使用醋酸美侖孕酮和齊帕特羅或其鹽的聯合治療的製作方法

2023-05-30 21:57:11

專利名稱：使用醋酸美侖孕酮和齊帕特羅或其鹽的聯合治療的製作方法
技術領域：
本發明總地涉及促進動物生長和提高動物飼料利用效率的方法，並且更具體地， 涉及包含齊帕特羅(及其鹽)和醋酸美侖孕酮的組合。包括在本發明內的是包括將這樣的 組合給藥於動物的治療方法、包含這樣的組合的組合物、這樣的組合用於製備藥物的用途 和用於使用這樣的組合的藥盒。
背景技術：
在許多國家中，商業家畜飼養系統已經成為普遍現象。商業動物管理技術已經用 於飼養，例如，家畜、家禽和魚。這些技術已經導致從這類動物的食品生產得到了很大程度 的提高。動物的成功商業飼養，特別是用於食物，需要生長速率和飼料利用效率的最大化， 以降低生產的單位成本。這導致了飼料添加劑的研發和廣泛使用。齊帕特羅是已知的腎上腺素能β -2激動劑，其結構對應於通式(I) 齊帕特羅的IUPAC命名為4，5，6，7_四氫-7-羥基_6-(異丙基氨基)咪唑[4， 5，l-jk]-[l]苯並氮雜卓-2(1H)_酮。齊帕特羅的化學文摘命名為4，5，6，7_四氫-7-羥 基-6-[(l-甲基-乙基)氨基]-咪唑[4，5，l-jk]-[l]苯並氮雜卓-2(1H)_酮。鹽酸齊帕特羅由 Intervet Inc. (Schering-Plough Corporation 的一部分)以商 品名ZILMAX 銷售。美國批准在用於屠宰的限制期間餵養牛，每日劑量為60至90mg/動 物，以在餵養的最後20至40天期間提高體重增加的速率、改善飼料轉化率和提高畜體瘦肉 量。參見 NADANo. 141-258。在美國專利4，585，770中，Fr6chet等人討論了如齊帕特羅這樣的化合物，包括於 以6-氨基-7-羥基-4，5，6，7-四氫-咪唑[4，5，1-j-k] [1]-苯並氮雜L -2-(IH)-酮衍生 物及其酸加成鹽為特徵的一類中。FMchet等人闡述了這類化合物可以用作活性成分，用於 在溫血動物中誘導抗高血壓和低血壓活性。在美國專利4，900，735中，Grandadam討論了包含齊帕特羅或其酸加成鹽的畜 牧學組合物。Grandadam闡述了這樣的組合物可以用於提高牛、豬、綿羊和家禽的體重。 Grandadam還討論了進一步包括給予結構對應於通式(II)的類固醇的聯合治療
在此，X選自氫、任選地不飽和的1至6個碳原子的烴基(其中碳原子之一可以 被氧替代)和ι至18個碳原子的有機羧酸的醯基。這樣的化合物包括醋酸群勃龍，其中 X是-C(0)CH3。美國批准了醋酸群勃龍單獨和與其他活性成分結合用於牛的各種植入物 中，以提高體重增加的速率和改善飼料轉化率。參見NADA No. 138-612、140-897、140-992、 414-043,141-269,200-221,200-224,200-346 和 200-367。Grandadam 繼續討論了進一步包 括給藥折侖諾或雌二醇(即，17β_雌甾-1，3，5(10)_三烯-3，17-二醇)的聯合治療。美國 批准了折侖諾用於植入物中，以在牛和綿羊中提高體重增加的速率和和改善飼料轉化率。 參見NADA no. 038-233和141-0192。美國批准了雌二醇和雌二醇苯甲酸酯與其他活性成 分結合用於各種植入物中，用於在牛中提高體重增加的速率和改善飼料轉化率。參見NADA No. 009-576、011-427、110-315、118-123、135-906、140-897、140-992、141-043、141-269、 200-221,200-346 和 200-367。在美國專利5，731，028和5，847，124中，Chevremont等人討論了結晶的無水鹽酸 齊帕特羅，並且特別是其中低於5%的晶體具有小於15 μ m大小和至少95%的晶體具有小 於250 μ m大小的結晶無水鹽酸齊帕特羅。根據Chevremont等人，可以將這樣的晶體摻入到 動物飼料中，以提高體重和肉的質量。Chevremont等人提供了製備這類晶體的方法，並討論 了使用該晶體來製備動物預混料，其中將晶體固定於具有較大粒徑的玉米芯支持物上。他 們還討論了可以用於，例如，製備該晶體的一水合物和三水合物中間體。在美國專利7，207，289中，Montgomery討論了提高牛肉產量、降低飼料攝入同時 保持牛肉產量和降低牛肝膿腫發病率的方法。這些方法包括在初始期間給予包含離子載體 和大環內酯抗生素的飼料，然後給予包含齊帕特羅(包括鹽酸齊帕特羅)並且基本上不含 離子載體和大環內酯抗生素的飼料。醋酸美侖孕酮(或「17 α -乙醯氧基-6-甲基_16_亞甲基孕甾_4，6_ 二烯_3， 20-二酮」)的結構對應於通式(III) 據報導它是抑制小母牛發情和排卵並提高體重增加的口服活性孕激素。其可以 商品名MGA 從Pfizer Animal Health購得。美國專利3，359，287討論了通過用氯醌將
17 α -輕基-6 α -甲基-16-亞甲基孕甾_4_烯_3，20- 二酮_17_醋酸酯脫氫來製備醋酸美 侖孕酮。美國專利4，154，748討論了一種可替換的方法，其中通過包括17 α -羥基-6-甲 基-16-亞甲基孕留-4,6- 二烯-3，20- 二酮的乙醯化的方法來製備醋酸美侖孕酮。美國批准了醋酸美侖孕酮用於飼餵給用於屠宰的小母牛，劑量為每日0.25至 0. 50mg/小母牛，以提高體重增加、改善增長效率和抑制發情。參見NADA 034-254,039-402 和200-343。通常在屠宰之前將其飼餵給小母牛90至150天。在美國還已經批准了用於以 下的組合中a)與土黴素組合，以提高體重增加的速率、改善飼料轉化率、抑制發情和降低由於 肝膿腫引起的肝報廢(condemnation)。參見NADA046-718和046-719。b)與莫能菌素鈉組合，以提高體重增加的速率、改善飼料轉化率、抑制發情以及防 止和控制由於牛艾美耳球蟲(Eimeria bovis)和邱氏艾美耳球蟲(Eimeria zuernii)引起 的球蟲病。參見 NADA 124-309、125-476 和 200-422。c)與磷酸泰樂菌素組合，以提高體重增加的速率、改善飼料轉化率、抑制發情和降 低肝膿腫的發病率。參見NADA 138-995、139-192和200-427。d)與拉沙裡菌素組合，以提高體重增加的速率、改善飼料轉化率和抑制發情。參見 NADA 139-876、140-288 和 200-451。