醋酸優力司特分散片及其製備方法
2023-05-30 21:53:16 1
專利名稱：醋酸優力司特分散片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醋酸優力司特的製劑及其製備方法，具體涉及溶出度提高的醋酸優力司特分散片及其製備方法。
背景技術：
醋酸優力司特(ulipristal acetate),又名醋酸烏利司他,化學名為17 α -乙醯氧基-I I β - [4- (N，N- 二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4，9- 二烯_3，20- 二酮，是一種留體抗孕激素。可用於120小時內無保護性交或避孕失敗的緊急避孕，低劑量每日服 用用於常規避孕，還可用於治療子宮肌瘤。目前已經上市的產品ella(30mg醋酸優力司特片)用於緊急避孕，且CN200980149309公開了醋酸優力司特片，醋酸優力司特經過微粉化處理。但是由於醋酸優力司特的水溶性比較差，微粉化後製成的普通片在體內溶出率仍然較低，生物利用度相對較低，影響緊急避孕效果。緊急避孕藥越早服用，越早起效，避孕效果越好。因此為了提高醋酸優力司特的緊急避孕效果，需要生物利用度提高，起效效果更快的劑型出現。分散片是一種新型的速效製劑，既可直接口服，亦可快速分散在水中後飲用，相對於普通片劑和膠囊劑具有服用方便、吸收充分迅速、生物利用度高和不良反應小等獨特性倉泛。在製備分散片時藥物一般都要經微粉化處理，粒徑大小應在100微米以下。藥物微粉化雖可減小粉末的粒度，增大比表面積，但隨著表面積的增大，粒子的表面自由能也隨之增大，達到一定程度後自由能會自動減低，小粒子又會重新聚集，反而阻礙了藥物的溶出。現有技術中多採用難溶性藥物與填充劑等用量較大的藥用輔料預先混合或共同研磨來避免該問題的出現。
發明內容
為了解決現有技術中醋酸優力司特片溶出度和生物利用度低，影響緊急避孕效果的問題，本發明提供一種能夠使醋酸優力司特在體內迅速起效，緊急避孕更加有效，且適用範圍更廣的醋酸優力司特分散片。實現本發明目的的技術方案為醋酸優力司特分散片，包括醋酸優力司特與崩解劑的預混料，醋酸優力司特含量為1-30% (w/w)；填充劑蔗糖、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、澱粉、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或多種，填充劑含量為10-90% (w/w)；崩解劑交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、澱粉及其衍生物中的一種或多種；粘合劑聚維酮及其水溶液或乙醇溶液、羥丙甲基纖維素及其水溶液或澱粉漿中的一種或兩種；
和潤滑劑；其中，醋酸優力司特佔預混料總重量的50-85%，70-100%的醋酸優力司特和崩解劑粒子的粒徑小於 等於75微米。賦形劑還包括甜味劑、芳香劑和著色劑。填充劑優選澱粉、乳糖、微晶纖維素和甘露醇中的一種或多種。崩解劑優選低取代羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉和交聯聚維酮，其中當崩解劑為交聯聚維酮時，醋酸優力司特佔預混料總重量的67-83% ;當崩解劑為羧甲基澱粉鈉時，醋酸優力司特佔預混料總重量的50-55 %。本發明的藥物組合物的製備方法I)將微粉化的醋酸優力司特與粒徑小於75微米的崩解劑預先混合(必要時先將崩解劑過篩去除大粒徑輔料)，或將未微粉化的醋酸優力司特與崩解劑混合後共同微粉化，獲得崩解劑和主藥的預混料；2)將I)中預混料與除粘合劑和潤滑劑外的其它賦形劑，利用適宜的混合設備混合均勻；3)加入粘合劑進行溼法制粒，乾燥並用適宜目數篩網整粒後壓片，也可採用一步制粒或幹法制粒壓片；也可不制粒，在2)中同時加處粘合劑，在此步中加入潤滑劑混合均勻後採用粉末直接壓片。