而且口服及注射後體 內過程損失小，經過體內生物酶的代謝分解釋放出酯和氟苯尼考，酯克服了細 菌的抗藥性，同時氟苯尼考靶向定位，發揮藥物極效作用於生物體，用量小， 效果快，半衰期長，血藥濃度高，能較長時間地維持血藥濃度。氟苯尼考醋酸 酯應用於可溶性粉、口服液、注射液等劑型。
本發明的氟苯尼考醋酸酯使用時採用內服的方式，每日2次，連用3天， 每次用量為0. 025 0. 03g/kg。


圖1為試驗動物血槳中氟苯尼考濃度的測定結果。
具體實施例方式
實施例1:取0.068mo1的氟苯尼考置於三頸瓶中，加入0.34mo1的醋酸酐攪 拌，再加入0.1ml高氯酸攪拌溶解，加熱至50'C繼續攪拌3h，然後放入冰水浴中結晶，抽濾，然後在乙醇中重結晶，抽濾，所得結晶用35ml己烷洗滌，然後 60°C下乾燥即得氟苯尼考醋酸酯。
實施例2:取(U37mo1的氟苯尼考置於三頸瓶中，加入0.6mol的醋酸酐攪 拌，再加入0.137ml高氯酸攪拌溶解，加熱至48'C繼續攪拌4h，然後放入冰水 浴中結晶，抽濾，然後在乙醇中重結晶，抽濾，所得結晶用60ml己烷洗滌，然 後65'C下乾燥即得氟苯尼考醋酸酯。
實施例3:取0.15mol的氟苯尼考置於三頸瓶中，加入0.9mol的醋酸酐攪 拌，再加入0.18ml高氯酸攪拌溶解，加熱至45'C繼續攪拌4h,然後放入冰水浴 中結晶，抽濾，然後在乙醇中重結晶，抽濾，所得結晶用80ml己烷洗滌，然後 7(TC下乾燥即得氟苯尼考醋酸酯。
實施例4:取O.lmol的氟苯尼考置於三頸瓶中，加入0.3mol的醋酸酐攪拌， 再加入0.16ml高氯酸攪拌溶解，加熱至49t繼續攪拌3.5h,然後放入冰水浴中 結晶，抽濾，然後在乙醇中重結晶，抽濾，所得結晶用50ml己烷洗滌，然後80 'C下乾燥即得氟苯尼考醋酸酯。
試驗l、實驗性雛雞大腸桿菌病的臨床治療試驗
供試藥品採用本發明實施例2製得的氟苯尼考醋酸酯進行初步試驗(人工 誘發雛雞大腸桿菌病治療試驗)。
實驗對象為選20日齡供試雛雞180隻，體重225 士1.8克，共分為5組， 分別為試驗組1 (30隻)、試驗組2 (30隻)、試驗組3 (30隻)、對照組1 (30隻)、對照組2 (30隻)、對照組3 (30隻)。其中3個試驗組通過人工 的方式感染大腸桿菌，然後通過飲服的反式給藥氟苯尼考醋酸酯(實施例2制 得)，試驗組1、試驗組2和試驗組3的給藥量分別為0.03 g/kg、 0.025 g/kg 和0.02 g/kg，每日2次，連用3天。對照組1為不給藥陰性對照組，對照組2 為感染大腸桿菌的不給藥陽性對照組，對照組3為感染大腸桿菌的給藥量為 0. 025g/kg氟苯尼考藥對照組，每日2次，連用3天。
5發病試驗結果對照組2雞染大腸桿菌後5小時出現減食；8小時後見多數雞
精神委靡，縮頭，垂翅，蹲臥，喘息，排稀白色水便，15 60小時相繼死雞27 只，觀察一周，再未見死雞。主要剖檢特徵病死雞的胸肌和腿肌褪色，氣管內有 粘液氣管黏膜出血，胸腹氣囊混濁增厚，散布膿性斑點或有千酪樣物，心包和 肝表面覆蓋灰白色纖維素性滲出物，肝脾腫大。細菌學檢驗其經塗片染色鏡檢、 培養、生化等項檢驗結果均符合雞大腸桿菌特徵。經臨床、病理、檢菌結果證 實感染雞系由大腸桿菌誘發的大腸桿菌病致死，表明給雞人工染菌誘發此病可 行，人工誘發此病雛雞可供藥物治療試驗用。
每組同時跟蹤觀察15天，對比觀察各組雞的臨床症狀、病理變化、治癒率、 死亡率、相對增重率及檢菌結果，綜合評價氟苯尼考醋酸酯對雛雞大腸桿菌病 的療效。觀察結果見表l。