e)與莫能菌素鈉和磷酸泰樂菌素組合，以提高體重增加的速率、改善飼料轉化 率、抑制發情、防止和控制由於牛艾美耳球蟲和邱氏艾美耳球蟲引起的球蟲病和降低由 壞死梭桿菌(Fusobacterium necrophorum)禾口化月農棒狀桿菌(放線菌)(Actinomyces (Corynebacterium)pyogenes)引起的肝膿腫的發病率。參見 NADA138-792、138-870 和 200-375。f)與磷酸泰樂菌素和拉沙裡菌素組合，以提高體重增加的速率、改善飼料轉化率、 抑制發情和降低肝膿腫的發病率。參見NADA 138-904、138-992和200-430。g)與莫能菌素鈉和鹽酸萊克多巴胺組合，以提高體重增加的速率、改善飼料轉化 率、抑制發情、增加畜體瘦肉以及防止和控制由於牛艾美耳球蟲和邱氏艾美耳球蟲引起的 球蟲病。參見 NADA 141-234 和 200-448。h)與莫能菌素鈉、磷酸泰樂菌素和鹽酸萊克多巴胺組合，以提高體重增加的速率、 改善飼料轉化率、抑制發情、增加畜體瘦肉、預防和控制由於牛艾美耳球蟲和邱氏艾美耳球 蟲引起的球蟲病和降低由壞死梭桿菌和化膿棒狀桿菌(放線菌)引起的肝膿腫。參見NADA 141-233 和 200-424。美國專利No. 3，417，182討論了使用醋酸美侖孕酮來控制家禽和其他動物的發情 期並刺激生長。對用於提高動物，特別是為食物而飼養的動物，如家畜、家禽和/或魚體重增加的 速率和改善飼料轉化率的可替換方法和組合物仍然存在著需求。以下的公開內容描述了這 樣的方法和組合物。發明_既述簡而言之，本發明部分地涉及改善動物，特別是未切除卵巢的雌性動物的飼料利 用率和/或提高體重增加速率的方法。所述動物可以是，例如，家畜動物(例如，牛、綿羊、 山羊或其他反芻動物；豬；等)、家禽(例如，雞、火雞等)或魚(例如，鮭魚、鱒魚、鯰魚等)。該方法包括給予動物齊帕特羅(或其鹽，如鹽酸齊帕特羅)和醋酸美侖孕酮。該方法的其 他益處通常包括，例如，畜體瘦肉的增加。本發明部分地還涉及齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮用於製備藥物的用途。 這樣的藥物通常用於改善動物的飼料利用率或提高體重增加的速率。這些藥物的其他用途 通常包括，例如，增加畜體瘦肉。本發明部分地還涉及一種組合物。該組合物包含齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖 孕酮。本發明部分地還涉及用於改善動物的飼料利用率或提高體重增加速率的動物飼 料。飼料包含一種組合物，該組合物依次包含齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮。該飼 料還包含至少一種載體材料。本發明部分地還涉及用於將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮給予動物的藥
品.ο在涉及藥盒的一些實施方案中，藥盒包括含有齊帕特羅(或其鹽)的齊帕特羅劑 型。在一些這樣的實施方案中，藥盒還包含以下的至少一種(a)含有醋酸美侖孕酮的醋酸 美侖孕酮劑型，(b)用於將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮給藥於動物的說明書和(C) 用於將至少一部分的齊帕特羅劑型與醋酸美侖孕酮混合的說明書。在涉及藥盒的一些實施方案中，藥盒包括含有醋酸美侖孕酮的醋酸美侖孕酮劑 型。在一些這樣的實施方案中，藥盒還包含以下的至少一種(a)含有齊帕特羅(或其鹽)的齊帕特羅劑型，(b)用於將醋酸美侖孕酮和齊帕特 羅(或其鹽)給藥於動物的說明書和(c)用於將至少一部分的醋酸美侖孕酮劑型與齊帕特 羅(或其鹽)混合的說明書。本領域技術人員從閱讀本說明書將清楚申請人的發明的更多益處。優選實施方案的詳述該優選實施方案的詳述只是意欲使本領域的其他技術人員熟知申請人的發明、其 原理及其實際應用，使得本領域的其他技術人員可以修改並以各種形式應用本發明，因為 它們可能最適於特定用途的需求。該詳述及其特定的實施例，儘管指明了本發明的優選實 施方案，但只是用於說明的目的。因此，本發明不限於本說明書中所述的優選實施方案，並 且可以進行各種改變。已經發現齊帕特羅(或其鹽，如鹽酸齊帕特羅)和醋酸美侖孕酮的組合物對於提 高動物的體重增加速率和改善飼料轉化率(即，降低每體重增加量的飼料量)特別有用。其 他用途包括，例如，增加畜體瘦肉(即，提高畜體軟組織中的蛋白質含量)。由於一種或多種鹽的物理特性，齊帕特羅的鹽呈組合形式可能是有利的，所述物 理特性如在不同的溫度和溼度下的藥物穩定性；晶體特性；和/或在水、油或其他溶劑中的 理想溶解性。任何這樣的鹽優選是藥物學上可接受的。合適的齊帕特羅鹽通常包括酸加 成鹽。通常可以通過將游離的齊帕特羅鹼與合適量的無機或有機酸反應來製備酸加成鹽。 通常合適的無機酸實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。通常合適的有 機酸實例通常包括，例如，有機酸的脂族酸、環脂族酸、芳族酸、芳香脂族酸(araliphatic)、 雜環酸、羧酸和磺酸類。通常合適的有機酸的特定實例包括膽酸、山梨酸、月桂酸、醋酸、 三氟醋酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、二葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬氨酸、穀氨酸、芳基羧酸(例如， 苯甲酸)、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、苯基醋酸、扁桃酸、雙羥 萘酸(撲酸)、烷基磺酸(例如，乙烷磺酸)、芳基磺酸(例如，苯磺酸)、泛酸、2_羥基乙 烷磺酸、磺胺酸、環己基氨基磺酸、藻酸(algenic acid), β -羥基丁酸、半乳糖二酸、半 乳糖醛酸、己二酸、海藻酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、環戊烷丙酸、十二烷基硫酸、葡糖庚酸 (glycoheptanoate)、甘油磷酸、庚酸、己酸、煙酸、2_萘磺酸、草酸、palmoate、果膠酸、3_苯 基丙酸、苦味酸、三甲基乙酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一酸。在一些實施方案中，齊帕特羅的 鹽包括鹽酸鹽。