一種精製銀翹解毒滴丸的製作方法

2023-05-30 16:09:31

專利名稱：一種精製銀翹解毒滴丸的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療感冒的精製銀翹解毒滴丸及其製劑，屬於醫藥領域。
背景技術：
根據部頒藥品標準WS3-B-0660-91給出的製備方法製備而成的精製銀翹解毒片，是一種具有清熱散風，解表退燒作用，用於治療流行性感冒的口服片劑；經臨床驗證，療效確切，是臨床和家庭用於治療上述疾病的首選藥物。
以下是藥品標準WS3-B-0660-91中給出的配方工藝及簡要說明處方撲熱息痛(對乙醯氨基酚)72g桔梗120g 連翹200g淡豆豉100g甘草100g 淡竹葉80g金銀花200g牛蒡子120g荊芥穗80g 薄荷腦0.6g製法以上十味，撲熱息痛(對乙醯氨基酚)、桔梗分別粉碎成細粉；荊芥穗提取揮髮油，將荊芥穗油、薄荷腦用適量乙醇溶解；其餘連翹等六味加水煎煮兩次，濾過，合併濾液，濾液濃縮成膏，加入桔梗、撲熱息痛(對乙醯氨基酚)粉末及輔料適量，混勻，製成顆粒，烘乾，放冷，加入芥穗油、薄荷腦乙醇溶液，混勻，應出顆粒數為408g，壓片，包糖衣，即得。
功能主治清熱散風，解表退燒。用於流行性感冒，發冷發燒，四肢酸懶，頭痛咳嗽，咽喉腫痛，溫毒發頤，兩腮赤腫。
由於製備技術等原因，中藥的口服製劑服用後均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。另外，常規的口服劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑等，在製備過程中由於有制粒的工藝，因此會產生較大粉塵汙染，一定程度上會對工作人員的身體造成損害，同時也會對環境造成一定影響；由於常規口服製劑的生產工藝複雜，生產成本較高，從而使患者用藥成本隨之提高，因此患者在用藥過程承受著較大經濟負擔。
從上述幾個方面分析，常規口服製劑存在一定局限性。

發明內容
本發明的目的，在於克服現有技術之不足，公開一種生物利用度高，並具有快速釋藥，療效顯著，藥物含量高，服用方便，價格低廉，且在生產中無汙染的用於治療流行性感冒的口服製劑精製銀翹解毒滴丸。
本發明藥物是由下列原料、輔料組分製成的滴丸桔梗、連翹、淡豆豉、甘草、淡竹葉、金銀花、牛蒡子七味水提取物幹膏粉，荊芥穗油及薄荷腦、對乙醯氨基酚為活性成份，加入輔料聚乙二醇(分子量範圍為2000-8000，最優選為4000)；其藥物活性成份與輔料聚乙二醇重量比為1∶1-8，藥物活性成份與輔料聚乙二醇最佳重量比為1∶2。
製備本發明藥物活性成份的原料重量份配比為對乙醯氨基酚30-40份 桔梗40-80份 連翹80-120份淡豆豉40-60份淡竹葉30-50份 甘草30-60份金銀花80-120份 牛蒡子40-80份 荊芥穗30-50份薄荷腦0.2-0.4份本發明藥物活性成份原料最佳重量份配比是對乙醯氨基酚36份 桔梗60份連翹100份淡豆豉50份 淡竹葉40份 甘草50份 金銀花100份牛蒡子60份 荊芥穗40份 薄荷腦0.3份本發明藥物製備方法包括下列步驟。
(1)處方中十味，荊芥穗提取揮髮油；對乙醯氨基酚、薄荷腦粉碎成細粉；剩餘七味加水提取二次，第一次2小時，第二次1小時，每次提取水溫98-102℃，提取液濾過，合併濾液，濾液濃縮至相對密度1.17後，加入乙醇，靜置使沉澱，取上清液，回收乙醇，濃縮成稠膏，烘乾，粉碎為幹膏粉(100目細粉)；備用。