將微粉化的醋酸優力司特粒子與一種或多種粒徑小於75微米的崩解劑預先混合時，可選擇任何混合方式，包括但不限於攪拌混合、研磨混合、過篩混合等；可選擇任何形式的手工混合，和任一製劑混合設備混合，包括但不限於V型混合器、雙錐型混合器、攪拌槽型混合機、錐形垂直螺旋混合機等。將未經微粉化的醋酸優力司特與一種或多種崩解劑共同微粉化時，可選擇任何形式的微粉化技術，包括但不限於球磨、氣流粉碎、超臨界流體技術。本發明的有益效果為I、本發明採用醋酸優力司特與用量較少的崩解劑一起微粉化或微粉化後再混合，獲得醋酸優力司特與崩解劑的預混料，既解決了醋酸優力司特片中醋酸優力司特單獨微粉化存在的主藥損失量大、設備吸附難清潔的問題，又防止了微粉化主藥因粒徑太小而發生聚集，導致含量不均勻和溶出不穩定的問題。2、本發明的醋酸優力司特分散片中70-100%的醋酸優力司特與崩解劑的粒徑小於等於75微米，極大地促進了醋酸優力司特溶出度的提高且溶出快速，其中醋酸優力司特5分鐘即可溶出90%，20分鐘基本全部溶出。
具體實施例方式實施例I醋酸優力司特30g
乳糖55g
微晶纖維素30g
低取代羥丙基纖維素5g
5%輕丙甲基纖維素水溶液適量
硬脂酸鎂IgI)低取代羥丙基纖維素過200目篩，取其細粉與70%-90%的粒子小於等於50微米的醋酸優力司特手工混合10分鐘，獲得醋酸優力司特與低取代羥丙基纖維素的預混料；2)預混料再與乳糖、微晶纖維素在制粒機中混合均勻；3)加入適量的5%的羥丙甲基纖維素製成顆粒，40°C乾燥，整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，製得1000片。根據中國藥典2010版附錄IA項下方法檢查分散均勻性，結果符合要求。實施例2
醋酸優力司特30g 微晶纖維素30g
甘露醇50g
交聯聚維酮6g
10%聚維酮K30的乙醇溶液適量
硬脂酸鎂IgI)將70% -90%的粒子小於等於50微米的醋酸優力司特與交聯聚維酮Polyplasdone XL-10 ( < 74 μ m)於制粒機中混合5分鐘,獲得醋酸優力司特與交聯聚維酮的預混料；2)再與處方量的甘露醇和微晶纖維素混合均勻；3)加入適量的10%的聚維酮K30的乙醇溶液製成顆粒，40_50°C乾燥，整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片，製得1000片。根據中國藥典2010版附錄IA項下方法檢查分散均勻性，結果符合要求。實施例3醋酸優力司特300g
乳糖1500g
微晶纖維素400g
甘露醇620g
交聯聚維酮150g
5%羥丙甲基纖維素水溶液適量
硬脂酸鎂30gI)首先將70% -90%的粒子小於等於20微米的醋酸優力司特與處方量的交聯聚 維酮Kollidon Cl-M(< 15μπι佔90%以上)置制粒機中攪拌混合5分鐘，獲得醋酸優力司特與交聯聚維酮的預混料；2)預混料中加入處方量乳糖和微晶纖維素混合5分鐘；3)然後加入適量的5%的羥丙甲基纖維素水溶液製成顆粒，50-60°C乾燥，整粒後，加入硬脂酸鎂混合，壓片，製得10000片。根據中國藥典2010版附錄IA項下方法檢查分散均勻性，結果符合要求。實施例4
醋酸優力司特IOg
乳糖IiOg
微晶纖維素68g
羧甲基澱粉鈉8g
硬脂酸鎂2g
滑石粉2gI)將未經微粉化的醋酸優力司特與處方量的羧甲基澱粉鈉混合均勻後氣流粉碎，獲得70% -90%的粒子小於等於75微米(200目)的醋酸優力司特與羧甲基澱粉鈉的預混料；2)於提升料鬥混合機中與乳糖、微晶纖維素混合均；3)再加入硬脂酸鎂和滑石粉混合，直接壓片，製得1000片。根據中國藥典2010版附錄IA項下方法檢查分散均勻性，結果符合要求。實施例5醋酸優力司特5g乳糖澱粉預混料(Starlac ) 89. Og羧甲基澱粉鈉5. Og硬脂酸鎂I. OgI)交聯羧甲基纖維素鈉過200目篩，取其細粉與70%-90%的粒子小於等於50微米的醋酸優力司特手工混合5分鐘，並過80目篩兩次混合均勻，獲得醋酸優力司特與羧甲基澱粉納的預混料；