任何立體異構體、互變異構體及其混合物都包括在本發明的組合中所用的化合物 和鹽的範圍內。本發明的組合通常可以用於例如提高為食物而飼養的動物的體重增加速率、改善 飼料轉化率和/或增加畜體瘦肉量。這些包括，例如，家畜(例如，牛和其他反芻動物、豬動 物等)、家禽(例如，雞、火雞等)和/或魚(例如，鮭魚、鱒魚、鯰魚等)。優選對齊帕特羅 (或其鹽)和醋酸美侖孕酮的定量給藥方案進行選擇，以最大化該組合的一個或多個有益 效果。在一些實施方案中，本發明的組合是口服給藥的。合適的口服劑型可以包括，例 如，固體劑型(例如，片劑、硬或軟膠囊、顆粒、粉末等)、糊劑和液體劑型(例如，溶液、懸浮 液、漿液等)。在一些實施方案中，將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮中的至少一種摻入到 預期的受體動物的飲用水中。在一些實施方案中，將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮中的至少一種(並且 通常是兩種)摻入到預期的受體動物的飼料中。可以將齊帕特羅(或其鹽)和/或醋酸美 侖孕酮與飼料直接混合或作為預混物的一部分。對於飼養場中的牛或豬，將齊帕特羅(或 其鹽)和醋酸美侖孕酮都摻入到飼料中通常是特別優選的。在一些實施方案中，將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮與一種或多種載體材 料混合在一起或與一種或多種載體材料分開混合。例如，適宜的載體材料可以是普通的日 常飼料。可替換的(或另外的)載體材料可以包括一種或多種賦形劑，如，例如，甜味劑、 調味劑、著色劑、防腐劑、惰性稀釋劑(例如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣、磷酸鈉或高嶺 土)、成粒劑和崩解劑(例如，玉米澱粉或褐藻酸)、粘合劑(例如，明膠、阿拉伯樹膠或羧甲 基纖維素)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)、潤溼劑或分散劑等。液體組合物通 常將包含至少一種溶劑。溶劑通常具有充分的化學特性並且以足夠的量使齊帕特羅(或其 鹽)和/或醋酸美侖孕酮在通常的存儲和使用溫度下保持溶解。在一些情況下，液體組合 物將包含至少一種防腐劑。例如，防腐劑的存在可以使組合物存儲更長的時間。在一些實施方案中，齊帕特羅(或其鹽)和/或醋酸美侖孕酮是粘附於支持物 的顆粒形式，隨後通過例如摻入到預期的受體動物的飼料中(直接或作為預混料的一部 分)，將其飼餵給預期的受體動物。所涉及的支持物包括，例如，惰性支持物，如碳酸鈣，石 灰石，牡蠣殼粉，滑石，大豆殼，大豆粉，大豆飼料，大豆等外品，粗小麥粉，稻殼，玉米粉，玉 米胚粉，玉米谷蛋白，澱粉，蔗糖和乳糖。特別涉及的支持物包括玉米芯支持物，如美國專利 5，731,028中討論的支持物。
在其中一種或多種活性成分得到支持的一些實施方案中，粘附於支持物的活性成 分顆粒具有小於支持物大小的顆粒大小。在使用玉米芯的一些實施方案中，例如，支持物的 大小為約300至約800 μ m。在一些這樣的實施方案中，活性成分顆粒(或至少約95%的活 性劑顆粒)小於約250 μ m。在一些這樣的實施方案中，大部分活性成分顆粒的大小為約50 至約200μπι。為了在製備支持組合物時避免產生粉塵，通常優選的是避免使用非常小的活 性成分顆粒。在一些實施方案中，例如，活性成分顆粒的大小分布使得小於約5%的顆粒具 有小於約15 μ m的粒徑。就將組合物摻入到飼料中來說，飼料混合物將根據，例如，預期受體的類型(例 如，物種和品種)、年齡、體重、活動性和狀況而改變。例如，對於牛和豬動物，各種飼料都是 本領域公知的，並且通常包含穀物；糖；穀粒；花生、tournsole和大豆壓濾餅；動物來源的 粉，如魚粉；胺基酸；礦物鹽；維生素；抗氧化劑；等。通常，可以將齊帕特羅(或其鹽)和醋 酸美侖孕酮摻入到任何可獲得的飼料中，並用於預期的受體動物。考慮到齊帕特羅(或其鹽)和/或醋酸美侖孕酮可以通過非口服途徑，如通過直 腸、通過吸入(例如，通過噴霧或氣溶膠)、通過皮膚(例如，通過透皮貼劑)或非腸道(例 如，皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、植入裝置、部分植入裝置等)來給藥。考慮到，例如， 齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮中的至少一種可以通過植入物，如皮下植入物來給藥。 對於牛或豬動物的給藥，例如，齊帕特羅(或其鹽)和/或醋酸美侖孕酮可以以耳後植入物 的形式來給藥。如果齊帕特羅(或其鹽)和/或醋酸美侖孕酮通過注射非腸道給藥，則劑 型中活性劑的濃度優選足以以非腸道給藥可接受的體積提供所需量的活性劑。影響優選給藥方案的因素可以包括，例如，預期受體的類型(例如，物種和品種)、 年齡、大小、膳食、活動性和狀況；所用的給藥類型(例如，通過飼料口服、通過飲用水口服、 皮下植入物、其他非腸道途徑等)；藥理學考慮，如所給藥的特定組合物的活性、效率、藥物 動力學和毒理學特徵；是否齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮作為與其他活性成分的組 合物的一部分來給藥。因此，齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮的優選量可以改變，並因 此，可以偏離上述的典型劑量。考慮到可以一次給藥齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮中的一種或兩種。然而， 通常，在一定時間內給藥該組合，並且給藥齊帕特羅(或其鹽)的時間段與給藥醋酸美侖孕 酮的時間段重疊(至少部分地)。在一些實施方案中，以基本上同時的方式在一定的時間段 內每日共同給藥齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮，如，例如，(a)在具有固定比例的齊帕 特羅(或其鹽)與醋酸美侖孕酮的單個劑型中給藥(例如，在同一片劑、顆粒或粉末中)，和 /或(b)在分開的劑型中給藥。可以在一定的時間段內以不同的間隔替換地(或另外地) 給藥齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮。在一些實施方案中(例如，在動物受體是家畜動物的情況下)，大約每日給藥齊帕 特羅(或其鹽)，持續至少約2天，更通常是每日給藥，持續約10至約60天，再更通常是約 14至約42天。在一些實施方案中(例如，其中動物是牛動物)，大約每日給藥齊帕特羅(或 其鹽)，約20至約40天。在一些這樣的實施方案中，例如，大約每日給藥組合物，持續最後 階段的約最後20天至約最後40天。術語「最後階段」指的是動物生長階段的較後階段。在 該階段的過程中，受體動物通常受到限制(例如，在用於家畜動物的飼養場中)。在其中動 物是牛動物的一些實施方案中，該階段持續約90至約225天，並且取決於，例如，動物的起始體重。在沒有給藥齊帕特羅(或其鹽)的最後階段後，通常存在停藥階段。該停藥階段 的長度取決於受體動物的類型(例如，物種和品種)、年齡、體重、活動性和狀況，以及動物 肉中最大可接受殘留濃度。通常，在給藥齊帕特羅(或其鹽)的至少一部分時間段(並且通常是整個時間段) 過程中將醋酸美侖孕酮給藥於預期的動物受體。通常也在給藥齊帕特羅(或齊帕特羅鹽) 之前，將醋酸美侖孕酮給藥一段時間，並且在一些情況下，在齊帕特羅(或齊帕特羅鹽)停 藥階段後持續至少一段時間。在一些實施方案中，例如，在動物為屠宰限制餵養的整個時間 過程中，大約每日給藥醋酸美侖孕酮，包括在給藥齊帕特羅(或其鹽)的之前、之中和之後 的時間。儘管單次日劑量通常是優選的，但考慮到在給藥之間可以使用較短或較長的時間 段，這取決於，例如，齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮的受體代謝。考慮了每天給予兩 次或多次較小的劑量，以獲得所需的總日劑量。在一些情況中，如果需要，這樣的每天多次 給藥可以用於提高總的口服日劑量。根據本發明，組合時，通常以產生出乎意料益處的量來使用齊帕特羅(或其鹽)和 醋酸美侖孕酮。例如，認為這種組合對於改善飼料利用率和/或提高體重增加速率提供了 出乎意料的益處。其他益處包括，例如，畜體瘦肉的增加。在一些實施方案中，齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮的量合併時足以在 至少約3天(或至少約7天，至少約10天，至少約20天，至少約30天，或至少約40天)的 時間段內提高動物的平均日飼料利用率，這種提高是相對於在其他基本上相同的飼養條件 下在相同的時間量內通過給予該量的齊帕特羅(或其鹽)而沒有任何醋酸美侖孕酮實現的 平均日飼料利用率。在一些實施方案中，齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮的量合併時足以在 至少約3天(或至少約7天，至少約10天，至少約20天，至少約30天，或至少約40天)的 時間段內將動物的平均日體重增加提高至少約100 % (或至少約125 %，至少約150 %，至少 約175%，或至少約200% )，這種提高是基於在其他基本上相同的飼養條件下就在給予齊 帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮之前的那周過程中實現的平均日體重增加。在一些實施方案中，齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮的量合併時足以在 至少約3天(或至少約7天，至少約10天，至少約20天，至少約30天，或至少約40天)的 時間段內提高動物的平均日體重增加，這種提高是相對於在其他基本上相同的飼養條件下 在相同的時間量內通過給予該量的齊帕特羅(或其鹽)而沒有任何醋酸美侖孕酮實現的平 均日體重增加。在一些這樣的實施方案中，例如，齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮 的量合併時足以在至少約3天(或至少約7天，至少約10天，至少約20天，至少約30天，或 至少約40天)的時間段內將動物的平均日體重增加提高至少約1.2倍(或至少約1.5倍、 至少約1. 7倍、至少約2. 0倍或至少約2. 1倍)，這種提高是基於在其他基本上相同的飼養 條件下在相同的時間量內通過給予該量的齊帕特羅(或其鹽)而沒有任何醋酸美侖孕酮實 現的平均日體重增加。齊帕特羅(或其鹽)的總日劑量通常為至少約Img/動物，特別是在例如家畜的範 圍中。在一些實施方案中，例如，日劑量為低於約900mg/動物。在一些這樣的實施方案中， 日劑量為約1至約200mg/動物、約20至約150mg/動物、約50至約IOOmg/動物或約60至約90mg/動物。在一些實施方案中，在治療階段過程中，特別是對於牛和豬動物，每日餵養 高於約0.01mg/kg(即，齊帕特羅(或其鹽)的毫克數/公斤體重)。在一些這樣的實施方 案中，日劑量為約0. 01至約15mg/kg、約0. 01至約10mg/kg、約0. 05至約2mg/kg、約0. 1至 約lmg/kg，或約0. 1至約0. 3mg/kg。在對於小母牛的一些實施方案中，為了說明，日劑量為 約0. 1至約0. 2mg/kg(例如，約0. 15mg/kg每日)。在對於豬動物的一些實施方案中，為了 進一步說明，總日劑量為約0. 13至約0. 27mg/kg。在受體動物的飼料中給予齊帕特羅(或其鹽)的一些實施方案中，飼料中的齊帕 特羅(或其鹽)的濃度為至少約0. Olppm(重量)。在用於牛動物的一些實施方案中，齊帕 特羅(或其鹽)的濃度為不高於約75ppm(重量)。在一些這樣的實施方案中，例如，齊帕特 羅(或其鹽)的濃度為不高於約38ppm。在其他實施方案中，濃度(或其鹽)為約0.5至約 20ppm，約3至約8ppm，或約3. 7至約7. 5ppm(重量)。在用於豬動物的一些實施方案中，齊 帕特羅(或其鹽)的濃度為不高於約45ppm(重量)。在一些這樣的實施方案中，例如，濃度 為不高於約23ppm。在其他實施方案中，齊帕特羅(或其鹽)的濃度為約0. 5至約20ppm， 約2至約lOppm，或約4至約Sppm (重量)。該段落中的齊帕特羅和齊帕特羅鹽濃度全部基 於含有大約90%乾物質的飼料。通常，醋酸美侖孕酮的總日劑量為至少約0. OOlmg/動物，特別是在例如家畜的範 圍中。在一些這樣的實施方案中，例如，日劑量為低於約5mg/動物。為了說明，在一些實施 方案中，日劑量為約0. 01至約2mg/動物，約0. 05至約Img/動物，約0. 1至約Img/動物， 約0. 25至約0. 