(2)取聚乙二醇，加熱使熔融，加入荊芥穗油、幹膏粉及對乙醯氨基酚、薄荷腦細粉，混合均勻，得到待滴制的藥液。
(3)調整滴丸機的溫度控制裝置，使滴丸機滴頭溫度加熱並保持在60-100℃(優選範圍是80-90℃)，同時冷凝柱內冷凝劑(甲基矽油或液體石蠟)溫度冷卻並保持在40--10℃(優選範圍是20--5℃)；將待滴液移至滴丸機，並以適當的速度滴入冷凝劑中，收縮成型，即得。
本發明是一種具有清熱散風，解表退燒作用，用於治療流行性感冒的口服滴丸；茲將製劑有益效果及藥效研究介紹如下。
本發明所涉及精製銀翹解毒滴丸與精製銀翹解毒片等常規口服製劑相比具有以下有益效果1.本發明所涉及的精製銀翹解毒滴丸，利用表面活性劑為基質，與幾種藥物活性成份的混合物一起製成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散於基質中，藥物總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤溼作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發揮高效、速效作用。
2.本發明所涉及的精製銀翹解毒滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，並由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯後均可含化服用，不存在肝腸首過效應，從而使患者用藥更為安全，同時還具有用藥更為方便、準確的特點。
3.本發明所涉及的精製銀翹解毒滴丸把藥物活性成份與熔融的基質相混合，滴入不相混溶的冷凝液中製成。因此，藥物的穩定性高，不易水解氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵汙染，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
4.製備滴丸的工藝、設備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，節約了社會資源，生產效率高；同時生產車間無粉塵，有利於勞動保護和經濟可持續發展。
5.製備滴丸的生產成本通常是同品種其他口服製劑的50％左右，節約了患者用藥費用支出，有利於藥品的推廣普及。
本發明藥物活性成份原料最佳重量份配比與治療作用有關的藥效學實驗1.實驗材料1.1藥物精製銀翹解毒滴丸天津同仁堂股份有限公司批號040722消炎痛片內蒙古甘旗卡製藥廠批號040329阿司匹林片 青島海爾第三製藥廠批號020412精製銀翹解毒片 中新藥業天津隆順榕製藥廠 批號0406151.2給藥劑量及分組情況空白對照等量水精製銀翹解毒滴丸I 2.6g生藥/Kg(滴丸I)精製銀翹解毒滴丸II 1.3g生藥/Kg(滴丸II)精製銀翹解毒滴丸III 0.65g生藥/Kg(滴丸III)精製銀翹解毒片 6.6g生藥/Kg給藥體積均為20ml/Kg1.3實驗動物昆明種小鼠購於北京大學醫學部實驗動物科學部合格證號SCXK-(京)2002-0001Wistar大鼠購於北京大學醫學部實驗動物科學部合格證號SCXK-(京)2002-00012.方法與結果2.1對小鼠二甲苯所致耳廓腫脹的影響取小鼠50隻，體重20±2g雌雄各半。隨機分成五組，每組l0隻，分組及給藥劑量見表1。連續給藥七天後，於末次給藥1小時後，各受試組將二甲苯0.05ml/只，滴於小鼠右耳，左耳作對照。15分鐘後將小鼠處死，用直徑8mm的打孔器，於左右耳廓同一部位分別打下圓片，兩側兩片分別精密稱重，從右耳重量減去左耳重量即為右耳實際腫脹重量，比較受試組與對照組間的差異，由此計算腫脹抑制率。結果(見表1)表明，精製銀翹解毒滴丸I、II劑量組有明顯抑制二甲苯所致小鼠耳部炎症的作用。