表1氟苯尼考醋酸酯對人工誘發雛雞大腸桿菌病療效
組別雞數給藥量治癒率死亡率相對增重率
(只)(g/kg)(%)(%)(%)
試驗組1300. 0393.36. 5138. 4
試驗組2300. 025909.8120.14
試驗組3300. 028013. 395. 1
對照組1300一0100
對照組2300一90-70.3
對照組3300. 0258513119
由表可知高、中劑量組(0.025g/kg 0.03g/kg)用藥對發病雞治癒率可 達91% 94.4%,死亡率6. 5% 9. 8%，相對增重率120. 12% 138. 4%。而氟苯尼考 對照組3的治癒率85%，死亡率13%，相對增重率119%，說明氟苯尼考醋酸酯的效 果相對於氟苯尼考原料效果好。證實本發明的氟苯尼考醋酸酯飲水易吸收、安 全無毒、藥效確切、殺菌力強、止痢作用佳、能促進增重。
試驗2、氟苯尼考醋酸酯水溶性的的測定在攪拌下，將固體氟苯尼考醋酸酯(實施例2製備)的連續等份加入到lml 水中，直到溶液粘稠，再加入少量使得溶液過飽和，離心兩次(10000r/min)， 取O.lml上清層液用水稀釋，然後通過HPLC分析從而確定溶液的最初濃度，發 現氟苯尼考醋酸酯的水溶性大於600mg/ml。與基本不溶於水的氟苯尼考相比， 氟苯尼考醋酸酯的水溶性非常好。
試驗3、前藥驗證證明
將氟苯尼考醋酸酯(實施例2製備)溶於水至濃度大約為20mg/ml，然後將 次溶液靜脈注射入三隻稱重為l-1.5kg的雞中，從而提供大約10mg/kg體重的
藥物給藥後收集血漿樣品，並通過高效液相色譜儀分析氟苯尼考的濃度。 繼處置之後，血漿中氟苯尼考迅速增加(見圖1)。這些數據表明所述氟苯尼考 醋酸酯在雞中被迅速分解成氟苯尼考。
權利要求
1、氟苯尼考醋酸酯，其特徵在於具有以下結構式
2、 一種如權利要求1所述的氟苯尼考醋酸酯的製備方法，其特徵在於向 氟苯尼考中加入醋酸酐並攪拌，然後再加入高氯酸攪拌溶解，加熱至45 50°C 攪拌反應3 4h，完畢後放入冰水浴中結晶，抽濾，然後在乙醇中重結晶，抽濾， 所得結晶用乙垸洗滌，然後60 8(TC下乾燥得到氟苯尼考醋酸酯。
3、 如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於所述氟苯尼考與醋酸酐用 量的摩爾比為1: 3 6。
4、 如權利要求2或3所述的製備方法，其特徵在於所述高氯酸的用量為 每反應lmol氟苯尼考使用高氯酸1 1. 6ml。
全文摘要
本發明公開了一種氟苯尼考醋酸酯，其製備方法為向氟苯尼考中加入醋酸酐並攪拌，然後再加入高氯酸攪拌溶解，加熱至45～50℃攪拌反應3～4h，完畢後放入冰水浴中結晶，抽濾，然後在乙醇中重結晶，抽濾，所得結晶用乙烷洗滌，然後60～80℃下乾燥得到氟苯尼考醋酸酯。本發明得到的氟苯尼考醋酸酯不但增加了其水溶性，而且口服及注射後體內過程損失小，經過體內生物酶的代謝分解釋放出酯和氟苯尼考，酯克服了細菌的抗藥性，同時氟苯尼考靶向定位，發揮藥物極效作用於生物體，用量小，效果快，半衰期長，血藥濃度高，能較長時間地維持血藥濃度。
文檔編號C07C317/32GK101648896SQ200910065289
公開日2010年2月17日 申請日期2009年6月26日 優先權日2009年6月26日
發明者劉應鵬, 吳紅雲, 李亞娥, 李建正 申請人:鄭州后羿製藥有限公司