2)再與處方量的乳糖澱粉預混料混合均勻後；3)加入硬脂酸鎂混勻，壓片，製得1000片。根據中國藥典2010版附錄IA項下方法檢查分散均勻性，結果符合要求。實施例6溶出度試驗藥物一組為30mg的醋酸優力司特普通片(市場購得)，另一組為按照本發明實例2公開的30mg的醋酸優力司特分散片。測定方法分別取兩組藥物各6片，按照溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄X C第一法)測定，採用O. IN的HCl作為溶出介質依法操作，分別於0、5、10、20、30、45、60min，取樣測定，取其平均值，結果如下醋酸優力司特片隨時間(分鐘)的溶出)
權利要求
1.醋酸優力司特分散片，包括 醋酸優力司特與崩解劑的預混料，醋酸優力司特含量為1-30% (w/w)； 填充劑蔗糖、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、澱粉、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或多種，填充劑含量為10-90% (w/w)； 崩解劑交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、澱粉及其衍生物中的一種或多種； 粘合劑聚維酮及其水溶液或乙醇溶液、羥丙甲基纖維素及其水溶液或澱粉漿中的一種或兩種； 和潤滑劑； 其中，醋酸優力司特佔預混料總重量的50-85%，70-100%的醋酸優力司特和崩解劑粒子的粒徑小於等於75微米。
2.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特徵為崩解劑為低取代羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉和交聯聚維酮。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特徵為崩解劑為交聯聚維酮，醋酸優力司特佔預混料總重量的67-83%。
4.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特徵為崩解劑為羧甲基澱粉鈉，醋酸優力司特佔預混料總重量的50-55 %。
5.根據權利要求3或4所述的藥物組合物，其特徵為填充劑為澱粉、乳糖、微晶纖維素和甘露醇中的一種或多種。
6.權利要求1-5任意一項所述的藥物組合物的製備方法，包括如下步驟 1)將微粉化的醋酸優力司特與粒徑小於75微米的崩解劑預先混合，獲得崩解劑和主藥的預混料； 2)將I)中預混料與除粘合劑和潤滑劑外的其它賦形劑，利用適宜的混合設備混合均勻； 3)加入粘合劑進行溼法制粒，乾燥並用適宜目數篩網整粒後壓片；或採用一步制粒或幹法制粒壓片；或不制粒，在2)中同時加處粘合劑，在此步中加入潤滑劑混合均勻後採用粉末直接壓片。
7.權利要求1-5任意一項所述的藥物組合物的製備方法，包括如下步驟 1)將未微粉化的醋酸優力司特與崩解劑混合後共同微粉化，獲得崩解劑和主藥的預混料； 2)將I)中預混料與除粘合劑和潤滑劑外的其它賦形劑，利用適宜的混合設備混合均勻； 3)加入粘合劑進行溼法制粒，乾燥並用適宜目數篩網整粒後壓片；或採用一步制粒或幹法制粒壓片；或不制粒，在2)中同時加處粘合劑，在此步中加入潤滑劑混合均勻後採用粉末直接壓片。
全文摘要
本發明涉及醋酸優力司特的製劑及其製備方法，具體涉及溶出度提高的醋酸優力司特分散片及其製備方法。為了解決現有技術中醋酸優力司特片溶出度和生物利用度低，影響緊急避孕效果的問題，本發明提供醋酸優力司特分散片醋酸優力司特與崩解劑的預混料，醋酸優力司特含量為1-30％(w/w)；賦形劑，其中，醋酸優力司特佔預混料總重量的50-85％，70-100％的醋酸優力司特和崩解劑粒子的粒徑小於等於75微米。本發明的醋酸優力司特分散片在體內迅速起效，緊急避孕更加有效，且適用範圍更廣。
文檔編號A61P35/00GK102871977SQ201210397848
公開日2013年1月16日 申請日期2012年10月19日 優先權日2012年10月19日
發明者章俊麟, 邵正飛, 趙紅欣, 賀穎 申請人:北京紫竹藥業有限公司