表1 對小鼠二甲苯所致耳廓腫脹的影響

注各受試組與空白對照組相比較*P＜0.05**P＜0.012.2對小鼠毛細血管通透性的影響取小鼠50隻，雌雄各半，體重22±2g。分組與劑量見表2。連續灌胃給藥7天，於末次給藥後1小時，靜注1％伊文斯蘭0.08ml/只，腹腔注射0.6％冰醋酸0.4ml/只。20分鐘後，斷頭處死。剖腹用5ml生理鹽水反覆數次衝洗腹腔，洗脫滲出的染料，收集洗脫液。以生理鹽水作空白，用721分光光度計610nm處測定吸收度。結果(見表2)表明，精製銀翹解毒滴丸I、II劑量組對小鼠毛細血管通透性增高有較明顯的抑制作用。
表2 對小鼠毛細血管通透性的影響

注各受試組與空白對照組相比較*P＜0.05**P＜0.012.3對2.4-二硝基氯苯(DNCB)所致小鼠耳廓皮膚遲髮型超敏反應的影響取小鼠50隻，雌雄各半，體重22±2g。分組與劑量見表3。分組後用5％DNCB乙醇溶液0.02ml/只，塗於小鼠腹部皮膚致敏，致敏前一天開始灌胃給藥，每日一次，連續給藥9天，致敏7天後用1％DNCB(溶於橄欖油中)塗每鼠右耳，24小時處死小鼠，以左右耳兩側耳重之差為遲髮型超敏反應值。結果(見表3)表明，精製銀翹解毒滴丸I、II劑量組均有較明顯的抑制作用。
表3 對DNCB所致小鼠皮膚遲髮型超敏反應的影響

注各受試組與空白對照組相比較*P＜0.05**P＜0.012.4對醋酸引起小鼠扭體反應的影響取小鼠50隻，體重20±2g，雌雄各半。隨機分成五組，每組10隻，分組及給藥劑量見表4。連續灌胃給藥七天，於末次給藥後1小時，每隻小鼠腹腔注射0.7％醋酸液0.2ml/只。記錄15分鐘內小鼠扭體次數，進行組間t檢驗，結果(見表4)表明，精製銀翹解毒滴丸I、II劑量組有明顯減少醋酸所致小鼠扭體次數。
表4 對醋酸引起小鼠扭體反應的影響

注各受試組與空白對照組相比較*P＜0.05**P＜0.012.5解熱實驗選用體重2.0-2.5K家兔，雌雄兼用。室溫20±2℃，實驗前兩天，每天測正常肛溫3次，選體溫38.5-39.0℃及每天溫度波動不超過0.2℃的動物供實驗用。隨機分成五組，每組7隻。禁食12小時，測基礎肛溫後，經家兔耳靜脈給予傷寒-副傷寒、甲乙三聯菌苗1mg/kg致熱。致熱1小時後，分別灌胃給藥，分組及給藥劑量見表5。每隔1小時測肛溫一次，以給藥前後，各時間體溫的溫差，結果進行組間t檢驗，結果(見表5)表明，精製銀翹解毒滴丸I、II劑量組有顯著解熱作用。
表5 對家兔體溫的影響

注各受試組與空白對照組相比較***P＜0.001**P＜0.01*P＜0.052.6體外抑菌實驗材料營養肉湯，瓊脂培養基。金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、枯草桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌、大腸桿菌、白色念球菌、沙門氏菌。以上菌種來源於中國藥品生物製品檢定所。
採用瓊脂平皿稀釋法。將細菌取單個菌落放營養肉湯分別增菌24小時。細菌計數，用15ml營養瓊脂分別稀釋成1.5×108ml。每個菌種三塊平皿，每個平皿貼四個紙片，其中三片每片加10μl藥液，另一片不加藥液。置37℃培養箱內培養48小時後測量抑菌環大小，計算出兩次試驗結果的平均值。