5mg/動物，或約0. 25至約0. 4mg/動物。在一些實施方案中，日劑量為高於 約0. 000lmg/kg (即，毫克計的醋酸美侖孕酮/公斤體重)。在一些涉及牛動物的實施方案 中，日劑量為約0. 0005mg/kg至約0. 001mg/kgo在一些涉及豬動物的實施方案中，日劑量為 約 0. 001 至約 0. 008mg/kg。在受體動物飼料中給予醋酸美侖孕酮的一些實施方案中，飼料中的醋酸美侖孕酮 濃度為至少約0. 00Ippm(重量)。在一些實施方案中，醋酸美侖孕酮濃度為約0. 002至約 0. 6ppm,約 0. 002 至約 0. 3ppm,約 0. 002 至約 Ippm,約 0. 002 至約 0. 6ppm,或約 0. 01 至約 0. Ippm(重量)。在一些這樣的實施方案中，以約0. 02至約0. 06ppm(重量)的濃度在飼料 中給予醋酸美侖孕酮。該段落中的醋酸美侖孕酮濃度全部基於含有大約90%乾物質的飼 料。在一些實施方案中，以約10至約1000，約50至約500，約100至約400，約120至 約360，或約130至約170的齊帕特羅(或其鹽)與醋酸美侖孕酮的質量比來給藥齊帕特 羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮。在一些實施方案中，優選每日大致維持該質量比，持續至少 約2天，通常約10至約60天，或約14天至約42天。在一些實施方案中(例如，動物是牛 動物的情況中)，每日大致維持該質量比，持續約20至約40天。在一些這樣的實施方案中， 例如，每日大致維持該質量比，持續最後階段的約最後20至約最後40天。在一些實施方案 中，該質量比存在於每日給予受體動物的組合物中(例如，飼料)。在一些實施方案中，將本發明的組合與一種或多種更多的活性成分組合來給藥。 考慮到可以一次給予附加活性成分。然而，通常，在一定的時間內給予附加活性成分。在這 樣的情況下，可以與齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮中的一種或兩種基本上同時和/ 或以不同的時間間隔來給予附加活性成分。就同時給藥來說，組合的活性劑是相同劑型的一部分(例如，在相同的片劑、顆粒或粉末中)和/或分開的製劑。在一些實施方案(例如，用於家畜，如牛或豬)中，將本發明的組合與除了醋酸美 侖孕酮以外的一種或多種類固醇一起給藥。在一些實施方案中，將本發明的組合作為與結構對應於通式(IV)的類固醇的給
藥方案的一部分來給藥 在通式(IV)中，X可以是，例如，氫；1至約6個碳原子的任選地不飽和烴基，其中 碳原子中的一個任選地是被-0-替代的；或1至約18碳原子的有機羧酸的醯基。在一些這 樣的實施方案中，例如，X是_C(0)CH3( S卩，包括醋酸群勃龍的類固醇，也稱為「17 β-乙醯氧 基-Δ4，9，11-雌三烯-3-酮」)。該化合物的結構對應於通式(V) 醋酸群勃龍由Intervet Inc. (Schering-Plough Corporation 的一部分)以商品
名Finaplix 和Revali: 銷售。特別是對於家畜，醋酸群勃龍通常可以非腸道給藥，如
通過注射或皮下植入物。植入物可以是單個或更常見為多個裝置(例如，小球)的形式。用 於皮下植入物的合適位置通常包括，例如，耳後。在一些實施方案中，在屠宰前將植入物植 入約20天至約8個月，或屠宰前約2至約7個月。總的醋酸群勃龍植入物劑量通常小於約 4000mg/動物。在一些實施方案中，醋酸群勃龍植入物總劑量為約50至約2000mg/動物， 或約80至約500mg/動物。在一些實施方案中，優選的醋酸群勃龍日劑量為約0. 75至約 1.2mg/動物(例如，約0.95mg/動物每日)。在一些實施方案中，將植入物按序植入，以隨 著時間推移來給藥所需量的醋酸群勃龍。在一些實施方案中，同時植入即時_和延遲_釋 放植入物裝置(例如，小球)，以隨著時間推移來給藥所需量的醋酸群勃龍。最初植入物和 任何隨後的植入物的時間選擇，以及植入物中的醋酸群勃龍的量，將取決於，例如，受體動 物的物種、受體動物的大小和所用特定植入物的製劑。關於醋酸群勃龍的合適給藥方案的 更多討論可以在例如美國專利4，900，735和6，498，153 (現在為美國專利RE 39，592 E)中 找到。將這兩篇專利引入本專利中作為參考。在一些實施方案中，本發明的組合還可以(或可替換地)作為與折侖諾、雌二醇和 /或雌二醇苯甲酸酯的給藥方案的一部分來給藥。考慮到折侖諾、雌二醇或雌二醇苯甲酸酯可以在飼料中口服給藥。然而，通常，將折侖諾、雌二醇或雌二醇苯甲酸酯非腸道給藥，如 通過注射或皮下植入物。這對於家畜特別適用。用於皮下植入物的合適位置通常包括，例 如，耳後。折侖諾由Schering-Plough Corporation以商品名RalgrO 來銷售。在一些實 施方案中，植入物除了折侖諾、雌二醇或雌二醇苯甲酸酯以外含有其他活性成分，如，例如， 醋酸群勃龍。在一些實施方案中，在屠宰前將植入物植入約20天至約8個月，約20天至約 4個月，或屠宰前約1至約3個月。在一些實施方案中，在屠宰前至少40天將植入物植入。 總的折侖諾植入物劑量通常低於約1500mg。在一些這樣的實施方案中，總的折侖諾植入物 劑量為約10至約150mg。在一些這樣的實施方案中，總的折侖諾植入物劑量為約30至約 140mg。當受體動物是牛動物時，這些實施方案特別有用。在其他實施方案中，總的折侖諾植 入物劑量為約10至約50。這些實施方案對於較小的動物受體(如綿羊或剛斷奶的小牛) 特別有用。雌二醇或雌二醇苯甲酸酯的典型植入物劑量通常小於約400mg。在一些實施方 案中，雌二醇或雌二醇苯甲酸酯的植入物劑量為約0. 05至約50mg。在一些實施方案中，按 序植入植入物，以隨著時間推移來給藥所需量的折侖諾、雌二醇或雌二醇苯甲酸酯。在一些 實施方案中，同時植入即時-和延遲-釋放植入物裝置(例如，小球)，以隨著時間推移來給 藥所需量的折侖諾、雌二醇或雌二醇苯甲酸酯。最初植入物和任何隨後的植入物的時間選 擇，以及植入物中的醋酸折侖諾、雌二醇或雌二醇苯甲酸酯量，將取決於，例如，受體動物的 物種、受體動物的大小和所用特定植入物的製劑。關於折侖諾和雌二醇的合適給藥方案的 更多討論可以在例如美國專利4，900, 735中找到；關於雌二醇的合適給藥方案的再更多討 論可以在例如6，498，153 (現在為美國專利RE 39，592 E)中找到。