表6 精製銀翹解毒滴丸對各種致病菌的作用(體外試驗)

結果表明，精製銀翹解毒滴丸對所試7種細菌，均有不同程度的抑制作用。可見精製銀翹解毒滴丸對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌有廣泛的抑制作用。
3小結本實驗結果顯示精製銀翹解毒滴丸對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹及對DNCB所致遲髮型超敏反應和對醋酸致痛有較明顯的抑制作用對小鼠毛細血管通透性的增高有較明顯的抑制作用；有較顯著的解熱作用。精製銀翹解毒滴丸對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌有廣泛的抑制作用。以上試驗與本發明藥物「辛涼解表、清熱解毒」功效相吻合，為臨床應用提供了重要的藥理學依據。
具體實施例方式
實現本發明的一個具體實例如下按下述重量配比稱取原料對乙醯氨基酚36g 桔梗60g 連翹100g 淡豆豉50g 淡竹葉40g甘草50g 金銀花100g 牛蒡子60g 荊芥穗40g 薄荷腦0.3g製備方法(1)處方中十味，荊芥穗提取揮髮油對乙醯氨基酚、薄荷腦粉碎成細粉；剩餘七味加水提取二次，第一次2小時，第二次1小時，每次提取水溫98-102℃，提取液濾過，合併濾液，濾液濃縮至相對密度1.17後，加入乙醇，靜置使沉澱，取上清液，回收乙醇，濃縮成稠膏，烘乾，粉碎為幹膏粉(100目細粉)；備用。
(2)取藥物活性成份2倍量的聚乙二醇4000，加熱使熔融，加入藥物活性成份荊芥穗油、幹膏粉及對乙醯氨基酚、薄荷腦細粉，混合均勻，得到待滴制的藥液。
(3)調整滴丸機的溫度控制裝置，使滴丸機滴頭溫度加熱並保持在80-90℃，同時冷凝柱內冷凝劑甲基矽油溫度冷卻並保持在20--5℃；將待滴液移至滴丸機，並以適當的速度滴入冷凝劑中，收縮成型，即得。
通過以上步驟，製得滴丸3250丸(每丸0.070g，含生藥0.165g)，用法用量，口服或舌下含服，一次12-20丸，一日2次。
實例一 選擇不同基質進行組方的實驗實驗設計為了觀察藥物活性成份與不同基質進行組方對本發明所涉及產品的影響，分別以聚乙二醇2000(分子量為2000)、聚乙二醇4000(分子量為4000)、聚乙二醇6000(分子量為6000)、聚乙二醇8000(分子量為8000)等基質分別與藥物活性成份以1∶2的比例均勻混合，其它均按照[具體實施方式
]中所給出條件，即將輔料聚乙二醇加熱使熔融，加入藥物活性成份荊芥穗油、幹膏粉及對乙醯氨基酚、薄荷腦細粉，混合均勻，得到待滴制的藥液。調整滴丸機的溫度控制裝置，使滴丸機滴頭溫度加熱並保持在80-90℃，同時冷凝柱內冷凝劑甲基矽油溫度冷卻並保持在20--5℃(即冷凝柱上部溫度為20℃，底部溫度為-5℃)；將待滴液移至滴丸機，並以適當的速度滴入冷凝劑中，收縮成型，可以得到四組藥物活性成份與不同基質的配比試驗。
由試驗結果得知，當選擇不同基質時，對圓整率、丸重差異和硬度等指標影響較大。選擇聚乙二醇4000作為基質，圓整率達到95％，丸重差異＜10％，硬度達到(+++)，溶散時限＜30min。
實例二 藥物活性成份與基質不同配比的實驗實驗設計為了觀察藥物活性成份與基質的不同配比對本發明所涉及產品的影響，選擇聚乙二醇4000(分子量為4000)作為基質，分別以(1∶1)-(1∶8)的比例將藥物活性成份與所選基質均勻混合，其它均按照[具體實施方式
]中所給出條件，即將輔料聚乙二醇加熱使熔融，加入藥物活性成份荊芥穗油、幹膏粉及對乙醯氨基酚、薄荷腦細粉，混合均勻，得到待滴制的藥液。調整滴丸機的溫度控制裝置，使滴丸機滴頭溫度加熱並保持在80-90℃，同時冷凝柱內冷凝劑甲基矽油溫度冷卻並保持在20--5℃(即冷凝柱上部溫度為20℃，底部溫度為-5℃)；將待滴液移至滴丸機，並以適當的速度滴入冷凝劑中，收縮成型，可以得到八個藥物活性成份與不同基質的配比試驗。
由試驗結果得知，選擇聚乙二醇4000(分子量為4000)作為基質，以不同的配比與藥物活性成份混合，當藥物活性成份與基質比例為1∶2時，圓整率指標達到較好水平，而其它指標所受影響較小。混合比例為1∶2時，圓整率達到96％，丸重差異＜10％，硬度達到(+++)，溶散時限＜30min。
實例三 製備過程中選擇不同滴頭溫度的實驗實驗設計為了觀察製備過程中選擇不同滴頭溫度對本發明所涉及產品的影響，按照[具體實施方式
]中所給出條件，即將輔料聚乙二醇4000加熱使熔融，加入藥物活性成份荊芥穗油、幹膏粉及對乙醯氨基酚、薄荷腦細粉，比例為1∶2，混合均勻，得到待滴制的藥液。調整滴丸機的溫度控制裝置，使滴丸機滴頭溫度加熱並保持在調整滴丸機的溫度控制裝置，使滴丸機滴頭溫度加熱並保持在(65，75，85，95)±5℃，同時冷凝柱內冷凝劑甲基矽油溫度冷卻並保持在20--5℃(即冷凝柱上部溫度為20℃，底部溫度為-5℃)；將待滴液移至滴丸機，並以適當的速度滴入冷凝劑中，收縮成型，可以得到不同的六個試驗。
由試驗結果得知，當選擇不同滴頭溫度時，對圓整率、丸重差異和硬度指標影響較大，而其它指標所受影響較小。當滴頭溫度在80-90℃時，圓整率達到95％，丸重差異＜10％，硬度達到(+++)，溶散時限＜30min。
實例四 製備過程中選擇不同冷凝液的實驗實驗設計為了觀察製備過程中選擇不同冷凝液對本發明所涉及產品的影響，分別以甲基矽油和液體石蠟作為冷凝液，其它均按照[具體實施方式
]中所給出條件，基質選用聚乙二醇4000加熱使熔融，加入藥物活性成份荊芥穗油、幹膏粉及對乙醯氨基酚、薄荷腦細粉，比例為1∶2，混合均勻，得到待滴制的藥液。調整滴丸機的溫度控制裝置，使滴丸機滴頭溫度加熱並保持在調整滴丸機的溫度控制裝置，使滴丸機滴頭溫度加熱並保持在80-90℃，同時冷凝柱內冷凝劑溫度冷卻並保持在20--5℃(即冷凝柱上部溫度為20℃，底部溫度為-5℃)；將待滴液移至滴丸機，並以適當的速度滴入冷凝劑中，收縮成型，可以得到兩個不同的試驗。
由試驗結果得知，當選擇不同冷凝液時，對圓整率影響較大，而對溶散時限、丸重差異和硬度指標無明顯影響。兩種冷凝液中，以甲基矽油為最優，而其它指標所受影響較小。當滴頭溫度在80-90℃時，圓整率達到96％，丸重差異＜10％，硬度達到(+++)，溶散時限＜30min。
實例五 製備過程中選擇不同冷凝液溫度的實驗實驗設計為了觀察製備過程中選擇不同冷凝液溫度對本發明所涉及產品的影響，按照[具體實施方式
]中所給出條件，基質選用聚乙二醇4000加熱使熔融，加入藥物活性成份荊芥穗油、幹膏粉及對乙醯氨基酚、薄荷腦細粉，比例為1∶2，混合均勻，得到待滴制的藥液。調整滴丸機的溫度控制裝置，使滴丸機滴頭溫度加熱並保持在調整滴丸機的溫度控制裝置，使滴丸機滴頭溫度加熱並保持在80-90℃，同時冷凝柱內冷凝劑甲基矽油溫度溫度梯度分別為(20--5，30--10，40--10)℃(即冷凝柱上部溫度為20，30，40℃，底部溫度為-5，-10，-10℃)；將待滴液移至滴丸機，並以適當的速度滴入冷凝劑中，收縮成型，可以得到三個不同的試驗。