本發明的組合還可以(或可替換地)作為與一種或多種離子載體的給藥方案的 一部分來給藥。合適的離子載體包括，例如，莫能菌素、拉沙裡菌素、丙酸萊特洛黴素、班貝 黴素及其鹽。莫能菌素鈉，例如，由Elanco Animal Health以商品名RumenS in 來銷售， 並且據報導對用於為屠宰限制飼養的牛能有效防止和控制由於牛艾美耳球蟲和邱氏艾美 耳球蟲引起的球蟲病。當適當給藥時，離子載體，例如，可以有效地用於提高飼料利用率和 /或提高體重增加的速率。對於離子載體的典型日劑量將根據特定的離子載體、給藥途徑、 動物受體的物種、動物受體的大小等而改變。例如，離子載體是莫能菌素鈉並在飼料中給藥 於牛時，合適的日劑量通常小於約5000mg/動物。在一些這樣的實施方案中，例如，日劑量 為約10至約500mg/動物，約50至約480mg/動物，約50至約360mg/動物，或約60至約 350mg/動物。在其他實施方案中，日劑量小於約4. 2mg/lb體重(9. 2mg/kg體重)。在一些 這樣的實施方案中，日劑量為約0. 14至約0. 42mg/lb體重(0. 31至約0. 92mg/kg體重)。 為進一步說明，當離子載體是拉沙裡菌素鈉並且在飼料中給藥於牛時，合適的日劑量通常 仍然小於約4000mg/動物。在一些這樣的實施方案中，例如，日劑量為約10至約400mg/動 物，或約100至約360mg/動物。本發明的組合還可以(或可替換地)作為與一種或多種抗生素的給藥方案的一部 分來給藥。合適的抗生素包括，例如，大環內酯抗生素，如泰樂菌素及其鹽。磷酸泰樂菌素和 酒石酸泰樂菌素，例如，由Elanco Animal Health以商品名Tylan 銷售。當適當給藥時， 抗生素，例如，可以有效地用於提高體重增加的速率、提高飼料利用率和/或降低畜體修整 的時間。認為這些效果至少一部分是源於可以感染肝臟的條件性病原細菌(例如，壞死梭桿菌(Fusobacterium necrophorum)禾口化胺放線菌(Actinomyces pyogenes))的減少。用 於抗生素的典型日劑量將根據抗生素、給藥途徑、動物受體的物種、動物受體的大小等而改 變。例如，當抗生素是磷酸泰樂菌素並且在飼料中給藥於牛時，合適的日劑量通常小於約 900mg。在一些這樣的實施方案中，日劑量為約10至約150mg/動物，約50至約150mg/動 物，或約60至約90mg/動物。本發明還涉及，例如，適用於進行上述治療方法的藥盒。在一些實施方案中，該藥盒包括含有齊帕特羅(或其鹽，如鹽酸齊帕特羅)齊帕特 羅劑型。在一些這樣的實施方案中，該藥盒還包括，例如，以下的至少一種(a)含有醋酸美 侖孕酮的醋酸美侖孕酮劑型，(b)用於將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮給藥於動物 的說明書，和(c)用於將至少一部分齊帕特羅劑型與醋酸美侖孕酮混合的說明書。齊帕特 羅劑型可以另外包含一種或多種附加成分，如，例如，一種或多種載體材料和/或其他活性 成分。在一些實施方案中，該藥盒包括含有醋酸美侖孕酮的醋酸美侖孕酮劑型。在一些 這樣的實施方案中，該藥盒還包括，例如，以下的至少一種(a)含有齊帕特羅(或其鹽)的 齊帕特羅劑型，(b)用於將醋酸美侖孕酮和齊帕特羅(或其鹽)給藥於動物的說明書，和 (C)用於將至少一部分醋酸美侖孕酮劑型與齊帕特羅(或其鹽)混合的說明書。醋酸美侖 孕酮劑型可以另外包含一種或多種附加成分，如，例如，一種或多種載體材料和/或其他活 性成分。在一些實施方案中，本發明的藥盒包括用於將至少一部分(或全部)齊帕特羅 (或其鹽)和/或醋酸美侖孕酮口服給藥於預期的受體動物的說明書。在一些這樣的實施 方案中，至少一部分(或全部)齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮在相同的劑型中。在 其他實施方案中，齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮在分開的劑型中。在一些實施方案中，藥盒包括附加成分，如，例如，用於給予一種或多種活性成分 的裝置(例如，注射器)，和/或用於將一種或多種活性成分和/或載體材料與一種或多種 其他活性成分和/或載體材料混合的裝置。
實施例該實施例僅僅是說明性的，而並非打算以任何方式來限制本公開內容的剩餘部 分。將具有6861b (311kg)至9341b (424kg)起始體重/動物的Angus小母牛和Angus 雜交的閹割小公牛隨機分成以下的處理組，如表1中所示1)未加藥的，陰性對照(閹割小公牛和小母牛)2) Zi lmax 、Rumens in 和Tylan (閹割小公牛和小母牛)。配製c型飼
料以含有6. Sg/噸(7. 5mg/kg)鹽酸齊帕特羅、40g/噸(44mg/kg)莫能菌素鈉和IOg/噸 (llmg/kg)磷酸泰樂菌素，以90%乾物質(「DMB」)為基礎。3) Zi lmax , Rumensin ^ Tylan 和MGA (只有小母牛)。配製 c 型飼
料以含有6. Sg/噸(7. 5mg/kg)鹽酸齊帕特羅、40g/噸(44mg/kg)莫能菌素鈉和IOg/噸 (llmg/kg)磷酸泰樂菌素，基於90% DMB ；並且醋酸美侖孕酮的水平為在22. 51b (10. 2kg) C 型飼料中傳送0. 50mg醋酸美侖孕酮。
15
表 1處理組 在完全的丸狀C型飼料中口服給予四種測試物質，並且比較顯示於表2中表 2C型飼料比較 對於處理組(S卩，組2和3)，將活性成分與C型飼料混合。使用常規的飼料製造程 序在商業飼料生產設備上製備未加藥和加藥的飼料。對飼料進行配製以滿足或超過用於精製牛肉牛的1996NRC推薦。A.體重增力口如以下的表3中所示，在處理階段過程中，與在處理階段過程中，與預處理的未 加藥的飼餵期中觀察到的增加相比，研究動物的平均日體重增加在處理組1 (未加藥的)、
2(Zilmax 、Rumensin 和Tylan )和3(Zilmax 、Rumensin 、Tylan 和