由試驗結果得知，當選擇不同冷凝液溫度時，對圓整率指標影響較大，而對溶散時限、丸重差異和硬度指標無明顯影響。冷凝液溫度梯度保持在20--5℃時，圓整率達到95％，丸重差異＜10％，硬度達到(+++)，溶散時限＜30min。
(注試驗中的硬度「+++」表示達到預期要求)部分參考文獻[1]徐淑雲等，藥理實驗方法學 第二版 人民衛生出版社1991.882；911；934；1340；1647。
陳奇等，中藥藥理研究方法學 人民衛生出版社 1993.29權利要求
1.一種精製銀翹解毒滴丸，其特徵在於是由桔梗、連翹、淡豆豉、甘草、淡竹葉、金銀花、牛蒡子水提取物幹膏粉，荊芥穗油及薄荷腦、對乙醯氨基酚為活性成份，加入輔料聚乙二醇(分子量範圍為2000-8000)製成。其藥物活性成份與輔料聚乙二醇重量比為1∶1-8。
2.根據權利要求1所述一種精製銀翹解毒滴丸，其特徵在於藥物活性成份是由下列重量份配比的原料製成。對乙醯氨基酚30-40份 桔梗40-80份連翹80-120份淡豆豉40-60份淡竹葉30-50份 甘草30-60份金銀花80-120份 牛蒡子40-80份 荊芥穗30-50份薄荷腦0.2-0.4份
3.根據權利要求1所述一種精製銀翹解毒滴丸，其藥物活性成份可由下列重量份配比的原料製成。對乙醯氨基酚36份桔梗60份連翹100份淡豆豉50份 淡竹葉40份 甘草50份金銀花100份牛蒡子60份 荊芥穗40份 薄荷腦0.3份
4.根據權利要求1所述一種精製銀翹解毒滴丸，其中輔料最優選的分子量為4000的聚乙二醇。
5.根據權利要求1所述一種精製銀翹解毒滴丸，其特徵在於藥物活性成份與輔料聚乙二醇最佳重量比為1∶2。
6.根據權利要求1所述一種精製銀翹解毒滴丸，其製備方法包括下列步驟。(1)處方中十味，荊芥穗提取揮髮油；對乙醯氨基酚、薄荷腦粉碎成細粉；剩餘七味加水提取二次，第一次2小時，第二次1小時，每次提取水溫98-102℃，提取液濾過，合併濾液，濾液濃縮至相對密度1.17後，加入乙醇，靜置使沉澱，取上清液，回收乙醇，濃縮成稠膏，烘乾，粉碎為100目幹膏粉；備用。(2)取聚乙二醇，加熱使熔融，加入荊芥穗油、幹膏粉及對乙醯氨基酚、薄荷腦細粉，混合均勻，得到待滴制的藥液。(3)調整滴丸機的溫度控制裝置，使滴丸機滴頭溫度加熱並保持在60-100℃，同時冷凝柱內冷凝劑溫度冷卻並保持在40--10℃；將待滴液移至滴丸機，並以適當的速度滴入冷凝劑中，收縮成型，即得。
7.如權利要求6中步驟(3)所述，滴制過程中滴丸機滴頭溫度優選的範圍是80-90℃。
8.如權利要求6中步驟(3)所述，滴制過程中冷凝劑溫度梯度優選範圍是20--5℃。
9.如權利要求6中步驟(3)所述，滴制過程中冷凝劑為甲基矽油或液體石蠟。
全文摘要
本發明涉及一種治療感冒的精製銀翹解毒滴丸及其製劑，其特徵在於是由桔梗、連翹、淡豆豉、甘草、淡竹葉、金銀花、牛蒡子水提取物幹膏粉，荊芥穗油及薄荷腦、對乙醯氨基酚為活性成份製成滴丸。發明的目的是克服現有技術的不足，公開一種生物利用度高，並具有快速釋藥，療效顯著，藥物含量高，服用方便，價格低廉，且在生產中無汙染的顯著特點。本發明藥物配方獨特，具有清熱散風，解表退燒作用，藥效研究資料也證明本發明性能優於精製銀翹解毒片等常規口服製劑，值得推廣使用。
文檔編號A61K31/167GK101036756SQ20061001332
公開日2007年9月19日 申請日期2006年3月17日 優先權日2006年3月17日
發明者邵世宏 申請人:天津同仁堂股份有限公司