MGA )中各自增加了 9%、92%和202%。表 3個體的體重增加 *處理(加藥)階段與預處理(未加藥)階段相比的平均日體重增加的改變B. C型飼料消耗按照圍欄計算在開始加藥飼養之前7天的過程中平均日未加藥消耗(參見表4)。 在該階段的過程中，小母牛和閹割小公牛各自給予22. 51b (10. 2kg)和25. Olb (11. 4kg) as-fed飼料/動物/天。基於該階段過程中給予的未加藥飼料89. 08%的平均乾物質量， 這些量各自等於所給予飼料90% DMB的22. 271b (10. 11kg)和24. 741b (11. 23kg)。通過從 所給予的飼料減去校正至90% DMB的未食用飼料，該7天期的過程中的小母牛和閹割小公 牛各自的平均日飼料消耗各自為21. 471b (9. 75kg)和20. 521b (9. 32kg)的90%乾物質飼料 /動物/日。表 4基於90%乾物質計算的加藥飼養前7天的未加藥飼料消耗
)20. 61 lb (9. 36kg)22.88 lb (10. 39kg)18.15 lb (8.24kg) 還對於研究的Zi lmax 處理(巧天)和停藥(3天)時間段按照處理組、圍欄和 性別計算了平均日飼料消耗。結果顯示於表5和6中。在這些階段的過程中，小母牛和閹割小公牛各自再次給予22. 51b (10. 2kg)和25. Olb (11. 4kg) as-fed飼料/動物/天。通過 使用這些階段過程中給予的C型飼料的平均乾物質百分比，計算基於90% DMB給予的飼料 量。然後從給予的飼料減去校正至90% DMB的未消耗飼料來計算基於90% DMB的平均日 飼料消耗。在組合的Zilmax 處理階段和停藥階段過程中的處理組ι、2和3的消耗各自 為 22. 921b (10. 40kg) ,21. 241b (9. 64kg)和 21. 351b (9. 69kg)飼料(90% DMB)/動物 / 日。表 5基於90%乾物質基礎計算的Zi lmax 處理階段(!5天)和停藥階段(3天)過程
中的日飼料消耗 氺氺氺氺氺氺氺氺氺本專利(包括權利要求書)中的詞語「包括(comprise、comprises和 comprising) 」解釋為包括性的，而不是排他性的。這種解釋旨在與依據美國專利法給出的 這些詞語的解釋相同。術語「藥物學上可接受的」作為形容詞使用來表示適用於藥品中的修飾名詞。例 如，當用於描述鹽或載體材料時，其表徵對預期受體動物的有害性沒有到不利影響超過所 述鹽或載體材料益處程度的鹽或載體材料。本專利有時提及基於含有大約90%乾物質的飼料的動物飼料中各種成分的濃度。 這源於許多典型動物飼料中的乾物質含量大約為90%的事實。這對於家畜飼料，如用於牛 動物的飼料特別如此。應當認識到可以調節這些濃度來說明飼料中的其他乾物質百分比。 為了說明，如果將所需的成分濃度描述為基於具有90%乾物質的飼料的特定濃度，則在不 含水飼料中的所需濃度將是除以0. 9的特定濃度。以上優選實施方案的詳述只意欲使本領域的其他技術人員熟知本發明、其原理及 其實際應用，使得本領域的其他技術人員可以以各種形式改變和應用本發明，因為它們可 能最適於特定用途的需求。因此，本發明不限於以上的實施方案，並且可以進行各種改變。
權利要求
用於改善動物飼料利用率或提高體重增加速率的方法，其中該方法包括將一定量的齊帕特羅(或其鹽)和一定量的醋酸美侖孕酮給藥於動物。
2.權利要求1的方法，其中齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮的量合併時足以 在至少約3天的時間段內改善動物的平均日飼料利用率，這種提高是相對於在其他基本上 相同的飼養條件下在相同的時間量內通過給予該量的齊帕特羅(或其鹽)而沒有任何醋酸 美侖孕酮實現的平均日飼料利用率。
3.權利要求1和2任一項的方法，其中齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮的量 合併時足以在至少約3天的時間段內將動物的平均日體重增加提高至少約100%，這種提 高是基於在其他基本上相同的飼養條件下在齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮給藥之前 的那周期間實現的平均日體重增加。
4.權利要求1至3任一項的方法，其中齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮的量 合併時足以在至少約3天的時間段內提高動物的平均日體重增加，這種提高是相對於在其 他基本上相同的飼養條件下在相同的時間量內通過給予該量的齊帕特羅(或其鹽)而沒有 任何醋酸美侖孕酮實現的平均日體重增加。
5.權利要求1至4任一項的方法，其中齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮的量合 並時足以在至少約3天的時間段內將動物的平均日體重增加提高至少約1. 2倍，這種提高 是基於在其他基本上相同的飼養條件下在相同的時間量內通過給予該量的齊帕特羅(或 其鹽)而沒有任何醋酸美侖孕酮實現的平均日體重增加。
6.權利要求1至5任一項的方法，其中將至少一部分齊帕特羅(或其鹽)和至少一部 分醋酸美侖孕酮在單個製劑中給藥。
7.權利要求1至5任一項的方法，其中將至少一部分齊帕特羅(或其鹽)和至少一部 分醋酸美侖孕酮在分開的製劑中給藥。
8.權利要求1至7任一項的方法，其中將至少一部分齊帕特羅(或其鹽)或至少一部 分醋酸美侖孕酮口服給藥。
9.權利要求1至8任一項的方法，其中將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮口服給藥。
10.權利要求1至9任一項的方法，其中該方法包括給藥鹽酸齊帕特羅。
11.權利要求1至10任一項的方法，其中該方法進一步包括給藥至少一種附加的類固
12.權利要求1至11任一項的方法，其中該方法進一步包括給藥醋酸群勃龍。
13.權利要求1至12任一項的方法，其中該方法進一步包括給藥折侖諾、雌二醇或雌二醇苯甲酸酯。
14.權利要求1至13任一項的方法，其中該方法進一步包括給藥至少一種離子載體。
15.權利要求1至14任一項的方法，其中該方法進一步包括給藥莫能菌素(或其鹽)。
16.權利要求1至15任一項的方法，其中該方法進一步包括給藥莫能菌素鈉。
17.權利要求1至16任一項的方法，其中該方法進一步包括給藥至少一種抗生素。
18.權利要求1至17任一項的方法，其中該方法進一步包括給藥泰樂菌素(或其鹽)。
19.權利要求1至18任一項的方法，其中該方法進一步包括給藥磷酸泰樂菌素或酒石 酸泰樂菌素。
20.權利要求1至19任一項的方法，其中動物是牛動物。
21.權利要求1至19任一項的方法，其中動物是豬動物。
22.權利要求1至19任一項的方法，其中動物是家禽。
23.權利要求1至19任一項的方法，其中動物是魚。
24.一種組合物，其中該組合物包括齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮。
25.權利要求24的組合物，其中該組合物包含鹽酸齊帕特羅。
26.權利要求24和25任一項的組合物，其中該組合物進一步包含一種或多種選自類固 醇、離子載體和抗生素的附加成分。
27.權利要求24至26任一項的組合物，其中該組合物進一步包含一種或多種選自醋酸 群勃龍、折侖諾、雌二醇、雌二醇苯甲酸酯、莫能菌素、莫能菌素鹽、泰樂菌素和泰樂菌素鹽 的附加成分。
28.用於改善反芻動物的飼料利用率或提高體重增加速率的反芻動物飼料，其中該飼 料包含與至少一種載體材料混合的權利要求24至27任一項的組合物。
29.權利要求28的反芻動物飼料，其中飼料中存在的齊帕特羅(或其鹽)量和醋酸美 侖孕酮量合併時足以在至少約3天的時間段內改善動物的平均日飼料利用率，這種改善是 相對於在其他基本上相同的飼養條件下在相同的時間量內通過給予該量的齊帕特羅(或 其鹽)而沒有任何醋酸美侖孕酮實現的平均日飼料利用率。
30.權利要求28和29任一項的反芻動物飼料，其中飼料中存在的齊帕特羅(或其鹽) 的量和醋酸美侖孕酮的量合併時足以在至少約3天的時間段內提高動物的平均日體重增 加，這種提高是相對於在其他基本上相同的飼養條件下在相同的時間量內通過給予該量的 齊帕特羅(或其鹽)而沒有任何醋酸美侖孕酮實現的平均日體重增加。
31.用於將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮給藥於動物的藥盒，其中該藥盒包含包含齊帕特羅(或其鹽)的齊帕特羅劑型；和一種或多種以下的物質包含醋酸美侖孕酮的醋酸美侖孕酮劑型，用於將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮給藥於動物的說明書，和用於將至少一部分齊帕特羅劑型與醋酸美侖孕酮混合的說明書。
32.權利要求31的藥盒，其中該藥盒包括包含醋酸美侖孕酮的醋酸美侖孕酮劑型，齊帕特羅劑型中的齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮劑型中的醋酸美侖孕酮的 量合併時足以在至少約3天的時間段內改善動物的平均日飼料利用率，這種改善是相對於 在其他基本上相同的飼養條件下在相同的時間量內通過給予齊帕特羅劑型中的該量齊帕 特羅(或其鹽)而沒有任何醋酸美侖孕酮實現的平均日飼料利用率。
33.權利要求31至32任一項的藥盒，其中該藥盒包括包含醋酸美侖孕酮的醋酸美侖孕酮劑型，齊帕特羅劑型中的齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮劑型中的醋酸美侖孕酮的 量合併時足以在至少約3天的時間段內提高動物的平均日體重增加，這種提高是相對於在 其他基本上相同的飼養條件下在相同的時間量內通過給予該量的齊帕特羅(或其鹽)而沒 有任何醋酸美侖孕酮實現的平均日體重增加。
34.權利要求31至33任一項的藥盒，其中該藥盒包含用於口服給藥至少一部分齊帕特 羅劑型或包含醋酸美侖孕酮的醋酸美倫孕酮劑型的說明書。
35.權利要求31至34任一項的藥盒，其中該藥盒包含用於口服給藥齊帕特羅劑型和包 含醋酸美侖孕酮的醋酸美侖孕酮劑型的說明書。
36.權利要求31至35任一項的藥盒，其中齊帕特羅劑型包含鹽酸齊帕特羅。
37.權利要求31至36任一項的藥盒，其中該藥盒進一步包含 一種或多種選自類固醇、離子載體和抗生素的附加成分；或用於給藥一種或多種選自類固醇、離子載體和抗生素的成分的說明書。
38.權利要求31至37任一項的藥盒，其中藥盒進一步包含一種或多種選自醋酸群勃龍、折侖諾、雌二醇、雌二醇苯甲酸酯、莫能菌素、莫能菌素 鹽、泰樂菌素和泰樂菌素鹽的附加成分；或用於給藥一種或多種選自醋酸群勃龍、折侖諾、雌二醇、雌二醇苯甲酸酯、莫能菌素、莫 能菌素鹽、泰樂菌素和泰樂菌素鹽的成分的說明書。
39.權利要求31至38任一項的藥盒，其中動物是牛動物。
40.權利要求31至38任一項的藥盒，其中動物是豬動物。
41.用於將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮給藥於動物的藥盒，其中藥盒包括 包含醋酸美侖孕酮的醋酸美侖孕酮劑型；和一種或多種以下的物質包含齊帕特羅(或其鹽)的齊帕特羅劑型，用於將醋酸美侖孕酮和齊帕特羅(或其鹽)給藥於動物的說明書，和 用於將至少一部分醋酸美侖孕酮劑型與齊帕特羅(或其鹽)混合的說明書。
42.權利要求41的藥盒，其中該藥盒包括用於口服給藥至少一部分醋酸美侖孕酮劑型 或包含齊帕特羅(或其鹽)的齊帕特羅劑型的說明書。
43.權利要求41和42任一項的藥盒，其中該藥盒包括用於口服給藥醋酸美侖孕酮劑型 和包含齊帕特羅(或其鹽)的齊帕特羅劑型的說明書。
44.權利要求41至43任一項的藥盒，其中該藥盒進一步包括 一種或多種選自類固醇、離子載體和抗生素的附加成分；或用於給藥一種或多種選自類固醇、離子載體和抗生素的成分的說明書。
45.權利要求41至44任一項的藥盒，其中該藥盒進一步包括一種或多種選自醋酸群勃龍、折侖諾、雌二醇、雌二醇苯甲酸酯、莫能菌素、莫能菌素 鹽、泰樂菌素和泰樂菌素鹽的附加成分；用於給藥一種或多種選自醋酸群勃龍、折侖諾、雌二醇、雌二醇苯甲酸酯、莫能菌素、莫 能菌素鹽、泰樂菌素和泰樂菌素鹽的成分的說明書。
46.權利要求41至45任一項的藥盒，其中該藥盒包括以下的一種或多種物質 包含鹽酸齊帕特羅的齊帕特羅劑型，用於將醋酸美侖孕酮和鹽酸齊帕特羅給藥於動物的說明書，和 用於將至少一部分醋酸美侖孕酮劑型與鹽酸齊帕特羅混合的說明書。
47.權利要求41至46任一項的藥盒，其中動物是牛動物。
48.權利要求41至46任一項的藥盒，其中動物是豬動物。
全文摘要
本發明涉及用於促進動物生長和提高飼料利用率的方法，且更具體地，涉及包含齊帕特羅(及其鹽)和醋酸美侖孕酮的組合。包括將這樣的組合給藥於動物的治療方法、包含這樣的組合的組合物、這樣的組合用於製備藥物的用途和使用這樣的組合的藥盒也包括在本發明內。
文檔編號A23K1/165GK101918001SQ200880124647
公開日2010年12月15日 申請日期2008年12月4日 優先權日2007年12月6日
發明者A·夏普, C·謝爾頓, D·E·布拉德利, J·L·蒙哥馬利, M·A·彼得森, M·I·雷 申請人:英特威國際有限公司